移植异体血管内皮祖细胞向大鼠损伤皮肤的趋化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.05.016

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (5): 866-871.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.05.016

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移植异体血管内皮祖细胞向大鼠损伤皮肤的趋化

刘超¹，赵计林¹，苗雷英²

1 南京大学附属口腔医学院正畸科，江苏省南京市 210008
2 南京大学附属口腔医学院牙体牙髓病科，江苏省南京市 21000

收稿日期:2012-04-20 修回日期:2012-06-26 出版日期:2013-01-29 发布日期:2013-01-29
通讯作者: 苗雷英，博士，南京大学附属口腔医学院牙体牙髓病科，江苏省南京市 210008 miaoleiying80@163.com
作者简介:刘超☆，男，1978年生，吉林省长春市人，汉族，2009年吉林大学口腔医学院毕业，博士，主要从事牙齿移动生物学方面的研究。 dxliuchao@163.com

Chemotaxis of vascular endothelial progenitor cells towards rat skin wounds following allogeneic transplantation

Liu Chao¹, Zhao Ji-lin¹, Miao Lei-ying²

1 Department of Orthodontics, School of Stomatology, Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
2 Department of Operative Dentistry and Endodontics, School of Stomatology, Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China

Received:2012-04-20 Revised:2012-06-26 Online:2013-01-29 Published:2013-01-29
Contact: Miao Lei-ying, Doctor, Department of Operative Dentistry and Endodontics, School of Stomatology, Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China miaoleiying80@163.com
About author:Liu Chao☆, Doctor, Department of Orthodontics, School of Stomatology, Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China dxliuchao@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前关于移植异体内皮祖细胞参与机体缺血组织血管改建的研究正成为热点。
目的：观察移植的同种异体内皮祖细胞向大鼠皮肤损伤区趋化的情况。
方法：以BrdU标记体外培养的大鼠外周血内皮祖细胞，通过尾静脉回输于背部皮肤有切割伤的大鼠(实验组)体内，以正常大鼠为对照，采用免疫荧光染色观察细胞移植后1，3，7，14 d时受体大鼠皮肤损伤区BrdU阳性内皮祖细胞的数量变化情况，苏木精-伊红染色观察受体大鼠脾脏淋巴滤泡数量和体积变化情况。
结果与结论：移植的内皮祖细胞可以向大鼠皮肤损伤区趋化，3，7 d时内皮祖细胞数量最多(P < 0.05)，14 d时在损伤区血管内壁中仍可见BrdU阳性细胞。实验组大鼠脾脏淋巴滤泡的数量和体积与对照组相比没有明显差异，证实移植同种异体内皮祖细胞没有引起明显的免疫排斥反应。

关键词: 器官移植, 组织移植, 血管内皮祖细胞, 移植, 皮肤损伤, 大鼠脾脏, 免疫排斥, 异体移植, 其他基金, 器官移植图片文章

Abstract:

BACKGROUND: It becomes a hotspot that allogeneic endothelial progenitor cells participate in vascular remodeling in ischemic tissues of the body.
OBJECTIVE: To observe the chemotaxis of allogeneic transplantation of vascular endothelial progenitor cells to rat skin wounds.
METHODS: Endothelial progenitor cells isolated from the peripheral blood of rats were cultured and labeled with BrdU, and then injected into rats with cutting injury on the back skin via the tail vein. Another normal rats served as controls. The number of BrdU positive endothelial progenitor cells in skin wound areas wasdetected by immunofluorescence staining at 1, 3, 7, 14 days after transplantation, and the changes in the number and volume of spleen lymphoid follicles were observed by hematoxylin-eosin staining.
RESULTS AND CONCLUSION: Endothelial progenitor cells could move to the injured skin areas. The number of endothelial progenitor cells was most at 3 and 7 days (P < 0.05), and BrdU positive cells could be seen until the 14th day in the vessel wall of the injured skin area. There was no significant difference between the two groups in the number and volume of spleen lymphoid follicles. No significant immunological rejection was caused by the allogeneic transplantation of vascular endothelial progenitor cells.

Key words: Organ transplantation, tissue transplantation, vascular endothelial progenitor cells, transplantation, skin injury, rat spleen, immune rejection, allogeneic transplantation, other grants-supported paper

中图分类号:

R318

刘超，赵计林，苗雷英. 移植异体血管内皮祖细胞向大鼠损伤皮肤的趋化[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(5): 866-871.

Liu Chao, Zhao Ji-lin, Miao Lei-ying. Chemotaxis of vascular endothelial progenitor cells towards rat skin wounds following allogeneic transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(5): 866-871.

图/表（结果） 8

2.1 实验动物数量分析 实验所用清洁级Wistar大鼠共52只，20只用于外周血内皮祖细胞的获取和培养，32只用于内皮祖细胞移植，其中20只制作皮肤切伤设为实验组，分为1，3，7，14 d组(n=5)，12只为正常皮肤对照组，按实验组时间点分组(n=3)。细胞移植实验过程中实验动物数据全部纳入结果分析，未出现非正常死亡。

2.2 细胞鉴定及皮肤标本大体观察 细胞经CD133、CD34免疫组化染色，胞浆呈棕褐色，为阳性，见图1，并且可同时结合ac-LDL与UEA-1，呈双阳性染色，见图2，上述结果证实所培养细胞为内皮祖细胞。

组织观察实验组和对照组大鼠皮肤标本，3 d组皮下组织炎症反应较重，12 d组减轻。其中7 d时实验组与对照组相比，皮下组织血管密度高，组织反应较轻，见图3。

2.3 皮肤标本组织染色结果 BrdU荧光染色可见1d时实验组皮肤损伤区血管扩张明显，中、小动脉，静脉壁内可见细胞核呈黄绿色荧光的BrdU阳性细胞，见图4。3，7 d实验组不仅在小动、静脉内壁存在BrdU阳性细胞，而且在皮下组织间隙内也可见散在BrdU阳性细胞，见图5。14 d实验组在皮下组织部分血管内壁中仍可见BrdU阳性细胞，见图6。各时间点对照组偶见BrdU阳性细胞。

2.4 脾脏标本组织学检测结果 脾脏标本经苏木精-伊红染色，各组大鼠不同时间点淋巴滤泡数目未见显著差异，滤泡体积也未见明显增加，见图7。内皮祖细胞计数和淋巴滤泡计数结果，见表1。

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引言

材料方法

设计：随机分组对照。
时间及地点：于2010年9月至2011年10月在南京市口腔医院重点实验室及吉林省口腔生物医学工程重点实验室完成。
材料：
实验动物：健康雄性4周龄Wistar大鼠，体质量(0.15±0.02) kg，由南京大学动物实验中心提供，动物质量合格证号：SYXK(苏)2009-0017。20只用于外周血内皮祖细胞的获取。32只用于内皮祖细胞移植，其中20只制作皮肤切伤设为实验组(分为1，3，7，14 d组，n=5)，12只为正常皮肤对照组(按实验组时间点分组，n=3)。
主要试剂及仪器：
Main reagents and instruments:

方法：
外周血内皮祖细胞的培养及标记：按文献[7]描述，用预处理注射器抽取大鼠心脏血液5 mL，移入装有5 mL Percoll(工作密度为57%)的离心管离心(2 000 r/min， 20 min)，取单核细胞层，PBS洗涤2次，用含体积分数10%胎牛血清、血管内皮生长因子164(20 μg/L)、人碱性成纤维细胞生长因子(2 μg/L)、人胰岛素样生长因子1 (2 μg/L)的M199培养基制成细胞悬液，以1×109 L-1细胞浓度接种于6孔培养板，37 ℃、体积分数5%CO2的饱和湿度条件下培养。10 d后，取部分细胞进行CD133、CD34免疫组化染色和ac-LDL与UEA-1双荧光染色；其余细胞于培养基中加入BrdU，终浓度达10 μmol/L，继续培养 72 h后消化收集细胞，调整细胞浓度为1×1012 L-1待用。
大鼠皮肤损伤制备及细胞移植：实验组大鼠以无菌锋利手术刀片切长1 cm创口，深至肌层，伤口止血消毒后敷无菌纱布；对照组仅备皮而不切创作。术后即刻于实验组和对照组大鼠尾静脉注射细胞悬液(0.5 mL/只)。细胞移植后第1，3，7，14天将大鼠断颈处死。以伤口为中心取1.5 cm×2 cm皮肤组织，Bouin氏液(苦味酸饱和液75 mL；甲醛25 mL；冰醋酸5 mL)浸泡固定12 h；同时切取脾脏，10%戊二醛固定24 h。上述组织经清水冲洗，梯度乙醇脱水，石蜡包埋，制作厚4 μm的切片。
组织染色：脾脏标本采用苏木精-伊红染色，每张切片于×200倍镜下随机选取5个视野计数淋巴滤泡个数。皮肤标本采用BrdU免疫荧光染色，一抗为抗BrdU小鼠单克隆抗体(1∶150)，37 ℃孵育1 h后PBS漂洗，加FITC标记二抗，4 ℃避光孵育2 h，PBS漂洗于荧光倒置显微镜下观察，胞核为黄绿色者为阳性细胞。每张切片于×200倍镜下随机选取5个视野计数BrdU阳性细胞个数。
主要观察指标：免疫细胞化学染色和免疫荧光化学染色检测内皮祖细胞标志物CD34、CD133和Ⅷ的表达，荧光化学检测内皮祖细胞吸收ac-LD及UEA-1情况。
统计学分析：用SPSS 14.0统计软件，组间比较采用t 检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

促进新血管形成是治疗组织缺血的重要手段^[8]。由于内皮祖细胞在新血管形成过程中发挥着重要作用，并且具备在组织损伤、细胞因子刺激等条件下向缺血区趋化、分化，参与新血管形成的特性^[9]，因此以内皮祖细胞为种子细胞的细胞移植技术为治疗缺血性心血管疾病开辟新的前景^[10-11]。Murasawa等^[12]将人外周血内皮祖细胞经尾静脉注入冠状动脉左前降支缺血的裸鼠体内，发现该细胞可结合到心肌缺血区并参与血管再生，使缺血区血管密度增加，梗死瘢痕面积明显减小，改善左心收缩功能。Assmus等^[13]将自体外周血内皮祖细胞回输如急性心肌梗死患者，4个月后患者左室射血分数明显增加，梗死动脉的冠脉血流储备也明显增加，表明移植自体祖细胞可以改善梗死后心室重构。但是自体细胞移植技术的发展也受到多种因素的限制，例如自体种子细胞取材容易受机体健康状态、取材部位等因素干扰^[14]；获取种子细胞数目有限等。因此，开展以异体细胞移植代替自体移植正成为新的研究方向^[15]。

研究显示，干细胞如骨髓间充质干细胞，除具有向多种组织细胞分化的潜能，还具有在免疫反应中可逃避免疫识别、抑制免疫反应的特性^[16]。Lazarus等^[17]将体外培养的不同浓度骨髓间充质干细胞通过静脉注入受者体内，当细胞浓度高达5×1010时，也没有发生明显的免疫排斥反应。Bartholomew等^[18]在进行狒狒皮肤移植试验中，将体外培养的供者间充质干细胞注射到受者体内，发现组织不相容的皮肤移植物的存活时间延长了，并且在受者体内不引起细胞和体液免疫应答。分析间充质干细胞的“免疫豁免”特性，人们认为间充质干细胞可影响抗原递呈细胞(树突状细胞，DC)的成熟、活化以及通过抑制T淋巴细胞增殖来抑制细胞免疫反应^[19-21]。而从发育起源角度，内皮祖细胞与间充质干细胞均来自于胚胎中胚层，二者关系紧密，而且内皮祖细胞通常定植于骨髓中，当发生组织损伤、缺血性疾病时、药物作用等内外源性刺激时，内皮祖细胞将从骨髓中的“干细胞微环境”动员入血，参与血管改建^[22-23]。因此人们考虑作为循环中的前体/祖细胞—内皮祖细胞移植是否安全可行，它是否也具有一定的“免疫豁免”特性。Werner等^[24]将内皮祖细胞经静脉输注到颈动脉损伤的小鼠，发现移植的内皮祖细胞富集在颈动脉损伤部位，并促进内皮修复，减轻内膜增生。杨亚荣等^[25]将同种异体内皮祖细胞移植到心肌梗死大鼠模型体内，发现这些内皮祖细胞趋化至梗死区，移植内皮祖细胞组大鼠心肌缺血区新生血管增多，左心室功能恢复改善，证明移植同种异体的内皮祖细胞参与了缺血区血管改建，改善缺血心肌功能。这些研究表明在动物实验中移植同种异体内皮祖细胞在短期内并未引起明显的宿主抗移植物反应，并且移植的内皮祖细胞在缺血组织改建中可发挥促新血管形成作用。

基于上述研究背景，实验首先对大鼠皮肤进行了切割创伤，一是因为皮肤血管网较密集，在创伤愈合过程中可观察到活跃的血管改建，并且取材方便、标本制作简单；二是有研究证实炎症性损伤组织可通过释放炎症介质而动员内皮祖细胞入血参与组织改建^[26-27]，因此用针刺创伤皮肤以尽量减小开放性创口引起感染，同时避免因诱导机体的免疫反应而对移植的内皮祖细胞产生排斥和炎症刺激干扰移植内皮祖细胞的趋化研究。在大鼠背部皮肤损伤后，于尾静脉回输经BrdU标记的同种异体大鼠外周血内皮祖细胞。结果发现，细胞移植第1天时实验组与对照组大鼠皮肤损伤区血管中均可见BrdU阳性内皮祖细胞，从第3天起，实验组皮肤损伤区除小动、静脉内壁外，在组织间隙内也可见大量BrdU阳性内皮祖细胞，而对照组未见。至14d时，实验组在皮下组织部分血管内壁中仍可见BrdU阳性细胞，这些细胞是否为受体大鼠外周循环中残留，还是已整合入损伤区血管、参与内皮修复还有待于进一步研究。上述这些结果提示移植的同种异体内皮祖细胞不仅可以在受体内存活，而且向组织损伤区归巢。

此外，由于机体内单核吞噬细胞系统负责识别并排斥异种抗原^[28-29]，当抗原经血液循环进入脾脏而引起体液免疫应答时，脾脏内淋巴滤泡数目将增多^[30]。通过计数脾脏淋巴滤泡数目，本实验中实验组与对照组大鼠在细胞移植后的不同时间点淋巴滤泡数目未见显著差异，从而进一步证实移植的同种异体内皮祖细胞与受体大鼠的组织相容性较好。综合实验结果，证实在动物实验中移植同种异体内皮祖细胞并未引起受体机体明显的免疫排斥反应，为异体内皮祖细胞移植治疗组织缺血提供了实验依据。

致谢：感谢吉林大学口腔医学院生物工程实验室和南京大学医学院附属鼓楼医院实验动物基地为本实验提供的技术与设备支持。
基金资助：南京市青年启动基金(2011-19-198)；南京市卫生青年人才培养第三层次基金。
作者贡献：刘超：本实验第一作者，负责实验实施、结果整理与论文撰写。赵计林：第二作者：负责实验技术指导与结果分析。苗雷英：通讯作者，负责实验设计与校审，对本实验结果及论文负责。
利益冲突： 课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验过程中对动物的处置应符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

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延伸阅读

国内外同类研究：

已发表杂志：中国组织工程研究与临床康复,2009,13(14):2746-2750.

主要观察指标：ac-LDL和UEA-1 荧光检测，鉴定血管内皮祖细胞特性；CD133、CD34免疫组化染色，血管内皮祖细胞表面标志检测。

结论：在正畸机械力引起的牙周组织改建刺激下，大鼠外周血EPC数量增加，可通过分离进行体外培养，并保持良好的生物学行为。

已发表杂志：Rev Neurol. 2007;45(9):556-562.

主要观察指标：回顾总结近年来关于鉴定血管内皮祖细胞的实验技术和内皮祖细胞的生物特性。

结论：外周血血管内皮祖细胞与造血干细胞的显著区别之一是能否分化为内皮细胞，并突破只有在胚胎期可以血管形成的概念，为基于细胞治疗的缺血性疾病研究提供前景。

已发表杂志：J Clin Invest. 2000;105(11): 1527-1536.

主要观察指标：从脐带血中分离获取EPC，荧光标记观察贴壁细胞，呈簇状和线状排列，CD31、KDR及ac-LDL等阳性表达。移植EPC到裸鼠后肢缺血模型中，多普勒仪观测缺血区血流量变化。

结论：脐带血可作为EPC的重要来源，移植脐带血来源的EPC可参与出生后新血管形成，为缺血性疾病治疗提高重要策略。

已发表杂志：Basic Res Cardiol. 2008;103(1):69-77.

主要观察指标：以Brdu标记EPC，联合应用SDF-1α直接注射到心肌缺血动物模型的心肌缺血区边缘。细胞移植8周后超声心动图像观察心室功能，显微镜观察缺血区血管密度。

结论：移植EPC后可修复缺血区心肌功能，提高其新血管形成能力，提示联合应用EPC+SDF-1α治疗心肌缺血具有重要意义。

已发表杂志：Ann Rheum Dis. 2010;69(1):241-248.

主要观察指标：观察成人骨髓间充质干细胞对取自风湿性关节炎患者的T细胞的活性和增殖的抑制作用。

结论：成人骨髓间充质干细胞（hASC）可抑制T细胞活性，并抑制其增殖。hASC在调节CD4+、CD8+T细胞介导的免疫应答中发挥关键作用。

拟发表杂志：《中国组织工程研究》

主要观察指标：BrdU标记大鼠外周血内皮祖细胞，同种异体移植入背部皮肤损伤的大鼠体内。以免疫荧光染色观察细胞移植后大鼠皮肤损伤区BrdU+内皮祖细胞的数量变化情况，HE染色观察受体大鼠脾脏淋巴滤泡数量和体积变化情况.

结论：移植的EPC向大鼠皮肤损伤区趋化，3，7 d时内皮祖细胞数量最多，14 d时在损伤区血管内壁中可见BrdU阳性细胞。移植细胞组组大鼠脾脏淋巴滤泡的数量和体积与对照组相比无明显差异。移植同种异体内皮祖细胞没有引起明显的免疫排斥反应。

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Chemotaxis of vascular endothelial progenitor cells towards rat skin wounds following allogeneic transplantation

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