肝移植过程中合并小肠坏死2例

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.44.010

摘要/Abstract

摘要：

背景：肝移植过程中合并肠坏死发生率低，并且多放弃手术治疗导致患者死亡。
目的：回顾性分析肝移植过程中合并小肠坏死的常见原因，探讨可行的治疗方案。
方法：总结207例肝移植患者资料，其中2例患者肝移植过程中发现小肠坏死，病例1行肝移植联合坏死小肠切除，病例2放弃肝移植，保守治疗。
结果与结论：2例患者移植前均存在门脉系统血栓。病例1患者移植前上消化道出血，反复止血药物应用加重血栓，进而导致肠坏死发生。患者肝移植后第10天发现肠瘘，行造瘘术。造瘘术后患者合并腹腔、肺部感染。抗感染治疗并停用免疫抑制剂7 d后感染控制。造瘘术后40 d肠瘘愈合，康复出院。目前，随访两年余患者健康生存；病例2移植前大量腹水导致腹腔间室综合征发生，肠道静脉回流障碍导致广泛小肠坏死。放弃肝移植后第2天，患者因多脏器功能衰竭死亡。可见等待肝移植患者，如移植前存在门脉系统血栓，合并腹痛、腹胀等症状时，需警惕肠坏死发生；肝移植过程中如发现小肠坏死，可行肝移植联合坏死小肠切除，患者可获得良好预后。

关键词: 器官移植, 肝移植, 肠坏死, 肝移植联合坏死小肠切除, 肝小肠联合移植

Abstract:

BACKGROUND: The incidence of intestinal necrosis during liver transplantation is low, and most of them abandon transplantation and thus leading to death.
OBJECTIVE: To retrospectively analyze the reasons which result in small intestinal necrosis during liver transplantation, and to explore the viable treatment options.
METHODS: The clinical data of 207 patients were reviewed, two patients complicated with small intestinal necrosis during liver transplantation. Case 1 underwent liver transplantation combined with necrotic small bowel resection. Case 2 abandoned liver transplantation, and received conservative treatment.
RESULTS AND CONCLUSION: Both of the two patients had preoperative portal system thrombosis. In Case 1, there was upper gastrointestinal bleeding before transplantation, and repeated application of hemostatic drugs could increase the thrombosis and thus resulting small intestinal necrosis. At 10 days after liver transplantation, the patients complicated with intestinal fistula and were treated with fistulation. After fistulation, the patient suffered from abdominal cavity and lung infections. At 7 days after anti-infection treatment and immunosuppressant stopped, the infections were cured. At 40 days after fistulation, the intestinal fistula was healed and the patient was discharged after rehabilitation. After followed-up for 2 years, the patient was still healthy living. The Case 2 suffered with mass ascites which lead to abdominal compartment syndrome, the intestinal venous disorders lead to extensive small bowel necrosis. At 2 days after abandon the liver transplantation, the patient was dead because of multiple organ failure. The patients who waiting for liver transplantation had preoperative portal system thrombosis, abdominal pain and abdominal distention, should be pay attention to intestinal necrosis. Patients with small bowel necrosis during liver transplantation can be cured with liver transplantation combined with necrotic small bowel resection.

Key words: liver transplantation, intestine, small, enterocolitis, necrotizing, portal vein

中图分类号:

R617

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引言

材料方法

病例1：患者男，47岁。

病史：发现慢性乙型病毒性肝炎10余年，规律服用拉米夫定治疗乙型病毒性肝炎3年。1年前因“肝炎后肝硬化、脾功能亢进、门脉高压症”于外院行“脾切断流术”。因呕血伴黑便2 h入郑州人民医院消化内科治疗。入院血常规白细胞计数9.28×10¹² L^-¹，红细胞计数2.57×10¹⁵ L^-¹，血红蛋白70 g/L，红细胞压积0.216，血小板计数173×10¹² L^-¹。肝肾功能正常，凝血功能：凝血酶原时间16 s，凝血酶原时间百分比56%，活化部分凝血活酶时间44.6 s，乙肝病毒DNA定量阴性。彩超提示肝脏硬化，门静脉陈旧性附壁血栓，门脉血流直径8 mm。

查体：皮肤黏膜无黄染，心肺未及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝区叩击痛阴性，移动性浊音阴性。

诊断：上消化道大出血，慢性乙型病毒性肝炎，肝炎后肝硬化。

干预：入院后予禁饮食、抑酸、输血、营养支持、降门静脉压力等对症治疗，并多次给予巴曲亭止血治疗；入院后第5天，患者生命体征平稳，复查血常规血红蛋白82 g/L，较前未再降低，大便正常，提示出血停止。进少量流食，行上腹部增强CT示肝硬化伴腹水，肠系膜上静脉、门静脉血栓形成。当天晚上患者再次出现呕血200 mL，查体腹平软，腹部无压痛及反跳痛，继续使用巴曲亭、生长抑素等治疗，患者未再呕血；入院后第9天，患者自觉腹胀严重，伴腹痛。查体腹部膨隆，全腹压痛并反跳痛，移动性浊音阳性，听诊肠鸣音弱，行腹腔诊断性穿刺，抽出淡红色稍混浊液体。

围手术期处理：入院后第10天，患者转入急诊行肝移植。移植过程中抽出淡红色腹水约2 500 mL，小肠水肿明显，距屈氏韧带约20 cm处可见约60 cm肠坏死，其远端约15 cm处，另可见约40 cm坏死小肠，相邻小肠系膜内可触及动脉搏动，移植过程中彩超肠系膜血管可见动脉血流信号。行改良背驮式肝移植，移植中经门静脉取栓，取出白色质韧条状拴子，远端有脾静脉及肠系膜上静脉内红色血栓分支；肝移植术毕，切除坏死小肠约130 cm，行小肠端端吻合术，并放置吻合口引流管。

病情转归：移植后予他克莫司胶囊、泼尼松联合抗排斥。术后第3天，患者排气通便。术后第5天，少量进流食。术后第7天，患者诉腹胀，腹痛。腹部X射线立位片示肠梗阻，予禁饮食，胃肠减压。移植后第10天，肠肠吻合口旁引流管引出食物残渣，考虑出现肠肠吻合口瘘，急诊剖腹探查术。移植过程中见肠肠吻合口旁食物残渣，肠肠吻合口可见直径约1 cm瘘口，行造瘘术(瘘口与腹壁吻合)，并经造瘘口放置蕈状引流管至肠腔，留置空肠营养管。造瘘术后第2天，患者出现高热，热峰39.7 ℃，CT提示双下肺炎症，考虑存在肺部以及腹腔感染，美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗，并停止免疫抑制剂使用。抗感染治疗1周，患者体温正常，经空肠营养管开始肠内营养。移植后第14天，拔出空肠营养管，经口进食。移植后第20天，考虑造瘘管周围窦道已形成，拔出造瘘管，封堵瘘口。移植后第40天肠瘘愈合，康复出院。现随访2年，患者健康生存。

干预点评：患者脾切断流术后合并门脉血栓形成，上消化道出血后反复止血，导致在原门静脉血栓基础上形成肠系膜上静脉以及脾静脉血栓，进而导致小肠缺血坏死；患者小肠静脉回流障碍，肠管水肿，肠肠吻合口发生肠瘘风险大，如有发生可及时手术治疗。患者造瘘术后出现肺部以及腹腔感染，经抗感染治疗后感染控制。但是，由于患者移植后免疫低下，并且二次手术打击，在抗感染同时需停止免疫抑制剂使用，以防出现难以控制的重症感染导致患者死亡。肠瘘的治疗可采用手术以及保守等治疗方法。该例患者在移植后肠肠吻合口瘘治疗中选择了造瘘治疗，手术相对创伤小，并有效的避免了瘘口修补术后因腹腔感染等原因导致的愈合不良，导致修补手术失败。肝移植术后因免疫抑制剂以及激素使用，患者切口愈合相对减慢。但是，通过这例患者作者发现，蕈状引流管引流20 d左右即可在管周形成纤维包裹，拔出引流管相对安全。

病例2：患者男，51岁。

病史：既往慢性乙型病毒性肝炎20余年，规律服用阿德福韦酯胶囊抗病毒治疗5年，2年前因“上消化出血”于外院行“脾切断流术”。术后3个月复查，彩超发现门静脉附壁血栓，门静脉血流直径7 mm。因“皮肤黏膜黄染2月余，嗜睡1天”入科。入院查血常规：白细胞计数12.2×10¹² L^-¹，中性粒细胞百分率82.3%，血红蛋白92 g/L，血小板31×10¹² L^-¹，天冬氨酸氨基转移酶153 U/L，丙氨酸氨基转移酶102 U/L，总血清胆红素412 µmol/L，直接胆红素321 µmol/L，白蛋白27 g/L，血氨203 µmol/L，凝血功能：血浆凝血酶原时间28.5 s，血浆凝血酶原时间百分比38%，活化部分凝血活酶时间89 s，乙肝病毒DNA定量3.4×10⁸ L^-¹，彩超提示大量腹水，肝硬化，门静脉血栓形成，门脉血流纤细。

查体：患者嗜睡，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。皮肤黏膜重度黄染，双肺呼吸音粗，未及干湿性啰音。腹部膨隆，移动性浊音阳性，肠鸣音弱，双下肢中度指陷性水肿，双侧巴氏症阴性。

诊断：慢性重症乙型肝炎肝昏迷。

干预：入院积极完善移植前检查，予降血氨、保肝、营养支持、改善凝血等治疗，并于入院第1天急诊行肝移植，术中抽出淡红色腹水约11 000 mL，术中发现肝脏质硬，体积缩小，小肠壁水肿增厚，积气明显，小肠广泛节段性坏死，未见肠穿孔，与家属沟通讲明病情，家属放弃进一步肝移植。

病情转归：移植后第2天，患者因多脏器功能衰竭死亡。

干预点评：患者肝硬化慢性重症肝炎，大量腹水，既往脾切除术后合并门静脉血栓形成，患者腹腔压力高导致腹腔间室综合征形成。小肠静脉回流障碍，进而导致小肠广泛性缺血坏死。因放弃进一步积极手术治疗，患者剖腹探查术后早期死亡。

讨论

2.1 相关知识点 肝移植过程中合并小肠坏死较为少见，文章回顾分析本中心207例肝移植，门脉血栓者共23例。其中，曾行“脾切断流术”者共18例，均合并门脉系统血栓，癌栓合并血栓者4例。术中仅发现2例患者合并小肠坏死。据报道，单纯门脉血栓形成导致小肠坏死并不常见^[8-10] 。从小肠坏死发生机制分析，门脉系统血栓形成，尤其是肠系膜静脉血栓形成是引起小肠坏死的重要原因。门脉系统血栓形成曾被认为是肝移植的禁忌证，直到1985年Shaw等^[11]成功开展合并门脉血栓患者肝移植术。部分肝硬化失代偿期患者治疗过程中曾行脾切断流术，这部分患者术后门脉系统血栓发生率高。据报道终末期肝病患者门脉系统血栓发生率在2%-19%^[12-13] 。Pan等^[14]研究2 614例次原位肝移植，发现其中253例具有门脉系统血栓形成。因此，脾切断流术后患者，其术后早期需重视抗血小板以及活血治疗，降低门脉系统血栓形成发生率，以减少后续治疗时手术风险^[15-17] 。大部分门脉血栓均为部分性血栓，对于凝血功能正常的待移植患者可考虑抗凝治疗，以减少等待过程中血栓进展导致小肠坏死发生。终末期肝病患者多合并低蛋白血症，导致肠壁水肿。部分病情危重患者合并大量腹水，腹内压力升高可发生腹腔间室综合征^[18-19] ，引起肠壁静脉回流障碍，加之门脉系统血栓形成，静脉回流障碍进一步加重，进而导致肠坏死发生^[20] 。部分患者因消化道出血内科保守治疗时间长，止血药物用量大，也可进一步加重血栓，甚至完全堵塞血管，导致小肠坏死发生。肝癌待移植患者，由于肿瘤原因处于相对高凝血状态，加之部分合并门静脉癌栓，导致门脉系统血栓风险也较大^[21] ，但是，多数患者血栓形成时间较长，出现肠坏死者较为罕见。
肠坏死病情凶险，并发症多，故早期手术是治疗的关键^[22-23] 。但是，由于肠坏死缺乏特异的临床症状和体征，很难作出早期诊断^[21，24] 。腹腔穿刺抽出血性腹水时，需警惕肠坏死发生。腹腔感染、穿刺损伤等因素可能干扰肠坏死的判断。肠坏死可分为局部坏死和广泛坏死。局部坏死可能为局部动脉血流障碍，坏死界面常常很明显，未坏死肠管由于侧支循环丰富，常不易再发生坏死。而肠系膜静脉血栓引起的肠坏死往往界面不十分清楚，术中如切除范围小，则吻合口处肠管再发生坏死的可能性大。文章中病例1患者术中发现两处节段性坏死，考虑为手术时机及时，尚未引起广泛性小肠坏死；病例2患者因手术时机较晚，小肠广泛坏死，家属放弃手术，导致患者术后多脏器功能衰竭死亡。
肠瘘是肠肠吻合后最常见的并发症，尤其在肠道血供较差时更容易发生。在20世纪70年代以前其病死率在50%-60%，至今仍在15%-20%^[25-28] 。肠瘘治疗可选择营养支持保守治疗或者手术治疗^[29-32] 。目前，肠瘘的自愈率达到40%左右，确定性手术成功率达到98%，总体治愈率达到80%-90%^[33] 。由于肠瘘发生后，感染导致肠袢充血、水肿、组织脆弱，加之细菌可产生蛋白酶致肠吻合口或缝合口易发生漏，“有明显腹腔感染时，不进行肠切除吻合或缝合”已成为外科医师遵守的格言^[34] 。病例1患者术后出现肠肠吻合口瘘，考虑主要因局部肠管血供差导致，保障吻合口处肠管血供显得尤为关键。患者术后因肠瘘导致肠梗阻症状严重，经胃肠减压保守治疗无明显好转，实验积极采取手术治疗。术中发现吻合口瘘直径约1 cm，瘘口周围组织水肿、脆弱，如强行行瘘口修补术，术后修补失败概率极高。移植过程中采用瘘口周围肠管游离，直接将瘘口与腹壁吻合造瘘，并留置蕈状引流管，其膨大的末端在肠腔内可以起到有效的封堵作用，使肠内容物不致外漏至腹腔导致腹腔感染。移植后20 d蕈状引流管周围被纤维组织包裹形成致密的窦道，拔出蕈状引流管早期仍有消化液流出，并对腹部皮肤造成一定的消化损伤。作者使用油纱布封堵窦道，经近20 d，窦道自行闭合，肠瘘治愈。在肠瘘的治疗中营养支持也起到关键的作用^[35] 。移植过程中放置空肠营养管，移植后肠功能恢复后，静脉营养联合肠内营养支持治疗，有效的保证了能量供给，促进了肠瘘的愈合。
肝移植后早期感染发生率高，并且以多重耐药阴性杆菌多见^[36] 。邰强等^[37]探讨了肝移植后血行感染中产超广谱B内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的流行病学、细菌学及临床结果，分析的768例肝移植患者中，19(2.5%)例出现产B内酰胺酶革兰阴性杆菌血行感染，共分离到革兰阴性杆菌菌株共23株，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌最为常见。产气大肠杆菌、阴沟大肠杆菌、铜绿假单胞菌较少。产B内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率高达100%，但产B内酰胺酶大肠埃希菌对左旋氧氟沙星、头孢曲松、妥布霉素等多种抗生素出现耐药。产B内酰胺酶肺炎克雷伯菌则对头孢曲松出现完全耐药。实验说明了肝移植后血行感染中产B内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对多种抗生素耐药，对碳青霉烯类敏感，产B内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌血行感染并未明显增加患者死亡率。实验中病例1患者术后出现肺部以及腹腔感染，痰培养、腹腔引流液培养结果示大肠埃希菌生长，经美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗，并及时停用免疫抑制剂，患者感染迅速得到控制。在肝移植后抗感染过程中，当有确切的感染存在时，多会在抗感染治疗同时停止免疫抑制剂使用，以减少因重症感染导致患者死亡风险。由于肝脏是免疫特惠器官，肝移植后排斥反应发生率相对较低。作者在实践中发现，多数患者停止使用免疫抑制剂3-7 d相对安全，排斥反应发生率并无明显升高。
肝移植过程中或者移植后联合小肠移植，可以使小肠广泛坏死患者获得治愈希望。小肠移植后急性排斥反应发生率高，目前国内开展相对较少[38-39]。但是，国际上多家器官移植中心已经广泛开展小肠移植，并取得良好的预后，其1年、2年存活率可达到90%和80%^[40] 。至2009年，国际小肠移植登记处显示共完成小肠移植 2 291次，其中，肝小肠联合移植为736次，并且，其10年生存曲线显著好于单独小肠移植者^{[41 ]} 。Gupte等^[42]报道的9例肝小肠联合移植，其中8例患者术后健康生存，仅1例患者术后18个月死亡。Testa等^[40]报道了第1例序贯性肝小肠联合移植，患儿出生时存在肠旋转不良导致全小肠切除，1岁时行小肠移植。移植后4个月因淋巴组织增生病(posttransplant lymphoproliferative disease)行移植小肠切除。因长期静脉营养导致肝功能衰竭，行肝小肠联合移植术获得治愈。实验中心于2011年成功开展同种异体小肠移植1例，患者移植后20 d即恢复部分肠内营养。因此，对于肝移植术中合并小肠广泛坏死患者，作者建议部分或全小肠切除，并继续肝移植。移植后如合并短肠综合征，静脉营养支持治疗，择期行小肠移植^[43] ；如肝移植移植前患者腹腔抽出血性腹水，并且存在腹痛以及腹膜炎体征，需考虑合并肠坏死可能。获取供体时，可联合切取小肠，必要时行肝、小肠联合移植。此外，由于移植肝的免疫保护作用，可以减少移植后小肠排斥反应的发生^[44-46] 。
2.2 文章的偏倚或不足 本组样本量偏小，观察指标也不够深入。对于术中发现小肠广泛坏死患者，肝小肠联合移植疗效尚待进一步临床验证。陈知水^[47]认为器官联合移植作为器官移植领域的巅峰，在中国已有多个中心常规开展。近年来，不仅常见的腹部器官联合移植，如肝肾联合移植、胰肾联合移植得到了极大的发展，肝胰十二指肠(器官簇)联合移植、肝小肠联合移植和心肝联合移植也相继开展。中国所开展的器官联合移植几乎囊括了目前国际上能开展的所有器官联合移植项目，同时在数量上也处于世界前列。但是要看到，尽管多家中心都能开展器官联合移植手术，但形成规模并取得良好疗效和社会效益的中心有限，这除了受到供者数量的限制外，更受到移植单位的技术条件的影响。在目前供移植的器官来源日益减少，移植医学发展遭遇瓶颈之际，为了促进器官联合移植领域的良性发展，需进一步改善和推进器官联合移植的临床工作和基础研究。李元新等^[48]认为由于外科技术、围手术期处理、免疫抑制方案、排斥反应监测及感染防治等关键技术的进步，受者和移植物存活时间明显延长，手术适应证也越来越广泛，腹腔多器官簇移植已和单独小肠移植、肝小肠联合移植成为临床的标准治疗方式。临床方面还需更多病例支持，以及进一步深入研究。
2.3 提供临床借鉴的意义 门静脉血栓在肝硬化患者中的发生率逐步升高，特别是在等候肝移植的患者中^[49-50] 。肝炎后肝硬化、门静脉高压症、脾功能亢进等患者在治疗过程中多数选择“脾切断流术”^[51-52]，移植后由于血小板升高以及门静脉血流动力学改变等因素，导致门脉系统血栓形成风险大^[53-55] 。对于此类患者脾切断流术后需积极抗血小板以及活血治疗，以减少门脉系统血栓形成风险，进而减少因门脉系统血栓导致的相关并发症发生。对于既往有脾切除病史患者，腹腔血管造影进一步明确门脉系统血栓形成情况以及门脉供血量对于手术有指导意见，如移植前腹腔穿刺抽出血性液需警惕肠坏死的发生。肝移植过程中发现小肠坏死并非肝移植手术禁忌证，肝小肠联合移植可以为合并广泛小肠坏死者提供治疗思路。肝移植联合小肠切除术后肠瘘治疗可选择造瘘术，并积极控制感染并发症发生。