尼古丁对不同表面处理种植体骨结合的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.08.001

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (8): 1149-1154.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.08.001

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尼古丁对不同表面处理种植体骨结合的影响

孙鑫，侯玉东，滕腾，薛鹏飞，刘顺振

滨州医学院口腔医学院，山东省烟台市 264003

收稿日期:2013-12-06 出版日期:2014-02-19 发布日期:2014-02-19
通讯作者: 侯玉东，教授，滨州医学院(烟台校区)，山东省烟台市 264003
作者简介:孙鑫，男，1988年生，滨州医学院烟台校区在读硕士，主要从事口腔修复学研究。
基金资助:
山东省医药卫生科技发展计划项目(2013ws0299)

Nicotine effects on the osseointegration of implants with different treatments

Sun Xin, Hou Yu-dong, Teng Teng, Xue Peng-fei, Liu Shun-zhen

School of Stomatology, Binzhou Medical College, Yantai 264003, Shandong Province, China

Received:2013-12-06 Online:2014-02-19 Published:2014-02-19
Contact: Hou Yu-dong, Professor, School of Stomatology, Binzhou Medical College, Yantai 264003, Shandong Province, China
About author:Sun Xin, Studying for master’s degree, School of Stomatology, Binzhou Medical College, Yantai 264003, Shandong Province, China
Supported by:
the Medical and Health Scientific Development Plan of Shandong Province, No. 2013ws0299

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究证实尼古丁会影响成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞和红细胞的活性。
目的：检测尼古丁对表面喷砂或酸蚀处理种植体植入后骨结合及骨保护素、骨形成蛋白2表达的影响。
方法：将24只SD大鼠随机均分为实验组和对照组，实验组大鼠每天2次背部皮下注射2 mg/kg尼古丁，对照组对应皮下注射等量生理盐水。2周后在两组大鼠胫骨近干骺端分别植入表面喷砂或酸蚀处理的钛种植体，实验组继续皮下注射尼古丁，对照组注射生理盐水。种植后第2，4周对种植体及其周围骨组织行CT、X射线、荧光定量PCR及苏木精-伊红染色观察。
结果与结论：与对照组相比，实验组骨结合程度及骨保护素和骨形成蛋白2表达明显下降(P < 0.05)。在尼古丁作用下，表面喷砂处理种植体组骨保护素和骨形成蛋白2表达、表面酸蚀处理种植体组骨保护素表达均随时间变化明显下调(P < 0.05)，并且表面酸蚀处理种植体组植入2周时骨形成蛋白2表达高于表面喷砂处理种植体组(P < 0.05)；X射线与CT结果提示，尼古丁干预对表面酸蚀处理种植体周围新生骨形成量和新生骨矿化程度的影响明显小于表面喷砂处理种植体。苏木精-伊红染色显示，两种种植体周围成骨细胞的数量与活性随时间变化均降低，但表面酸蚀处理种植体组效果好于表面喷砂处理种植体组。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 骨生物材料, 种植体, 表面喷砂处理, 表面酸蚀处理, 尼古丁, 骨愈合, 基因表达

Abstract:

BACKGROUND: Studies have confirmed that nicotine affects the activity of osteoblasts, osteoclasts, fibroblasts and erythrocytes.
OBJECTIVE: To study the nicotine effects on osseointegration and the expression of osteoprotegerin and bone morphogenetic protein 2 after implantation of dental implants with surface treatment by sandblasting or acid etching.
METHODS: Twenty-four Sprague-Dawley rats were randomly assigned to two groups and received daily injections for 2 weeks as follows: Nicotine 2 mg/kg twice for experimental group, saline solution for control group. Then the titanium implants with surface sandblasting or acid etching were implanted into the tibiae followed by continuous nicotine or normal saline injection. At weeks 2 and 4 after implantation, the implants and surrounding bone tissue were prepared for CT, X-ray and hematoxylin-eosin staining examinations to evaluate bone healing and expression levels of bone-related genes were measured by quantitative RT-PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control groups, the degree of osseointegration and the expression of osteoprotegerin and bone morphogenetic protein 2 in the experimental groups were decreased significantly (P < 0.05), except that the expression of bone morphogenetic protein 2 in the experimental group with acid etching was not significantly reduced. In addition, the expression of bone morphogenetic protein 2 in the experimental group with acid etching was higher than that in the experimental group with sandblasting at 2 weeks after implantation (P < 0.05). The X-ray and CT show that the quantities of new generation bone and the degree of bone mineralization of the sandblasting group were significant lower than those of the acid etching group under the intervention of nicotine. Hematoxylin-eosin staining showed that the activity and quantity of osteoblasts around the implants down-regulated significantly, but acid etching-treated implants showed better outcomes than sandblasting-treated implants.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: biocompatible materials, dental implants, nicotine, bone morphogenetic proteins, osteoprotegerin

中图分类号:

R318

孙鑫,侯玉东,滕腾,薛鹏飞,刘顺振. 尼古丁对不同表面处理种植体骨结合的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(8): 1149-1154.

Sun Xin, Hou Yu-dong, Teng Teng, Xue Peng-fei, Liu Shun-zhen. Nicotine effects on the osseointegration of implants with different treatments[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(8): 1149-1154.

图/表（结果） 4

2.1 大体观察大鼠术后状态良好，无异常死亡。尼古丁注射2周后的美加明激发实验可见大鼠咀嚼、措齿，抖动，全身震颤及舔脚等戒断症状明显，提示尼古丁依赖性明显(表1)。实验组种植体周围软组织红肿，部分呈充血状态，但无明显感染；取材时种植体有轻微松动，种植体取下时稍有阻力。对照组种植体周围骨愈合良好，周围软组织色泽、质地正常，取材时种植体稳固，种植体取下时阻力较大。

2.2 X射线与CT观察

X射线显示：①表面喷砂处理种植体组间比较：实验组低密度阴影面积减少量(0.74±0.12) mm²低于对照组(1.21±0.12) mm²(P < 0.05)。②表面酸蚀处理种植体组间比较：实验组低密度阴影面积减少量(1.52±0.09) mm²与对照组(1.54±0.01) mm²差异不明显。③实验组组内比较：表面喷砂处理种植体组低密度影随时间变化而减少的面积明显小于表面酸蚀处理种植体组(P < 0.05)。④对照组组内比较：两种植体之间低密度影随时间变化而减少的面积无差异。具体结果见图1。

CT图像：可见种植第2周和第4周时，对照组两种植体周围骨愈合情况均较好，且组间差异不明显；实验组两种种植体在2周时骨组织愈合状况良好，而4周时表面喷砂处理种植体组周围可见明显间隙，间隙范围大于表面酸蚀处理种植体组(图2)。CT骨密度值显示，2周时实验组两种植体周围的骨密度值均低于对照组(P < 0.05)，但实验组和对照组组内表面酸蚀处理种植体与表面喷砂处理种植体骨密度值差异不明显；4周时实验组和对照组组内表面酸蚀处理种植体与表面喷砂处理种植体的骨密度值也无明显差异，但对照组两种植体周围骨密度值随时间变化升高趋势明显 (P < 0.05)，而实验组呈下降趋势，且表面喷砂处理种植体组种植体周围骨密度值的降低趋势更为明显(P < 0.05，表2)。

2.3 荧光定量PCR检测骨保护素与骨形成蛋白2的表达实验组两种植体骨形成蛋白2和骨保护素的表达量随时间变化呈明显下降趋势，而对照组两种植体骨形成蛋白2和骨保护素的表达量随时间变化则呈上升趋势。种植后第2周时可见，实验组组内表面酸蚀处理种植体周围骨形成蛋白2的表达量低于表面喷砂处理种植体(P < 0.05)，而两种植体在骨保护素面的表达量则无明显差异；第4周时，两种植体周围骨形成蛋白2和骨保护素的表达量均出现明显下调，二者差异不明显。实验组两种植体周围骨形成蛋白2和骨保护素的表达量均低于各自的对照组(P < 0.05，图3，表2)。

2.4 组织学观察苏木精-伊红染色显示，植入第2周与第4周时，对照组大鼠种植体周围成骨细胞的活性和数量均明显高于实验组。而尼古丁干预2周时，两种植体周围成骨细胞活跃并整齐排列分布于种植体-骨界面，表面酸蚀处理种植体组成骨细胞的数量和活性高于表面喷砂处理种植体组；在尼古丁干预4周时，表面酸蚀处理种植体周围成骨细胞活性明显降低，数量大幅减少，而表面喷砂处理种植体-骨界面甚至可见活化的破骨细胞分布(图4)。

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引言

近年来，种植牙技术逐渐成为修复牙列缺损和牙列缺失的主要手段之一，并取得了良好的临床应用效果。而种植体表面改性技术可通过改变种植体表面形态结构、表面化学特性及微观结构，以提高钛金属的生物活性，促进种植体表面与体内骨组织的快速结合。最新的实验证实表面进行微小RNA配合冷冻法处理的和表面激光处理的新式种植体均有促进种植体-骨结合的能力，且愈合速度也有明显提高^[1-2]；同时高级生物膜性材料和纳米技术的应用^[3-4]，也使种植体表面处理技术得到了长足的发展。但大多数新颖的材料在临床普及方面仍有待于长期的研究，且临床上研究适合吸烟患者的特异性设计也少之又少。故实验选取临床上最为常用的种植体表面喷砂或酸蚀处理方式作为研究对象^[5-6]，观察吸烟因素对两种表面处理方式种植体的影响。

尽管种植体表面处理技术不断地发展成熟，但种植技术仍然存在失败的风险，大量临床和实验发现，吸烟因素会降低骨愈合强度和骨密度，增加种植失败率^[7-8]。而尼古丁作为烟草中最主要的生物碱，一直是国内外学者研究的重点，早在1995年Silcox等^[9]就发现尼古丁可引起骨组织的生长发育障碍，并且多项实验已证实尼古丁对成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞和红细胞的活性都会产生不良影响^[10-11]。但关于尼古丁对骨形成及骨改建影响的体内研究鲜有报道，其机制不详。

本次实验区别于以往学者通过皮下渗透泵技术建立大鼠尼古丁依赖模型的方法，以往的技术方法是通过有效维持尼古丁血浆浓度，以达到模拟机体吸烟状态的目的，但是机体正常生理状态下不存在24 h持续不间断尼古丁摄入的情况，且尼古丁渗透泵技术较难以获得^[12-13]。实验通过持续2周间断性皮下注射尼古丁的方式建立大鼠吸烟模型，通过美加明激发观察大鼠的戒断症状(咀嚼、措齿、扭体、喘气，颤抖、震颤及舔脚、抓挠和打哈欠)^[14]，戒断症状以Malin的评分标准进行评分和统计分析^[15]，作为确保尼古丁依赖模型成功建立的标准。然后再植入种植体以建立尼古丁依赖的大鼠种植模型，并进行下一步实验研究。

骨保护素作为肿瘤坏死因子超家族成员，在破骨细胞参与细胞外骨吸收和骨改建的过程中发挥着重要作用^[16]，而骨保护素/骨保护素配体/核因子κB受体活化剂环路也被视为调控骨代谢的核心环路^[17]。骨形成蛋白2在种植体周围骨组织中的表达可以有效促进成骨细胞定向分化，并通过Smads和MAPK等多个信号转导通路诱导成骨并促进骨基质的形成^[18-19]。因此，实验通过检测尼古丁对表面喷砂或酸蚀处理种植体植入后的骨结合及骨保护素、骨形成蛋白2表达的干预程度，以期探讨尼古丁对种植体骨结合的影响机制。

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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2012年10月至2013年4月在滨州医学院烟台校区中心实验室完成。

材料：

实验动物与分组：SPF级3月龄SD大鼠24只，雌雄不拘，体质量(299.8±28.3) g，由山东绿叶动物研究中心提供，许可证号：20090009。适应性饲养1周后以随机数表法均分实验组(背部皮下注射尼古丁2 mg/kg，2次/d)和对照组(背部皮下注射等量生理盐水)。

尼古丁对不同表面处理种植体骨结合影响实验的材料及仪器：
材料及仪器	来源
尼古丁(纯度≥99%，CAS号：22083-74-5，超纯水稀释为2 g/L)	北京普华仕科技发展有限公司
表面喷砂和酸蚀处理钛种植体(直径1 mm，长度2 mm)	四川大学国家生物中心
MSD-Ⅲ型微焦点牙科X射线机	福建梅生医疗科技股份有限公司
64排螺旋CT仪	荷兰皇家飞利浦电子公司
荧光定量PCR仪	Corbett公司,澳大利亚
苏木精-伊红染色图像病理分析仪	Olympus公司，日本

方法：

模型制作及分组干预：大鼠称质量后，实验组大鼠每天2次背部皮下注射2 mg/kg尼古丁试剂，对照组则对应皮下注射等量生理盐水，构建吸烟动物模型。尼古丁干预2周后，在尼古丁注射后1 h后，于大鼠背部皮下注射1 mg/kg的美加明，观察美加明激发的大鼠咀嚼、措齿，抖动，全身震颤及舔脚等戒断症状，以确定尼古丁依赖模型成功建立。尔后采用体积分数4%的水合氯醛10 mL/kg行大鼠腹腔注射麻醉，常规术区备皮，体积分数3%的碘酊与体积分数75%的乙醇消毒3次，铺无菌巾，再用碘酊消毒术区，分别切开左右腿胫骨近骺端内侧皮肤及皮下组织，分离肌肉和骨膜，暴露胫骨内侧，在生理盐水冷却下，用低速骨钻于胫骨近骺端下方2.0-3.0mm处制备直径1 mm骨孔，生理盐水反复冲洗去除碎屑，随后分别旋入表面喷砂或酸蚀处理的种植体，分层缝合，关闭创口。并继续施加实验干预措施，即实验组继续皮下注射尼古丁，对照组注射生理盐水。

大体观察：种植后第2，4周取材时感受种植体取下时阻力大小，观察种植体周围软组织愈合情况，是否有感染及种植体松动。

X射线与CT观察：种植后第2，4周大鼠全麻下拍摄X射线及CT图像。通过固定装置取种植体与X射线感应器平面的垂直位，拍摄图像，Adobe Photoshop CS5系统分析灰度值，象素转换计算出种植体周围低密度影的范围，然后统计各组第4周与第2周数据的差值，比较各组组间差异；CT扫描测量种植体周围骨密度值，以观察种植体周围骨组织的矿化情况。X射线与CT数据测量均重复3遍。

组织学观察：种植后2，4周随机选取各组3只大鼠全麻下处死(种植体周围骨组织长度约2 cm)并取材，取下的骨组织标本修整为3 mm×3 mm大小，40 g/L多聚甲醛固定1 d，流水过夜冲洗，20%EDTA脱钙1周(脱钙完成以细针尖无阻力插入为标准)，浸蜡包埋，切片，染色，镜下观察。

荧光定量PCR检测骨形成蛋白2和骨保护素的表达：种植后2，4周选取各组3只大鼠，全麻下截取种植体周围 1 cm长的骨组织，清除骨面多余软组织，所有标本均 -80 ℃冻存。提取RNA时，取出种植体，骨组织称质量，然后将骨组织转入装有液氮的研钵内，研磨骨组织成粉末状，同时保证液氮不完全挥发，然后将骨粉收集到1.5 mL的EP管中，加入1 mL Trizol试剂提取总RNA，紫外分光光度计测RNA浓度，而后调整RNA浓度为1 g/L。通过Fermentas RevertAid Frist Strand cDNA Synthesis Kit试剂完成cDNA的合成，骨形成蛋白2的上游引物：5’-CAT CAC GAA GAA GCC ATC GAG G-3’，下游引物：5’-TTT GTT CCC GAA AAA TCT GGA GC-3’；骨保护素的上游引物：5’-CAC TTG GCC TCC TGC TAA TTC AG-3’，下游引物：5’-TCG CAC AGG GTG ACA TCT ATT CC-3’。而后Genepharma PCR扩增，GAPDH作为内参。反应条件：95 ℃ 1 min；40个循环，95 ℃ 12 s，62 ℃ 40 s；62 ℃采集信号。每组数据重复测试3次。通过Rotor-Gene Real-Time Analysis Software 6.0 (Build 41)软件进行分析检测骨形成蛋白2和骨保护素表达情况。

主要观察指标：种植后第2，4周种植体及其周围骨组织CT、X射线、荧光定量PCR及苏木精-伊红染色观察结果。

统计学分析：采用SPSS 17.0软件包对实验数据进行处理，计量资料以x(_)±s表示，多组样本比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA test)，组内两两比较进行t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

种植体植入后能否形成有效的骨结合是种植成败的关键，而种植体表面改性和涂层技术的应用是促进种植体骨结合形成的有效途径^[20]。种植体表面改性方式多种多样，而临床上尤以种植体表面喷砂和酸蚀两种处理方式最为基本。吸烟是导致种植失败的重要因素之一，前期研究发现，烟草浸提液可影响成纤维细胞和成骨细胞在钛板上的附着和增殖^[21-22]。烟草中已确认的成分有4 000多种，尼古丁是其最主要的生物碱，对种植失败起着关键作用，但其影响机制的体内研究较少。因此，实验选用喷砂及酸蚀表面处理方式种植体为研究对象，观察尼古丁对其骨结合及骨保护素、骨形成蛋白2表达的影响，探讨尼古丁对种植体骨结合的损伤机制。

实验采用影像技术观察种植体周围低密度影及不同时间点种植体周围骨组织矿化值变化，了解尼古丁对种植体周围骨组织生成量和矿化程度的影响，结果显示，实验组种植体周围低密度阴影随时间变化而减少的面积明显小于对照组；骨密度值随时间变化表明，实验组种植体周围骨组织的矿化程度低于对照组，呈明显下降趋势。实验组内表面喷砂处理种植体与表面酸蚀处理种植体比较发现，表面喷砂处理种植体实验组的低密度影随时间变化而减少的面积明显小于表面酸蚀处理种植体实验组(P < 0.05)；而CT骨密度值显示，表面喷砂处理种植体周围骨密度值较表面酸蚀处理种植体降低更为明显(P < 0.05)。对照组的骨密度值均呈上升趋势，且差异有显著性意义(P < 0.05)。提示尼古丁对两种植体周围新骨生成量和骨矿化程度均会产生影响，这也与Egger和Lemons等^[23-24]的观点相一致，且尼古丁对表面酸蚀处理种植体和表面喷砂处理种植体周围新骨生成量和骨矿化程度影响程度不同，表面酸蚀处理种植体小于表面喷砂处理种植体。

骨形成蛋白2可以有效促进成骨^[18]，而骨保护素在参与骨改建方面发挥着重要作用^[17]。实验检测骨形成蛋白2和骨保护素的表达情况发现，随着尼古丁作用时间的增加，两种基因的表达量会出现明显降低，且实验组与对照组的差异明显。两种植体在尼古丁的作用下，种植体周围骨保护素及骨形成蛋白2表达量随时间变化均出现了明显下调。实验组组内，除2周时表面酸蚀处理种植体骨形成蛋白2的表达量受尼古丁影响而产生的下调效果明显小于表面喷砂处理种植体外，两种种植体骨形成蛋白2和骨保护素的表达量均无明显差异。以上结果提示尼古丁可同时下调种植体周围骨形成蛋白2和骨保护素的表达，且尼古丁的长期作用会阻碍种植体周围骨组织的生成和骨改建过程的发展，这也与Yamano等^[25]的观点相似。在尼古丁影响早期，表面酸蚀处理种植体组骨形成蛋白2的表达受尼古丁影响明显小于表面喷砂处理种植体组，这可能与表面酸蚀处理种植体周围新骨生成量受尼古丁影响较小关系密切。
组织切片显示，实验组两种植体周围成骨细胞的数量和活性随时间变化均出现明显下降，但表面酸蚀处理种植体周围骨组织中成骨细胞数量和活性仍优于表面喷砂处理种植体种植体，进一步表明表面酸蚀处理种植体周围成骨细胞受尼古丁影响较小。

吸烟习惯及个体差异引起的尼古丁浓度和烟草成分限制仍然存在^[26-27]，而且吸烟引起骨损伤的分子机制也待进一步研究。但实验结果表明，尼古丁可阻碍种植体周围新骨的生成、骨组织的矿化、骨改建和成骨细胞的活化，影响种植体的骨结合，尤以表面喷砂处理种植体为甚。提示吸烟对口腔种植的骨结合是不利的，但吸烟对不同表面处理的种植体骨结合的影响程度不一样，在此后研究中应选择合理的种植体表面处理方式来降低吸烟对种植体骨愈合的影响，提高种植成功率。

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实验采用影像技术观察种植体周围低密度影及不同时间点种植体周围骨组织矿化值的变化，了解尼古丁对种植体周围骨组织的生成量和矿化程度的影响，结果显示，实验组种植体周围低密度阴影随时间变化而减少的面积明显小于对照组；骨密度值随时间变化值表明，实验组种植体周围骨组织的矿化程度低于对照组，呈明显下降趋势。实验组内表面喷砂处理种植体与表面酸蚀处理种植体比较发现，表面喷砂处理种植体实验组的低密度影随时间变化而减少的面积明显小于表面酸蚀处理种植体实验组（P＜0.05）；而CT骨密度值显示，表面喷砂处理种植体周围骨密度值较表面酸蚀处理种植体降低更为明显（P＜0.05）。对照组的骨密度值均呈上升趋势，且差异有显著性意义（P＜0.05）。提示尼古丁对两种植体周围新骨生成量和骨矿化程度均会产生影响，这也与Egger和Lemons的观点相一致，且尼古丁对表面酸蚀处理种植体和表面喷砂处理种植体周围新骨生成量和骨矿化程度影响程度不同，表面酸蚀处理种植体小于表面喷砂处理种植体。骨形成蛋白2可以有效促进成骨，而骨保护素在参与骨改建方面发挥着重要作用。实验检测骨形成蛋白2和骨保护素的表达情况发现，随着尼古丁作用时间的增加，两种基因的表达量会出现明显降低，且实验组与对照组的差异明显。两种植体在尼古丁的作用下，种植体周围骨保护素及骨形成蛋白2表达量随时间变化均出现了明显下调。实验组组内，除2周时表面酸蚀处理种植体骨形成蛋白2的表达量受尼古丁影响而产生的下调效果明显小于表面喷砂处理种植体外，两种种植体骨形成蛋白2和骨保护素的表达量均无明显差异。以上结果提示尼古丁可同时下调种植体周围骨形成蛋白2和骨保护素的表达，且尼古丁的长期作用会阻碍种植体周围骨组织的生成和骨改建过程的发展，这也与Yamano等的观点相似。在尼古丁影响早期，表面酸蚀处理种植体组骨形成蛋白2的表达受尼古丁影响明显小于表面喷砂处理种植体组，这可能与表面酸蚀处理种植体周围新骨生成量受尼古丁影响较小关系密切。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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尼古丁对不同表面处理种植体骨结合的影响

Nicotine effects on the osseointegration of implants with different treatments

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