失用性骨质疏松症的发病机制及预防治疗进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.15.020

摘要/Abstract

摘要：

背景：失用性骨质疏松较为常见，因其特殊的病因，预防治疗缺乏有效手段，给社会和家庭带来了巨大的负担。
目的：分析失用性骨质疏松的病因、发病机制及预防治疗方法，为失用性骨质疏松的有效预防提供参考。
方法：检索CNKI和PUBMED数据库，2002年1月至2012年9月收录的失用性骨质疏松症的相关文献，中文检索词为“废用性骨质疏松或失用性骨质疏松”，共检索到中文67篇；英文检索词为“disuse osteoporosis AND English”检索到111篇相关文献，对文章进行初审，纳入文献主题与此文联系密切，原创、论点论据可靠的文章，观点明确，分析全面的文章；排除内容陈旧或重复文献及试验设计不是随机对照试验的文章。
结果与结论：共纳入符合标准的文献50篇(中文25篇，英文25篇)。目前对失用性骨质疏松症的病因大致归为3大类，即机械负重的减少、微重力状态、脊髓及神经损伤。失用性骨质疏松的预防和治疗主要有：药物预防治疗，包括降钙素、中草药、双膦酸盐、维生素、钙、锶盐及神经生长因子等；物理治疗：脉冲电磁场、超声波、共振波、被动运动及电针治疗。目前临床上对失用性骨质疏松症没有理想的预防治疗措施，近年来研究者们开始试图从遗传学角度探讨其发病机制，在一些信号通道蛋白、特异性基因位点的研究中取得了一定进展。

关键词: 组织构建, 组织构建综述, 失用性骨质疏松, 骨质疏松, 病因学, 发病机制, 预防, 机械负重, 微重力, 脊髓, 神经损伤, 物理治疗

Abstract:

BACKGROUND: Disuse osteoporosis is common. Due to its special etiology, the prevention and therapy is difficult, and the burden on the social and family is very heavy.
OBJECTIVE: To analyze the etiology, pathogenesis and strategy of prevention and therapy of disuse osteoporosis in order to offer a reference for prevention of disuse osteoporosis effectively.
METHODS: CNKI database and PubMed database were searched for the relevant papers of disuse osteoporosis published from January 2002 to September 2012 with the key word of “disuse osteoporosis” in Chinese and English, respectively. Totally 178 documents were retrieved. All retrieved articles were checked, and those that were closely relevant with the subject, original and reliable, had clear viewpoint and comprehensive analysis were included. Duplicate documents and experiments without randomized controlled trials were excluded.
RESULTS AND CONCLUSION: There are 50 articles enrolled in this paper. The etiology of disuse osteoporosis is classified into three kinds: lack of mechanical loading, microgravity status, spinal cord injury and peripheral nerve injury. The prevention and therapy for disuse osteoporosis are shown as follows: (1) drug treatment, including calcitonin, Chinese herbs, diphosphonate, vitamin, calcium, strontium salt and nerve growth factors; (2) physical treatment, including pulse electric-magnetic field, ultrasound, resonance wave, passive movement and electroacupunture treatment. Currently, there is no ideal prevention and treatment strategy for disuse osteoporosis. Scholars have tended to investigate the pathogenesis of disuse osteoporosis from the aspect of genetics recently, and have obtained some progress in signal pathway proteins and special gene loci.

Key words: tissue construction, tissue construction review, disuse osteoporosis, osteoporosis, etiology, pathogenesis, prevention, mechanical load, microgravity, spinal cord, nerve injury, physical therapy

中图分类号:

R318

袁伟，赵金柱. 失用性骨质疏松症的发病机制及预防治疗进展[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.15.020.

Yuan Wei, Zhao Jin-zhu. Pathogenesis, prevention and therapy of disuse osteoporosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.15.020.

图/表（结果） 1

2.1 失用性骨质疏松症的病因及发病机制
2.1.1 机械负重的减少长期卧床或骨折后肢体长期制动等状态导致骨骼负重缺乏及肌肉收缩减少。张海宏等[1]对骨折固定后患肢与健肢骨密度的对比分析，证实了机械负重和肌肉收缩对骨量维持的意义，并发现肢体制动后骨丢失的高危阶段是制动后4-6个月期间，且患肢固定时间越长骨量丢失越严重。张园等[2]对失用性骨质疏松动物承重骨的骨改建活和力学性能变化的研究提示：随着固定时间的延长，骨钙含量持续减少、骨的整体生物力学性能持续减弱，骨吸收迹象逐渐明显，表现在组织形态学观察下的实验侧骨皮质变薄，孔隙增多，骨小梁稀疏、纤细并有多处断裂，小梁间吻合减少，骺板下区空旷，髓腔扩大，破骨细胞数增多，新生成的胶原的量也在减少。唐学阳等[3]通过对大鼠进行腿-尾固定法行局部制动，也成功的复制出失用性骨质疏松的动物模型。对骨骼机械负重减少后导致的骨质疏松的分子学机制的研究也渐有报道，其中Bikle 等[4]研究发现，骨骼不负重对骨矿物质平衡带来干扰，导致骨形成减少和骨量的减少，并发现骨骼不负重导致胰岛素样生长因子1激活其自身的信号通道的失败，进而产生胰岛素样生长因子1对骨的合成代谢的抵抗，并同时伴随INTEGRIN表达的减少，提示这两种途径在失用性骨质疏松中的关联性。肢体制动、机械负重的减少也可通过1,25二羟维生素D依赖通道减少十二指对钙的吸收，进而影响骨骼的代谢，促进骨质疏松的发生[5]。

2.1.2 神经系统损伤神经系统损伤包括脊髓损伤及周围神经损伤。通常认为，脊髓损伤导致下肢负重和肌肉收缩的质的减少，由此导致骨量的大量丢失。Smith 等[6]进行的交叉研究提示，42.4%和23.5%的神经系统损伤后致残的患者，如脊髓损伤或其他疾病至少3个月后会发展为骨量减少和骨质疏松症。相关人体试验及动物实验亦表明：脊髓损伤后的病灶下方骨骼转换出现呈高转换率状态[7-8]，表现出骨吸收增强，导致骨代谢显微结构发生明显退变,骨组织力学性能下降,引起骨质疏松。Couret等[9]对脊髓损伤患者骨保护素、骨矿物质密度和骨生化标记物的变化的研究中，对7例男性急性完全性脊髓损伤患者和12例正常男性参与者进行了对比研究，在此研究中作者分析骨丢失的暂时和局部的差异，通过生化标记物研究骨细胞活性，结果提示脊髓损伤后骨吸收持续很长时间，尤其影响病灶下的骨矿物质密度。脊髓损伤后骨质疏松的发病机制除外骨骼负重减少有关外，神经损伤与激素改变也参与其中。通常认为神经支配和神经肽在骨再塑的过程中有着重要作用，脊髓损伤后导致病灶下的骨骼的去神经和神经损伤本身在脊髓损伤后骨质疏松的发生具有重要作用。虽然上肢正常负重和神经支配，但偏瘫患者的上肢仍会发生骨丢失，提示激素改变与脊髓损伤后的骨质疏松有关。

脊髓损伤介导的激素改变可能通过以下几种机制引起骨质疏松[10-11]：①增加肾排出和减少肠道吸收导致钙的负平衡。② 维生素D缺乏。③脊髓损伤对抗性腺功能，抑制性腺激素的骨合成作用。④脊髓损伤后的高脂血症。⑤垂体后叶素对TSH的抑制。⑥脊髓损伤后骨丢失直接导致或部分的引起胰岛素抵抗等。在周围神经损伤后，成骨细胞活性受到抑制，破骨作用加强，导致骨量减少和骨强度下降。在大鼠股骨失去神经支配后，可复制出失用性骨质疏松的模型，并在试验中表现出骨生物力学性能明显下降[12-14]。

2.1.3 微重力状态暴露于微重力环境的宇航员会出现一些生理学的改变，包括骨量丢失引起的骨质疏松[15]。尽管有许多微重力及模拟微重力环境的体内或体外的相关研究，但是其机制仍不是十分清楚。Nabavi 等[16]研究了微重力环境对成骨细胞骨形成以及破骨细胞骨吸收作用的影响，在经历5 d的微重力环境后成骨细胞有更短和波浪状的微观，更少和更小的黏着斑，更细的皮质肌动蛋白和张力丝，成骨细胞表现出更大的细胞形态和显著的破碎，碎片或稠核。地面负重相比，微重力环境下观察到不连续的破骨细胞吸收凹数目增多。他们认为重力的缺乏同时导致破骨细胞的骨吸收作用和成骨细胞细胞完整性的减少，加速了骨丢失。

2.1.4 长期潜水潜艇人员在执行长期任务时所暴露的环境因素可对骨健康有负面影响。其中，相对的高CO2水平，缺乏日照影响维生素D的代谢，体力活动的降低，和水下异常的营养习惯。Luria 等[17]在一项研究中对32名年轻健康男性潜水员长期潜水(30 d)的后骨强度通过定量化的骨声速和骨代谢标记物进行了研究，具体指标包括骨代谢(碱性磷酸酶，N末端前肽1型胶原，酸性磷酸酶 )和内分泌调节(血清钙，甲状旁腺激素和25-羟维生素D)。结果发现：长期潜水导致受试者体质量增加和体质指数增加，适合度水平下降。潜水后骨强度有显著的下降，声速传导在上岸后4周持续下降，在其后的6周恢复到基础水平。循环系统中钙水平显著升高。甲状旁腺激素和25-羟维生素D水平降低，酸性磷酸酶和CT检测值水平等骨吸收标记物显著下降和N末端前肽1型胶原等骨形成标记物减少。该研究得出结论：长期潜水导致骨强度显著下降，伴随骨代谢的下降，其受损的骨强度在上岸后6个月得以恢复。

2.1.5 遗传学机制遗传因素对骨骼发育的影响在年轻人中比较明显，随着年龄的增长由于环境和营养因素的影响，遗传因素对骨骼的影响逐渐减弱。Sakata等[18]的研究提示，骨骼不负重将导致骨的胰岛素样生长因子1合成代谢抵抗，引起合成表达的减少。这一结果提示胰岛素样生长因子1 参与失用性骨质疏松的反应机制。除了胰岛素样生长因子1外，骨形态发生蛋白和甲状旁腺素的水平在骨骼不负重的情况下有变化。然而，这些因素的具体机制仍不清楚。

近年来对于一些信号传导蛋白的研究逐渐揭示了其在失用性骨质疏松中的作用。其中Murf1是一种肌肉指环蛋白，参与肌肉萎缩，它的表达在后肢不负重的失用情况下的大鼠的肌肉中增强。Kondo 等[19]研究Murf1缺乏在失用性骨质疏松中的影响，发现Murf1参与了失用所致的骨丢失的两个主要环节：成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收。Murf1缺乏抑制了松质骨的丢失、皮质骨的丢失、成骨细胞骨形成率、破骨细胞的增加。

CIZ是一种核质穿梭蛋白，它集中于细胞黏附斑，并进入细胞核，激活基因编码酶的促进物，它可降解基质蛋白，连接细胞粘附部位到细胞核的信号。CIZ的缺乏，可通过加强成骨细胞的骨形成预防不负重引起的骨丢失。Squire等 [20]检验这种核质穿梭蛋白是否参与机械应力信号的调节。在其研究中将野生大鼠尾部悬吊引起的骨容积减少，作为对照，CIZ缺乏的大鼠发现能抑制此类骨丢失。组织形态学分析揭示不负重抑制成骨细胞的骨形成参数，此骨形成参数的抑制可被CIZ缺乏阻滞，在不负重2周后，破骨细胞的骨吸收参数被CIZ缺乏所抵消。从不负重情况下大鼠的骨取得的骨髓细胞，在骨髓细胞培养中矿化小结的形成，在野生大鼠中被抑制。CIZ缺乏阻滞了不负重引起的矿化小结的形成。这些数据提示，核质穿梭蛋白CIZ在不负重条件下骨量反应上扮演了重要角色。

另外失用性骨质疏松的发生具有区域差异性，Judex 等[21]对失用性骨质疏松部位特异性相关的遗传学进行了研究，也试图揭示失用性骨质疏松的部位的差异性。Ho 等[22]研究了大鼠失用性骨量减少中N甲基右旋天门冬氨酸受体的负反馈调节机制，结果提示：N甲基右旋天门冬氨酸受体调节在传导骨机械应力负重有重要作用，在失用的骨中N甲基右旋天门冬氨酸受体表达的减少，尤其是在成骨细胞，可能对成骨的减少有一定作用。另外，Zhi 等[23]对骨内的脂肪生成的基因14位点进行了研究，他们用大鼠后肢悬吊模型失用性骨质疏松用来检验与正常负重骨的基因表达差异，评价相关基因的表达是否对机械应力刺激敏感。结果在经历10 d后肢悬吊后，与对照组相比试验大鼠胫骨近段骨皮质和骨容积、骨小梁分别抑制了46%、69%。并用PCR和RNA转移分析鉴别和证实其差异，机械刺激合成代谢中，没有显示出对脂肪生成的基因14位点表达的统计学差异。这些结果提示，失用引起的骨量丢失期间脂肪形成基因的潜在作用，在失用期间骨内的脂肪生成的基因位点14被失用激活，仍然保持不被骨的机械应力信号合成代谢影响。脂肪和骨代谢间的相互影响的证据不断增多，机械应力信号可能调节这些组织间的改编。

2.2 失用性骨质疏松的预防和治疗策略
2.2.1 药物预防治疗
降钙素：降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽激素，目前可供临床治疗应用的主要有猪降钙素及合成的鲑鱼、鳗鱼和人降钙素。现被逐渐广泛的应用于各类骨质疏松症的预防及治疗中，王舜等[24]对降钙素对外伤性截瘫后骨质疏松作用的临床观察研究发现，发现早期小剂量应用降钙素可以有效防止或减缓发生失用性骨质疏松。平少华等[25]对15例老年髋部骨折后长期卧床的患者皮下注射常规剂量鲑鱼降钙素针剂联合口服钙尔奇D治疗，经与对照组发现鲑鱼降钙素联合应用钙尔奇D可以改善老年髋部骨折患者卧床后腰椎骨密度的丢失，预防失用性骨质疏松。

中草药：中国有数种中药制剂已被批准用于治疗骨质疏松，其机制主要为缓解疼痛，改善骨密度。Qi等[26]研究了冬虫夏草提取物报春黄甙C对大鼠失用性骨质疏松症的预防作用，他们将实验鼠随机分为6组，其中对5组行后肢悬吊制动。对后肢悬吊中的一组予口服双膦酸盐[2.0 mg/(kg•d)]；另外3组给予不同剂量的报春黄甙C[分别为100，300， 500 mg/(kg•d)]在悬吊前及悬吊后口服8周；剩下的一组后肢悬吊组作为对照组未予任何处理。其中每组均含10雄性及10雌性实验鼠。对实验鼠的体质量、血清及尿的生化指标、骨密度、骨矿物含量、机械强度、骨微结构进行观察。结果发现：与其他悬吊组相比，给予报春黄甙C 300 mg/(kg•d)、500 mg(kg•d)组和双膦酸盐组在体质量、骨机械强度、骨密度和骨矿含量有积极影响；在悬吊组报春黄甙C剂量依赖性减少骨代谢标记物、升高实验鼠的鲑鱼降钙素水平。对L4椎体行微CT检查结果提示，予高剂量报春黄甙C [500 mg(kg•d)]能显著预防骨微结构、骨小梁数量和骨皮质厚度的减少，在悬吊组提高骨小梁连接和结构模型指数。结果提示对实验鼠予大剂量的冬虫夏草提取物报春黄甙C 8周能预防失用性骨质疏松，提示冬虫夏草提取物可能为人类失用性骨质疏松的预防提供了一种选择。另外，一些中成药也被逐渐应用于失用性骨质疏松[27-28]，临床疗效表明具有改善骨结构、增加骨重量等作用，但其具体作用机制有待进一步研究。

双膦酸盐：双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，现已被广泛应用于各类骨质疏松，具有抑制破骨细胞功能、抑制骨吸收的作用。Li 等[29]研究发现双膦酸盐治疗能减少因长期制动造成的骨膜表面皮质骨内表面的皮质骨丢失，从而，部分保留组织的机械特性。这个适度的作用与双膦酸盐在其他骨质疏松的明显作用有对比。其结果提示双膦酸盐削弱破骨的功能，但是不能完全克服长期失用情况下破骨细胞的强烈募集。Delguste 等[30]观察双膦酸盐在马长期制动后的药理学效，发现双膦酸盐能对制动期间显著减少骨吸收，预防固定肢体的长期的骨量减少。

维生素：活性维生素及其类似物被用于预防治疗骨质疏松，主要有维生素D及其类似物，近年对维生素K家族的研究也显示其对失用性骨质疏松的预防作用。Iwasaki-Ishizuka 等[31]对在坐骨神经切除术制动的大鼠研究发现，在坐骨神经切除术制动的大鼠，四稀甲萘醌能通过改善成骨细胞功能障碍缓解骨丢失。唐学阳等[32]通过复制幼龄大鼠失用性骨质疏松动物模型，观察制动对大鼠局部骨组织中维生素D受体表达的影响，发现在给予制动4周后，幼鼠制动侧肢体胫骨近侧干骺端骨组织中成骨细胞维生素D受体表达升高，结果显示制动可使幼鼠制动侧肢体骨维生素D受体表达增强，该研究为进一步探讨维生素D能否治疗小儿失用性骨质疏松提供了理论基础。

钙：钙摄入可减缓骨丢失，改善骨矿化，用于治疗骨质疏松症时常与其他药物联合应用。Baecker 等[33]研究发现，短期高饮食钙的摄入在卧床休息期间的健康男性对骨循环标记物没有影响，双倍剂量的改善摄入不能预防卧床导致的骨吸收。因此，单纯使用钙剂对失用性骨质疏松进行预防可能无法替代其他类抗骨质疏松药物。但相关动物实验通过复制失用性骨质疏松孕雌大鼠模型[34]，研究补钙对失用性骨质疏松大鼠后代骨密度、超氧化物歧化酶和丙二醛等指标的影响，结果表明碳酸钙和生物钙的补充均可预防和延缓失用性骨质疏松大鼠子代的骨密度降低。

锶盐：锶的化学结构与钙镁相似，是人体必需的微量元素之一，正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量锶，参与人体许多生理功能和生化效应。人工合成的雷尼酸锶是新一代抗骨质疏松药物，相关动物实验表明，尼酸锶可阻止因局部肌肉麻痹导致的大鼠骨量丢失和微结构的退变，显著提高骨密度、改善微结构[35]。

神经生长因子：王建民[12]采用外源性神经生长因子和被动运动干预等方法，检测失神经大鼠骨生物力学性能的变化。结果发现：大鼠失神经支配后，骨生物力学性能下降明显，神经生长因子和被动运动均能有效抑制这种变化、延缓去神经所致大鼠失用性骨质疏松的发生；神经生长因子加被动运动组防治大鼠失用性骨质疏松表现出更好的效果，具有协同作用。说明神经生长因子对去神经骨代谢具有重要的调节作用，可以预防去神经所致骨质疏松的的发生。这一结果提示针对失神经骨质疏松，外源性神经生长因子的补充可能缓解骨质疏松的发生。有些研究发现，另外一些相关因子如碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子及P物质也对失用性骨质疏松有一定的预防作用[36-37]。

2.2.2 物理治疗
脉冲电磁场：脉冲电磁场属于生物物理干预的方法，可通过影响破骨细胞和成骨细胞的功能，影响软骨内成骨及影响骨局部调节因子的表达等作用机制减缓骨质疏松的发生。国内外学者研究脉冲电磁场刺激对失用性骨质疏松的大鼠骨密度的影响[38-39]，结果表明：脉冲电磁场能有效抑制骨量丢失，其作用机制可为通过促进转化生长因子β1的分泌和抑制白细胞介素6的表达影响骨再建的进程。

超声波：超声波是一种能穿透皮肤并在人体中传播的高频率压力波，可对组织生产微机械应力和应变。在体外，超声波可以刺激细胞转化并促进整个骨形成过程。在体内研究中，超声波在促进骨折修复方面起到更加重要的作用，可促进软骨内成骨并加速该区域骨密度恢复。刘沐青等[40]在其研究中，对实验鼠通过切除髌腱及去神经的方法复制失用性骨质疏松模型。其试验发现：切除髌腱的大鼠经过超声波治疗后，切除髌腱侧(左侧)的胫骨骨密度以及骨小梁形态学参数与未手术侧(右侧)相比，无显著差异，而未经超声波治疗的胫骨骨密度明显减低；在神经切除组中，超声波的治疗就没有如此显著的作用，即使经过超声波治疗，此组动物的骨丢失和骨形态学变化仍然明显。该研究证实，超声波可以防止失用性骨质疏松的才发生，尤其是在无神经损伤的动物模型，但其该机制尚待进一步研究。

共振波：Reyes 等[41]进行了一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评价高频、低强度共振在儿童失用性骨质疏松的安全性和有效性。将65例6-9岁的儿童随机分为3组，安慰剂组、60 Hz组、90 Hz组，在两活性组中，以0.3G机械振动在桡骨及股骨每次5 min，1次/d。6个月后对终末点的骨密度以及桡骨远端、桡骨中下1/3和股骨颈的骨密度、上肢及下肢的握力、运动功能以及PEDSQL评价。57例儿童完成了该试验，在60 Hz组和其他组比较桡骨远端骨密度、上肢的握力、日常活动项目有明显的增加，混合模型评价干预的反应显示60 Hz对脑瘫患者的桡骨远端有强烈的影响，个体间的差异性显著影响这种反应。这项工作提供了这样的证据：高频、低强度的共振对骨骼和肌肉充当合成代谢的信号，能增加骨量和上肢肌力，改善残疾儿童的自主性；局部高频、低强度的共振对运动型残疾的儿童中是安全和有效的策略。

被动运动：一些研究表明，被动运动能有效抑制大鼠去神经后的骨形成减少以及骨吸收增加[12，42-43]，能抑制骨生物力学性能的下降。被动运动可作为失用性骨质疏松的辅助治疗手段。

电针治疗：陈中献等[44]通过切断幼鼠坐骨神经建立失用性骨质疏松模型，并用不同的干预措施处理，结果发现电针治疗后其骨小梁节点数增加明显，提示这种方法可以减轻失用性骨质疏松的程度。李军汉等[42]也采用大鼠失神经方法制造失用性骨质疏松的动物模型，通过对失神经大鼠骨代谢生化指标的综合评价及干预的研究，探讨被动运动和电刺激治疗对大鼠失神所致失用性骨质疏松的预防作用。结果发现：被动运动和电刺激均能有效抑制大鼠去神经后的骨形成减少以及骨吸收增加，在一定程度上表明了被动运动和电刺激对去神经所致大鼠失用性骨质疏松的预防作用。这些结果为电针治疗及电刺激为预防失用性骨质疏松的发生提供了参考。有的学者采用综合应用被动活动、药物、电针理疗等综合措施治疗偏瘫合并失用性骨质疏松症患者[45]，结果表明综合治疗能减轻偏瘫患者失用性骨质疏松的程度,提示在多种高危因素并存的情况下综合使用物理治疗可能是临床医生的一种选择。

2.2.3 其他许多研究发现，北极熊等一些长期冬眠的动物，其骨骼虽然经历长期不负重等危险因素，但在研究中并没有发现其明显的骨质疏松[46-50]。由此，有些学者试图通过研究北极熊现象揭示其奥秘所在，并为人类失用性骨质疏松的预防提供全新的思路。

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