撤除糖皮质激素对肾移植受者发生尿微量蛋白的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.006

摘要/Abstract

摘要：

背景：肾移植后长期使用糖皮质激素(以下简称激素)可导致明显的不良反应，少用和不用激素的免疫抑制方案已成为国内外众多肾移植工作者研究的热点。但是，激素减量或撤除存在一定的风险，目前尚未有统一的方案。由于尿微量蛋白在肾小管损伤后可以立刻被检测出来，对肾移植受者而言，监测尿微量蛋白能及早发现移植后肾功能异常，为临床治疗争取时间。
目的：探讨撤除激素(以泼尼松为代表)对肾移植受者发生尿微量蛋白的影响。
方法：35例撤除泼尼松肾移植受者均采用环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制方案，泼尼松开始剂量为30 mg/d，以后逐渐减量(每周减量5 mg)，肾移植后1个月停用。其中环孢素A组16例，他克莫司组19例。分别对两组患者肾移植后3，6，12，24个月和加服泼尼松后3，6，12个月进行尿微量蛋白测定与尿蛋白定性测定，同时记录肾移植后2年血肌酐、空腹血糖、体质量增加、急性排斥率、感染、人/肾存活率与加服激素前后24 h尿蛋白定量情况。
结果与结论：两组撤除泼尼松后6个月，尿α1-微球蛋白开始升高；12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白明显升高，其中尿蛋白阳性：环孢素A组5例，他克莫司组3例；24个月时，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G均明显升高，其中尿蛋白阳性：环孢素A组11例，他克莫司组10例，其24 h尿蛋白定量均大于1 g。在此基础上两组加服激素后6个月，尿α1-微球蛋白、尿微量白蛋白开始下降，各1例尿蛋白转阴；12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白均下降，尿蛋白转阴：环孢素A组2例，他克莫司组3例，24 h尿蛋白定量在0.7 g左右。肾移植后2年时，环孢素A组血肌酐、急性排斥率高于他克莫司组(P < 0.05)，空腹血糖、体质量增加、感染、人/肾存活率两组均无明显差异。结果表明撤除泼尼松对肾移植受者尿微量蛋白的出现影响较大，尤其在肾移植后2年，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G均明显升高，其安全性有待进一步探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 移植, 组织构建, 肾移植, 撤激素, 泼尼松, 尿微量蛋白, 急性排斥

Abstract:

BACKGROUND: Long-term use of corticosteroids (hereinafter referred to as hormone) after renal transplantation could obviously lead to adverse reactions. Immunosuppressive regimen with less and no hormone has been a hot focus in the study of renal transplantation all over the world. However, reduction or withdrawal of hormones has a certain risk. At present, there is no unified scheme. Because urine protein can be immediately detected after tubular injury, to monitor urine protein can find the renal dysfunction after transplantation in recipients undergoing renal transplantation, which can gain time for clinical therapy.
OBJECTIVE: To discuss the influence of hormone (prednisone) removal on the occurrence of urine protein in recipients undergoing renal transplantation.
METHODS: A total of 35 recipients undergoing renal transplantation after removal of prednisone received immunosuppressive regimen of cyclosporine A or tacrolimus + mycophenolate mofetil bivalent. Initial dose of prednisone was 30 mg/d, and then gradually reduced by 5 mg per week, and withdrawn at 1 month after renal transplantation. There were 16 cases in cyclosporine A group and 19 cases in tacrolimus group. Urine protein was measured and quantified at 3, 6, 12 and 24 months after renal transplantation and 3, 6 and 12 months after addition of prednisone in both groups. Simultaneously, serum creatinine, fasting glucose, body mass increases, the rate of acute rejection, infection, patient/graft survival at 2 years after renal transplantation and urine protein at 24 hours before and after adding hormone were recorded.
RESULTS AND CONCLUSION: For the two groups, urine α1-microglobulin started to rise after 6 months of removal of prednisone. Urinary microalbumin, urinary α1-microglobulin, and urinary transferrin ascended obviously at 12 months. Urinary protein was positive in five cases of cyclosporine A group and in three cases of tacrolimus group. At 24 months, urinary microalbumin, urinary α1-microglobulin, urinary transferrin and urinary IgG ascended obviously. Urinary protein was positive in cyclosporine A group with 11 cases and in tacrolimus group with 10 cases. 24-hour urinary protein quantity was more than 1 g in every case. On this base, we made the patients to take more prednisone for 6 months, so urine α1-microglobulin and urinary microalbumin began to descend. Each group had one case of positive urinary protein turning to negative. Twelve months after the adjustment of the prednisone, urinary microalbumin, urinary α1-microglobulin, and urinary transferrin descended respectively. Positive urinary protein turned into negative: in cyclosporine A group with two cases and in tacrolimus group with three cases. 24-hour urinary protein quantity was around 0.7 g. Two years after renal transplantation, serum creatinine and acute rejection rates were higher in the cyclosporine A group than in the tacrolimus group (P < 0.05). No significant difference in fasting glucose, body mass increase, infections, and patient/graft survival was detectable between both groups. Results suggested that removal of prednisone greatly affected urine protein in recipients undergoing renal transplantation. In particular, at 2 years after renal transplantation, urinary microalbumin, urinary α1-microglobulin, urinary transferrin and urinary IgG ascended obviously, and the security needs further research.

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Key words: kidney transplantation, glucocorticoids, prednisone

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 1

2.1 参与者数量分析 由专人对患者临床资料进行调查、分析，无脱落例数，合格率100%。

2.2 两组一般情况比较 两组患者的人口统计学特征、配型等差异均无显著性意义，两组具有可比性(表1)。

2.3 撤除激素后两组患者的尿微量蛋白比较 肾移植后3个月尿微量蛋白恢复至正常水平。肾移植后6个月，尿α1-微球蛋白开始升高(P < 0.05)，而尿微量白蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白无明显变化(均为P > 0.05)。肾移植后12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白明显升高(均为P < 0.05)。肾移植后24个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G均明显升高(均为P < 0.05，表2)。两组同一时间段尿微量蛋白比较差异无显著性意义(均为P > 0.05)。

尿蛋白阳性：肾移植后3个月0例；肾移植后6个月，环孢素A组弱阳性1例(6.3%)，他克莫司组0例；肾移植后12个月，环孢素A组阳性5例(31.3%)，他克莫司组3例(15.8%)；肾移植后24个月，环孢素A组阳性11例(68.8%)，他克莫司组10例(52.6%)。

2.4 加服激素(泼尼松)后两组患者的尿微量蛋白比较 服用激素(泼尼松)后3个月，尿微量白蛋白开始下降(P < 0.05)，而尿α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白、24 h尿蛋白定量无明显变化(均为P > 0.05)。服后激素6个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白进一步下降(均为 P < 0.05)。加服激素后12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、24 h尿蛋白定量均下降(均为P < 0.05)，而尿免疫球蛋白(Ig)G无明显变化(P > 0.05，表3)。

两组同一时间段尿微量蛋白比较差异无显著性意义(均为P > 0.05)。

尿蛋白阳性：服后3个月，环孢素A组仍11例，他克莫司组仍10例；服后6个月，环孢素A组10例(62.5%)，他克莫司组9例(47.4%)；服后12个月，环孢素A组9例(56.3%)，他克莫司组7例(36.8%)。

2.5 肾移植后2年两组各项指标比较 肾移植后2年，环孢素A组血肌酐水平、急性排斥率高于他克莫司组(P < 0.05)，空腹血糖、体质量增加、感染及人/肾存活率均无明显差异(P > 0.05，表4)。

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引言

材料方法

设计：病例自身对照分析。

时间及地点：资料收集于2010年1月至2012年1月上海长征医院闸北分院肾移植康复病房。

对象：选择2010年1月至2012年1月上海长征医院肾移植受者35例，其中男21例，女14例；尸肾移植24例，活体肾移植11例；年龄(34.9±5.7)岁。其原发疾病分别为：慢性肾小球肾炎19例，糖尿病肾病6例，高血压肾病9例，药物中毒1例。

纳入标准：①首次进行同种异体肾移植术。②移植后口服环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯(MMF)二联免疫抑制方案。③依从性好。④年龄>18岁。

排除标准：①应用硫唑嘌呤、西罗莫司等免疫抑制剂治疗的受者。②与供者血型不一致的受者。③群体反应性抗体(PRA)阳性受者。④再次移植受者。⑤术后移植肾功能延迟恢复受者。⑥发生超急性、加速性排斥反应受者。

方法：

分组及免疫抑制方案：35例撤除激素肾移植受者均行抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)免疫诱导，激素(Pred)开始剂量为30 mg/d，以后逐渐减量(每周减量5 mg)，移植后1个月停用，并维持环孢素A谷值浓度350 μg/L左右，他克莫司浓度维持在10 μg/L左右，然后以环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制方案维持。其中，环孢素A组16例，他克莫司组19例。肾移植后2年期间环孢素A谷值浓度维持在100-200 μg/L，他克莫司浓度维持在5-8 μg/L。

检测方法：全部患者早上留取清洁新鲜中段尿，抽静脉血2 mL备用。采用速率散射比浊法检测尿蛋白系列指标，检测仪器为BNP100特定蛋白分析仪。检测的尿微量蛋白指标包括尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白。采用雅培Aeroset 全自动生化仪测定血肌酐、空腹血糖、24 h尿蛋白定量。同时进行尿蛋白定性检测，检测结果以阴性和阳性表示。尿微量蛋白指标的正常参考值分别为：尿微量白蛋白0-30 mg/L，尿α1-微球蛋白0-12 mg/L，尿免疫球蛋白(Ig)G 0-9.6 mg/L，尿转铁蛋白0-2.5 mg/L。血肌酐正常参考值62-133 μmol/L。空腹血糖正常参考值3.9-6.1 mmol/L。24 h尿蛋白定量参考值<150 mg。

主要观察指标：分别观察两组受者肾移植后3，6，12，24个月尿微量白蛋白情况，当尿蛋白定性1+、24 h尿蛋白定量>1 g，排除其他控制蛋白尿方法(如：加服雷公藤多甙、ARB等药物)时，仅加服激素泼尼松10 mg/d维持，然后观察服用激素后3，6，12个月及治疗1年前后24 h尿蛋白定量情况，同时记录受者肾移植后2年血肌酐、急性排斥、感染、空腹血糖、体质量增加、人/肾存活率的情况。其中，急性排斥反应(AR)诊断依据为^[11-12]：临床上表现为移植肾区肿胀、压痛，同时可伴有发热、尿量逐渐减少、体质量增加、血压升高、血肌酐升高、蛋白尿等，予肾活检证实，经甲强龙或多抗冲击治疗后好转。

统计学分析：应用SPSS 13.0统计软件，计量资料结果以x(_)±s表示，两组均数的比较采用两样本t 检验；同组治疗前后均数比较采用配对样本t 检验；两组率的比较采用卡方检验；P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

糖皮质激素已经在临床使用了近80年，在器官移植领域使用的糖皮质激素主要包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。在器官移植中，糖皮质激素起到了抗炎和免疫抑制的作用，其作用机制包括：①糖皮质激素受体在胞质内广泛表达，将信号导入细胞核，从而干扰抗原提呈、细胞因子的产生、增殖反应的起始。②糖皮质激素能促使循环中的淋巴细胞、单核细胞重新分布，从外周循环聚集到淋巴结和淋巴器官，从而阻止淋巴细胞识别、提呈抗原。③糖皮质激素还能减少前列腺素和其他炎性递质的产生，这些炎性递质会强化免疫效应细胞对移植物的作用，上调异种抗原和共刺激分子的表达。因此，糖皮质激素作为常规免疫抑制方案的核心成分，在提高器官移植效果方面发挥了重要作用^[13-15]。但是长期应用容易导致高血糖、高血脂、骨质疏松等并发症，并且会增加心血管疾病、感染和肥胖的发生率。撤停激素治疗可以显著降低这些并发症^[16-17]。但是，能否减量或者停用激素以及何时减量或者停用激素目前还存在争议^[18-21]。有研究发现撤停激素是可行的，而且早期撤除激素比晚期撤除更有利^[22-25]。但也有研究表明，停用激素可能增加术后急性排斥的发生率并且可能增加晚期慢性移植肾间质纤维化风险^[26-27]。刘龙山等^[28]研究表明肾移植后稳定期受者完全撤除皮质激素可以明显改善其不良反应，增加足量吗替麦考酚酯和稳定血钙调磷酸酶抑制剂浓度是成功撤除皮质激素的关键；撤除皮质激素可明显降低高血糖、高血脂水平，减少心血管疾病的发生风险。姜伟等^[29]研究表明，早期诊断、早期经验性抗感染治疗，撤除全部基础免疫抑制剂，静脉使用激素，进行无创通气及加强全身支持治疗，是肾移植术后重症肺炎治疗成功的关键，治疗期间全部撤除免疫抑制剂药物对患者安全有益，短期内对移植肾无害。张晓君等^[30]研究表明可以根据CD4⁺T细胞计数及ATP数值量化评估肝移植受者的细胞免疫功能，在加强抗感染治疗的同时，配合撤除免疫抑制剂，有助于病情的控制。自吗替麦考酚酯应用于临床以来，肾移植后1年内急性排斥反应发生率进一步下降，严重程度也有所减轻^[31-32]。由于蛋白尿是肾脏受损时的常见现象，是导致移植肾失功的独立危险因素^[33]。而微量蛋白尿的测定及尿蛋白分析，则能更敏感的判断出移植肾的受损情况。鉴于其无创性和良好的可重复性，作者就对撤除激素(泼尼松)后联合应用吗替麦考酚酯+环孢素A或他克莫司的肾移植受者进行了持续性的尿蛋白的测定与分析工作。

近年来，尿微量蛋白越来越受到医学研究者的重视。临床上一直沿用血肌酐、血尿素氮(BUN)来判断移植后肾功能。当肾功能轻度受损时，血尿素氮可无变化，当血尿素氮高于正常时，表明有效肾单位已有60%-70%受到损害，而当肾小球滤过功能下降到正常的1/3时，血肌酐才明显上升，这对需要及早发现损害并进行处理的移植受者来说极其不利^[34]。目前尿微量蛋白多测定如下4种蛋白：尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G。相关文献表明，尿α1-微球蛋白的出现常常作为近端肾小管功能损伤的特异且敏感的指标^[35]，而尿微量白蛋白、尿转铁蛋白是反映肾小球功能的主要指标^[36]。由于尿免疫球蛋白(Ig)G是大分子物质，一般不通过肾小球滤过膜，尿中含量极少，只有在肾小球严重受损时尿中含量才会增加。

本研究中，所有撤泼尼松受者HLA匹配位点数高，肾移植前均采用抗体免疫诱导；肾移植后均采用以环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制维持方案，维持的钙调磷酸酶抑制剂浓度范围亦大致相当；且两组患者基线资料无明显差别，故具有可比性。在泼尼松撤除后观察到的表现有两大不同：第一是两组间出现微量尿蛋白的例数和严重程度有所不同，表现为：在撤除泼尼松后6个月，两组患者尿α1-微球蛋白明显升高，环孢素A组出现1例尿蛋白弱阳性，而他克莫司组无。24个月，两组尿微量蛋白全部升高，24 h尿蛋白定量明显增加。其中环孢素A组尿蛋白阳性率高达68.8%(11/16)，而他克莫司组亦高达52.6%(10/19)。第二是两组间血肌酐值和急性排斥率不同，体现在：撤除泼尼松后2年，环孢素A组血肌酐(140.3±20.7)水平、急性排斥率(5/16，31.3%)均高于他克莫司组(P < 0.05)。作者认为上述不同主要是因为环孢素A和他克莫司两种钙调磷酸酶抑制剂药物的肾毒性不同，且他克莫司的免疫抑制作用更强，再加上撤除泼尼松后可能有助于排斥的发生这二个混合作用所引起的。其中，环孢素A的肝肾毒性要明显高于他克莫司，可造成小管上皮细胞损伤，包括空泡变性、微钙化及间质纤维化等^[37]，会影响到移植肾的长期存活^[38]，而他克莫司临床用药剂量亦比环孢素A小，肾毒性要小得多^[39]，且免疫抑制作用却不逊于环孢素A^[40-42]。除此之外，长期服用钙调磷酸酶抑制剂药物，可致高血压、痛风等^[43-44]，这些疾病亦可导致肾脏等靶器官的损伤，引起肾小球滤过膜屏障受损，而引起尿微量蛋白渐增多，进而加重肾小球内“三高”状态，加速肾小球硬化，促进肾功能减退，最终结果与蛋白尿的量成正比，影响移植肾长期存活^[45]。但是应该说，泼尼松的撤除在微量蛋白尿的出现中扮演着更为重要的角色。这不仅是因为：泼尼松具有多种免疫抑制作用和非特异性抗炎作用^[46]，且其非特异性抗炎作用在防治实体器官排斥反应中的作用近来被广泛报道^[47-48]。小剂量泼尼松主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录与表达，虽起效缓慢，但其作用不可小视，而且部分微量蛋白尿逆转分析结果亦证明了这点。当加服 10 mg/d泼尼松后12个月，环孢素A组2例尿蛋白转阴，他克莫司组3例转阴，尿微量蛋白及24 h尿蛋白定量才明显下降，最后可能因为造成的“毒性”和“排斥”损伤不能完全愈合，故仍有部分尿蛋白未恢复正常或仍处于高于参考值的水平。

综上，肾移植受者早期(1个月内)撤除泼尼松对尿微量蛋白的发生影响较大，即使加服泼尼松后也难以完全达到正常水平。在目前供体材料紧缺、活体移植尤为珍贵时刻，作者认为肾移植后早期撤除泼尼松具有一定风险性。由于本研究入组样本少且随访时间较短，肾移植后撤除泼尼松是否影响受者生活质量及移植肾的长期存活率，还值得进一步探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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