可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.08.004

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (8): 1349-1353.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.08.004

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可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损

李晋玉¹，金合²，俞兴¹，徐林¹

1北京中医药大学东直门医院骨科，北京市 100700
2北京市延庆县中医医院骨科，北京市 102100

收稿日期:2012-10-18 修回日期:2012-11-28 出版日期:2013-02-19 发布日期:2013-02-19
通讯作者: 俞兴，主任医师，教授，博士生导师，北京中医药大学东直门医院骨科，北京市 102100 yuxing34@sina.com
作者简介:李晋玉★，男，1984年生，山西省晋城市人，汉族，2010年北京中医药大学毕业，硕士，主治医师，主要从事中西医结合治疗骨坏死，脊柱外科，脑性瘫痪的研究。 leery_5566@163.com

Injectable bone regeneration composite in combination with assemble flavone of rhizome drynaria repairs rat skull defects

Li Jin-yu¹, Jin He², Yu Xing¹, Xu Lin¹

1 Department of Orthopedics, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China
2 Department of Orthopedics, Yanqing Chinese Medicine Hospital, Beijing 102100, China

Received:2012-10-18 Revised:2012-11-28 Online:2013-02-19 Published:2013-02-19
Contact: Yu Xing, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Orthopedics, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China yuxing34@sina.com
About author:Li Jin-yu★, Master, Attending physician, Department of Orthopedics, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China leery_5566@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：自体髂骨移植一直被认为是骨缺损修复的“金标准”，但其来源有限。
目的：验证应用可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损的效果。
方法：80只雄性SD大鼠建立双侧颅骨缺损模型，随机分为3组：骨修复材料+骨碎补总黄酮组采用可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮灌胃修复大鼠颅骨缺损；骨修复材料+去离子水组采用可注射骨修复材料结合去离子水灌胃修复大鼠颅骨缺损；羟基磷灰石+去离子水组采用羟基磷灰石结合去离子水灌胃修复大鼠颅骨缺损，1次/d，持续8周。于建模后2，4，8周取颅骨标本进行苏木精-伊红染色和Masson染色组织学观察。
结果与结论：羟基磷灰石组新骨形成和材料降解速度较慢；可注射骨修复材料组新骨形成和材料降解较羟基磷灰石组快，利于血管及纤维组织长入；骨碎补总黄酮灌胃可以促进血管及纤维组织长入材料，促进成骨。与羟基磷灰石相比，可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损，可促进新骨形成，缩短骨缺损修复时间。

关键词: 生物材料, 组织工程骨材料, 可注射骨修复材料, 骨缺损, 颅骨, 骨碎补总黄酮, 骨碎补, 总黄酮, 羟基磷灰石, 降解, 去离子水, 微血管, 部级基金, 生物材料图片文章

Abstract:

BACKGROUND: Autogenous iliac bone graft has been considered as the “gold standard” for repair of bone defects, but its resource is limited.
OBJECTIVE: To analyze the effect of injectable bone regeneration composite (IBRC) combined withassemble flavone of rhizome drynaria (AFDR) in the repair of rat skull defects.
METHODS: Eighty male Sprague-Dawley rats were randomly arranged into three groups, and rats in each group were intragastrically administered with IBRC+AFDR, IBRC+deionized water, and hydroxyapatite+deionized water, respectively. Treatment was performed once a day, lasting for 8 weeks. Skull samples were taken for hematoxylin-eosin and Masson staining at 2, 4, and 8 weeks after modeling.
RESULTS AND CONCLUSION: New bone formation and material degradation were slower in the hydroxyapatite+ deionized water group than the IBRC+AFDR and IBRC+deionized water groups. IBRC was beneficial for the in-growth of vessels and fibers. Intragastric administration of AFDR could induce bone formation through improving the growth of vessels and fibers into the implant. IBRC+AFDR can promote bone formation and shorten repair time during the repair of rat skull defects.

Key words: biomaterials, tissue engineering bone materials, injectable bone regeneration composite, bone defects, skull, assemble flavones of rhizome drynaria, drynaria, total flavonoids, hydroxyapatite, degradation, deionized water, microvessels, ministry grants-supported paper, biomaterial photographs-containing paper

中图分类号:

R318

李晋玉，金合，俞兴，徐林. 可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(8): 1349-1353.

Li Jin-yu, Jin He, Yu Xing, Xu Lin. Injectable bone regeneration composite in combination with assemble flavone of rhizome drynaria repairs rat skull defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(8): 1349-1353.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物一般状况及数量分析 实验过程中大鼠死亡4只(1只感染，3只原因不明)，骨修复材料+骨碎补总黄酮组29只，2，4，8周分别为9，10，10只；骨修复材料+去离子水组29只，2，4，8周分别为10，9，10只；羟基磷灰石+去离子水组18只，2，4，8周分别均为6只。建模后1 d开始灌胃，大鼠建模后一两天内逐渐恢复正常活动，正常进食水。

2.2 各组大鼠大体观察 建模2周时骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组较羟基磷灰石+去离子水组植骨材料与骨缺损边缘连接紧密，骨修复材料+骨碎补总黄酮组组织界面肿胀较骨修复材料+去离子水组和羟基磷灰石+去离子水组稍轻；4周时3组材料与骨缺损边缘均连接紧密，材料外形完好，羟基磷灰石+去离子水组与界面嵌合稍差；8周时3组材料与骨缺损界面不清，骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组界面连接优于羟基磷灰石+去离子水组，标本硬度骨修复材料+骨碎补总黄酮组最强，羟基磷灰石+去离子水组最软，旷置侧缺损为膜性结构覆盖。

2.3 各组大鼠颅骨标本组织学观察 2周时苏木精-伊红和Masson染色见图1，脱钙后各组植入材料中间出现空腔，植入材料与自体骨缺损边缘连接骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组较羟基磷灰石+去离子水组紧密，各组植入材料可见微血管及成纤维细胞浸润，羟基磷灰石+去离子水组少于骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组。

4周时，血管及纤维组织长入材料内部，骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组较多，并可见软骨细胞、骨细胞及类骨质形成，羟基磷灰石+去离子水组植入材料内部中空，血管及细胞稀少，见图2。8周时，羟基磷灰石+去离子水组材料变化不大，少许局灶性骨样组织形成，骨修复材料+骨碎补总黄酮组和骨修复材料+去离子水组材料大部分降解，较多骨样组织形成，表现为软骨成骨和纤维成骨特征，其中骨修复材料+骨碎补总黄酮组较骨修复材料+去离子水组更为活跃，见图3。值得关注的是，羟基磷灰石组成骨主要表现是从缺损边缘向中间发展，而可注射骨修复材料组也有成骨活动，只是材料与缺损边缘交界处更为活跃。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。
实验时间及地点：实验于2009年6月至2010年6月在中医内科学国家教育部重点实验室和中国中医科学院骨伤实验室完成。
材料：
可注射骨修复材料植入结合骨碎补总黄酮灌胃修复大鼠颅骨缺损实验所用材料：
Experimental materials for repair of rat skull defects using injectable bone regeneration composite combined with assemble flavone of rhizome drynaria:

实验动物：6-8周龄雄性SD大鼠80只(SPF/VAF，北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，体质量160-180 g。
实验方法：
动物分组：SD大鼠饲养1周后用Excel表随机分为3组：骨修复材料+骨碎补总黄酮组30只采用可注射骨修复材料修复大鼠颅骨缺损结合骨碎补总黄酮灌胃；骨修复材料+去离子水组30只采用可注射骨修复材料修复大鼠颅骨缺损结合去离子水灌胃；羟基磷灰石+去离子水组20只采用羟基磷灰石修复大鼠颅骨缺损结合去离子水灌胃。各组大鼠体质量比较差异无显著性意义。
动物模型建立：用体积分数3.5%水合氯醛(0.35 g/kg)腹腔麻醉成功后，动物俯卧位固定于操作台上、顶部脱毛、体积分数75%乙醇消毒、铺巾、后正中切口(长1.5 cm)显露颅骨，磨转左右两侧对称钻孔形成双侧颅骨缺损模型(两侧缺损直径均为5 mm)，右侧植入可注射骨修复材料或羟基磷灰石，左侧旷置，缝合骨膜，逐层关闭切口。
骨碎补总黄酮灌胃剂量：按人鼠剂量换算公式得出大鼠的骨碎补总黄酮灌胃剂量为54.7 mg/(kg•d)，将骨碎补总黄酮按1 g溶于100 mL的去离子水比例配药，大功率磁力搅拌器上搅拌5 min混匀药液，4 ℃冰箱保存，灌胃前37 ℃温水浴热药液，骨修复材料+骨碎补总黄酮组骨碎补总黄酮灌胃、骨修复材料+去离子水组和羟基磷灰石+去离子水组采用等剂量去离子水灌胃，1次/d，持续8周。
标本采集：建模后2，4，8周，麻醉下处死大鼠，取颅骨标本分别冷藏。
主要观察指标：大鼠大体观察，颅骨标本苏木精-伊红染色和Masson染色组织学观察。

讨论

羟基磷灰石做支架材料修复骨缺损，在新骨形成和材料降解吸收的过程中，新骨不能完全恢复至以前的形态，且形成的新骨量有不可预测性^[9]。冯庆玲等^[10]的纳米羟基磷灰石胶原骨修复材料实验观察表明，羟基磷灰石修复颅骨缺损可以达到治疗目的，但新骨形成和材料降解慢，且新骨形成主要是从缺损边缘向中央爬行；而纳米晶磷酸钙/胶原基骨材料是将纳米级的羟基磷灰石结晶均匀沉积于胶原蛋白上^[10-11]，胶原蛋白具有诱导组织细胞生长的生物学特性，其作为骨组织的天然基质促进了细胞的分化、增殖、黏附、成熟，加快骨折的愈合及骨痂的生长。沈铁城等^[12]研究纳米晶胶原基骨材料在骨科疾病中的应用，证实纳米晶磷酸钙/胶原基骨材料具有与骨键合的能力，表面可提供适宜的环境促进胶原和矿物的沉积及成骨细胞之黏附，容易被机体组织、细胞识别和利用，纳米晶磷酸钙/胶原基骨材料矿物相的低结晶度、碳酸根杂质离子的存在和晶体的纳米级尺寸是使植入物表层发生快速更新的关键因素。可注射骨修复材料是以纳米晶磷酸钙/胶原基骨材料材料加入水凝胶等成分，为微创原位成型可注射材料，实验观察证实了可注射骨修复材料修复骨缺损的良好作用。

中药骨碎补具有强筋壮骨、益肾固精、散瘀止痛的功效，骨碎补总黄酮是骨碎补的有效成分，已证实骨碎补总黄酮具有一定的改善微循环障碍的功能^[13]，组织学观察骨碎补总黄酮组移植材料中血管长入比较明显，因此可能使骨修复需要的细胞及营养更好、更快地运送到材料中^[14-15]。国内外学者从分子、基因水平对骨碎补作用机制开展研究，结果显示骨碎补具有减少骨吸收、促进骨形成、增加骨密度等作用^[16-18]；Jeong等^[19]发现骨碎补通过抑制Ⅰ型胶原酶的表达，促进Ⅰ型胶原的合成，增加其总量进而增加矿化量，骨碎补培养成骨细胞能刺激早期高表达骨形态发生蛋白2，骨碎补可能通过增加骨形态发生蛋白2RNA引发成骨细胞分化、矿化结节形成，此外，骨碎补诱导成骨细胞产生促使矿化的重要酶——碱性磷酸酶^[20]。Jeonq等^[21]和金合等^[22]实验也证实了骨碎补能刺激成骨前体细胞增殖，提高其碱性磷酸酶活性和促进合成Ⅰ型胶原。骨碎补增加骨形成的作用是通过雌激素样反应被调节的^[23]。

可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复骨缺损，利用材料与天然骨相似的分级结构和特性，结合中药骨碎补促进成骨，弥补材料单纯骨传导作用的不足^[24]；骨碎补改善微循环，促进血管在材料中长入，运送骨修复的细胞及营养，8周时可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮组形成较多骨样组织，表现为软骨成骨和纤维成骨特征，较单纯可注射骨修复材料组硬度明显增加。虽然材料中未复合种子细胞，可在一定程度上得以代偿。

总之，羟基磷灰石作为骨缺损的修复材料，可以达到修复的目的，但新骨形成和材料降解较慢。可注射骨修复材料修复骨缺损，利于血管及纤维组织长入，新骨形成和材料降解均优于羟基磷灰石。应用骨碎补总黄酮可以促进血管及纤维组织长入材料，并促进成骨。可注射骨修复材料结合AFDR能促进大鼠颅骨缺损修复，为临床骨缺损的中西医结合治疗提供动物实验依据。

基金资助：教育部新世纪优秀人才支持计划基金项目(NCET-10-0249)。
作者贡献：实验构思设计者为俞兴，实验实施者为李晋玉、金合，实验评估者为徐林，以上作者均经过正规科研培训。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

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修复骨缺损的传统治疗方法存在一定局限性。随着骨组织工程的发展，新型支架材料纳米晶磷酸钙/胶原基骨材料临床骨修复效果确切，在此基础上制备新型可注射骨材料，为原位成型及微创骨修复手术提供可能。本实验用羟基磷灰石作为对照，观察可注射骨材料修复大鼠颅骨缺损的效果，同时首次结合中药提取物骨碎补总黄酮灌胃，探讨骨碎补总黄酮对骨缺损修复的整体调节作用，比较和分析羟基磷灰石和可注射骨材料的骨缺损修复效果，为临床骨缺损的中西医结合治疗和微创修复手术提供动物实验基础。实验不足之处在于样本量少、观测时间短、未进行充分的量效关系研究，这些将在随后进一步研究中改进。

金合等2012年探讨应用可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠极量颅骨缺损的效果。取40只雄性SD大鼠,制成颅骨极量骨缺损模型,随机分为3组:A组可注射骨修复材料修复大鼠颅骨缺损结合去离子水灌胃13只；B组可注射骨修复材料修复大鼠颅骨缺损结合骨碎补总黄酮灌胃13只；C组可注射骨修复材料复合重组人骨形成蛋白骨形成蛋白2穆复大鼠颅骨缺损结合去离子水灌胃14只.术后2、4、6、8周各组随机处死2只大鼠取材做HE和Masson组织学观察,并于4、8、12周各组随机处死1只大鼠行Micro-CT扫描。结果显示：单用可注射骨修复材料修复极量骨缺损有作用,但骨痂生成慢；结合骨碎补总黄酮灌胃可以促进血管及纤维组织长入材料,促进成骨,但不及可注射骨修复材料复合重组人骨形成蛋白2的修复速度及质量。提示可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损可促进新骨形成,缩短骨缺损修复时间,虽然逊于可注射骨修复材料复合重组人骨形成蛋白2的效果,但从安全、经济以及对骨质疏松的改善作用等方面考虑,有其进一步研究的价值.

可注射骨修复材料结合骨碎补总黄酮修复大鼠颅骨缺损

Injectable bone regeneration composite in combination with assemble flavone of rhizome drynaria repairs rat skull defects

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