鹿脱蛋白松质骨的生物相容性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.03.012

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (3): 452-456.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.03.012

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鹿脱蛋白松质骨的生物相容性

刘海鹏¹，李春¹，张舵¹，吴丹凯²

1吉林大学第一医院整形外科，吉林省长春市 130021
2中日联谊医院骨科，吉林省长春市 130033

收稿日期:2012-06-15 修回日期:2012-08-19 出版日期:2013-01-15 发布日期:2013-01-15
通讯作者: 吴丹凯，教授，博士，中日联谊医院骨科，吉林省长春市 130033
作者简介:刘海鹏☆，男，1979年生，吉林省吉林市人，汉族，主治医师，吉林大学第一临床学院在读博士，主要从事创伤整形术和生物材料的研发和应用方面研究。 zhaoyanying0609@126.com

Biocompatibility of deer deproteinized cancellous bone

Liu Hai-peng¹, Li Chun¹, Zhang Duo¹, Wu Dan-kai²

1 Department of Plastic Surgery, the First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China
2 Department of Orthopedics, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China

Received:2012-06-15 Revised:2012-08-19 Online:2013-01-15 Published:2013-01-15
Contact: Wu Dan-kai, Doctor, Professor, Department of Orthopedics, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China
About author:Liu Hai-peng☆, Studying for doctorate, Attending physician, Department of Plastic Surgery, the First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China zhaoyanying0609@126.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：经过脱蛋白去抗原处理的异种松质骨作为骨移植材料，具有天然的多孔结构、可塑性及一定的机械强度。
目的：观察鹿脱蛋白松质骨的生物相容性。
方法：①热源实验与急性毒性实验：将鹿新鲜骨、脱蛋白松质骨及深低温冻干脱蛋白松质骨浸提液分别注入家兔耳缘静脉与小鼠腹腔。②溶血实验：将兔血混悬液分别加入鹿新鲜骨、脱蛋白松质骨、深低温冻干脱蛋白松质骨、碳酸钠(阳性对照)、生理盐水(阴性对照)中。③凝血实验：将鹿新鲜骨、脱蛋白松质骨及深低温冻干脱蛋白松质骨分别加入兔正常混合血浆中。④肌袋实验：在小鼠大腿肌袋处分别植入新鲜鹿骨、鹿脱蛋白松质骨及深低温冻干脱蛋白松质骨。
结果与结论：鹿脱蛋白松质骨及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨无热源反应，未引起毒性、溶血及凝血反应，植入小鼠肌肉内后未发生排斥反应。新鲜鹿骨6种实验有轻度异常，但无动物死亡。表明鹿脱蛋白松质骨及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨具有良好的生物相容性。

关键词: 生物材料, 材料生物相容性, 新鲜鹿骨, 鹿脱蛋白松质骨, 深低温冻干鹿脱蛋白松质骨, 生物相容性, 溶血实验, 凝血实验, 急性毒性实验, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Antigen-extracted xenogeneic cancellous bone as a kind of bone implant material has a natural porous structure, plasticity, and certain mechanical strength.
OBJECTIVE: To study the biocompatibility of the deer deproteinized cancellous bone.
METHODS: Pyrogen test and acute toxicity test: Fresh deer bone, deproteinized cancellous bone, andfree-dried deproteinized cancellous bone extracts were injected into the ear vein of rabbits and the abdominal cavity of mice. Hemolysis test: Rabbit mixed blood was added into the fresh deer bone, deproteinized cancellous bone, and free-dried deproteinized cancellous bone extracts, sodium carbonate (positive control), and normal saline (negative control). Coagulation test: Fresh deer bone, deproteinized cancellous bone, and free-dried deproteinized cancellous bone were placed into normal rabbit mixed blood. Long-term muscle test: Fresh deer bone, deproteinized cancellous bone, and free-dried deproteinized cancellous bone were implanted into the thigh muscle pouches of mice.
RESULTS AND CONCLUSION: Deer deproteinized cancellous bone and free-dried deproteinized cancellous bone had no pyrogen reaction, toxicity, hemolysis and hemopexis reactions, and did not result in rejection reaction after implantation to the thigh muscle pouches of mice. There was a mild abnormality for the fresh deer bone in pyrogen, coagulation, hemolysis and long-term muscle tests without death. These findings indicate that deer deproteinized cancellous bone and free-dried deproteinized cancellous bone have good biocompatibility.

Key words: biomaterials, material biocompatibility, fresh deer bone, deer deproteinized cancellous bone, deer free-dried deproteinized cancellous bone, biocompatibility, hemolysis tests, coagulation tests, acute toxicity tests, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

刘海鹏，李春，张舵，吴丹凯. 鹿脱蛋白松质骨的生物相容性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(3): 452-456.

Liu Hai-peng, Li Chun, Zhang Duo, Wu Dan-kai. Biocompatibility of deer deproteinized cancellous bone[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(3): 452-456.

图/表（结果） 2

2.1 鹿脱蛋白松质骨的热源实验结果脱蛋白松质骨组及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组实验兔体温升高均在0.6 ℃以内，均低于1.4 ℃的标准，符合热源检测标准。而新鲜鹿骨组实验兔2只体温波动≥0.6 ℃，且升高总值1.8 ℃，高于1.4 ℃的标准，不符合热源检测标准。
2.2 鹿脱蛋白松质骨的急性毒性实验结果见表1。

鹿脱蛋白松质骨组与对照组小鼠处死时，各项指标均未见明显差异，所有小鼠脏器组织均未见明显变性、坏死，新鲜鹿骨组小鼠出现了呼吸困难、活动较少和精神状态异常的情况，但未死亡。
2.3 鹿脱蛋白松质骨的溶血实验结果见表2。
新鲜鹿骨组、鹿脱蛋白松质骨组及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组溶血率分别为5.7%，2.1%，1.9%，后两组小于标准5%，反应该骨缺损材料具有较为良好的血液相容性，而新鲜鹿骨组检测结果虽然异常，但未见重要脏器明显溶血，小鼠无死亡。
2.4 鹿脱蛋白松质骨的凝血实验结果将新鲜鹿骨、鹿脱蛋白松质骨及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨材料分别加入兔正常混合血浆中，结果显示鹿脱蛋白松质骨、深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶凝固时间、纤维蛋白原指标均在正常范围内，反应该种材料对凝血功能无影响，而新鲜鹿骨部分凝血活酶时间、凝血酶原时间超出正常范围，轻度异常。
2.5 鹿脱蛋白松质骨的肌袋实验结果鹿脱蛋白松质骨组及深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组小鼠术后7 d，可见软骨细胞生成，部分小鼠组织切片可见软骨巢出现；术后14 d，植入材料部分溶解，可见部分软骨细胞向成骨细胞分化，分化良好，显示成骨活性良好；术后21 d，大量成骨细胞生成，骨小梁构建；术后28 d骨髓部分再通，有新生骨生成。新鲜鹿骨组小鼠术后2周，未见明显软骨细胞生成，可见植入骨周围大量炎症细胞浸润；术后4周，骨组织被大量纤维组织包绕，周围可见炎症细胞浸润。

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引言

材料方法

设计：观察性实验。
时间及地点：于2008年在吉林大学完成。
材料：鹿尸体(死后12 h以内)骨来源于双阳鹿养殖基地。
实验动物：6月龄家兔，雌雄各半，体质量2.0-2.5 kg，由吉林大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证编号：SCXK(吉)2003-0001；昆明小鼠，雌雄各半，由吉林大学实验动物中心提供，许可证号:SCXK(吉) 2003-0001。
实验方法：
脱蛋白骨的制备：取鹿的髂骨或肱骨干骺端，剔除附着物，切取15.0 mm×0.4 mm×0.5 mm的小骨条。清洗：用自来水反复冲洗5.0-6.0 h，再用55 ℃左右的蒸馏水反复进行冲洗。脱脂：放置通风处晾干后，放入甲醇与氯仿的混合液(浓度比为1∶1)，时间限定为12 h，25 ℃。脱蛋白：于体积分数30%过氧化氢连续浸泡48 h。脱钙：0.6 mol/L盐酸溶液脱钙7.0-8.0 min，蒸馏水反复冲洗至pH值6.5，离心振荡后-80 ℃冷冻干燥保存。双层聚乙烯薄膜密封包装，再经环氧乙烷消毒2 h，后于4 ℃冰箱内保存。
深低温冻干脱蛋白骨制备：将鹿尸体骨于12 h 内将温度逐渐降至-80 ℃，并在冰箱内保存一二周。取出复温后制备过程同脱蛋白骨。
热源实验：选6月龄家兔9只，间隔1 h测量肛温2次，随机分为分新鲜鹿骨组、脱蛋白鹿松质骨组、深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组。分别注入新鲜鹿骨浸提液，鹿脱蛋白松质骨浸提液和深低温冻干鹿脱蛋白松质骨浸提液。制取方法：将鹿脱蛋白松质骨持续浸泡在生理盐水中，放置入37 ℃水浴箱中24 h，将鹿脱蛋白松质骨1.5 g研磨成粉末状，与15 mL生理盐水进行混合，制成混合悬液。将各组制备完成的5 mL浸提液注入每只兔右侧耳缘静脉，注射后测量兔体温，共3 次，时间间隔为1 h，以3次体温中的最高值减去正常体温，即为该兔的体温升高值。
急性毒性实验：健康昆明小白鼠24只，体质量25- 28 g，雌雄各半，随机分成4组。新鲜骨组在小鼠腹腔内注入新鲜鹿骨浸提液1 mL，鹿脱蛋白松质骨组注入鹿脱蛋白松质骨浸提液1 mL，深低温冻干鹿脱蛋白松质骨组注入深低温冻干鹿脱蛋白松质骨浸提液1 mL，对照组注入生理盐水。观察72 h，主要观察记录小白鼠呼吸、步态、活动、神经状态等症状，观察小白鼠有无死亡。记录完毕后，处死小白鼠，取每只小鼠的心、肺、肝、脾、肾标本作常规组织学观察。
溶血实验：6月龄家兔3只，雌雄不拘，取血，加入生理盐水稀释制成2%混悬液。再取已制备好的A组(新鲜鹿骨)、B组(鹿脱蛋白松质骨)、C组(深低温冻干鹿脱蛋白松质骨)材料各4 g，加生理盐水混匀，于37 ℃水中留置0.5 h，而后将上述混悬液分别加入A、B、C中，37 ℃水溶液留置1 h，A、B、C组为实验组。分别再取两组对照组，分别为阴性对照组：取0.2 mL稀释兔血，加入生理盐水10 mL；阳性对照组：取0.2 mL稀释兔血加入10 mL 1%碳酸钠溶液。溶液各混匀1 h后，离心振荡6 min，各吸取上层清液1 mL，测定溶血率。

凝血实验：6月龄家兔3只，雌雄各半，取血，加入生理盐水稀释制成2%混悬液。分别取200 mg新鲜鹿骨、200 mg鹿脱蛋白松质骨及200 mg深低温鹿脱蛋白松质骨，加入上述制备的正常混合血浆中，在1 h内测定部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶凝固时间、纤维蛋白原水平，检测仪器：自动血液凝固仪器，观察实验材料对凝血功能的影响。
肌袋实验：选取健康昆明小白鼠36只，体质量30-50 g，雌雄不拘，随机分为新鲜鹿骨组、鹿脱蛋白松质骨组及深低温冻干脱蛋白松质骨组，每组3只，分别于右大腿肌袋(特指肌肉内)处植入骨块5 mm×5 mm×5 mm，于术后7，14，21，28 d分别处死3只小鼠，取植入处组织制成切片，显微镜下观察相关指标。观察软骨细胞形成时间、数量和分化情况，以及骨小梁形成时间、改建，新骨生成，骨髓再生情况等。
主要观察指标：鹿脱蛋白松质骨的生物相容性。

讨论

异种骨松质骨作为骨移植材料不仅具有来源丰富的特点，而且经理化方法处理后，抗原性及免疫排斥反应低，表面粗糙，以及以此带来的高孔隙率，对于营养物质的供给、代谢产物运送及血管化有利，故复合成骨诱导因子将加速新骨生成。天然的空隙结构，再加上其无机成分羟基磷灰石，与人骨天然成分相同，因此异种骨具有良好的生物相容性^[15-17]。

理想的载体材料应生物相容性较好，生物降解度良好，结构相容性好，容易被加工^[7]。瞿向阳等^[18]认为过氧化氢、乙醚法制备的脱蛋白骨组织相容性和生物力学性能较好，是骨组织工程的良好载体。实验用骨经历过一系列脱蛋白、脱钙等过程，其抗原性及免疫排斥反应已降低很多，经热源实验、急性毒性实验、溶血实验、凝血实验、小鼠肌袋实验检测结果优良，证明其具有较好的生物相容性。而未经脱蛋白等一系列处理的新鲜鹿骨，热源、急性毒性等检测实验结果不甚理想，出现了轻度的溶血反应，作者认为溶血率超出正常范围，可能由实验样本量较少，观察时间较少造成，需要进一步的长期观察及增大样本量的方法，提高结果的准确性。

现鹿来源较丰富，可大量取材。基于以上特点及实验结果，推测鹿脱蛋白松质骨无毒性作用，不会引起凝血或者溶血，生物相容性良好，可作为一种良好的骨修复或骨移植材料，为下一步鹿脱蛋白松质骨在兔桡骨缺损修复进一步实验提供了理论和实验依据，课题组将会继续对鹿脱蛋白骨在兔骨修复X射线、组织病理学表现及生物力学强度进行检测。

基金资助：吉林省发改委资助课题(20096019)。
作者贡献：吴丹凯进行实验设计，实验实施为刘海鹏、李春，实验评估为张舵，资料收集为李春，刘海鹏成文，吴丹凯审校并对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

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高能量损伤后所致长骨大段骨缺损如何恢复肢体的长度和功能一直是临床上困扰骨科一大难题，骨移植是其中较常见的解决方法，常用的骨移植材料有自体骨、异体骨、异种骨及人工材料。异种骨松质骨作为骨移植材料不仅具有来源丰富的特点，而且经理化方法处理后，抗原性及免疫排斥反应低，表面粗糙，以及以此带来的高孔隙率，对于营养物质的供给、代谢产物运送及血管化有利，故复合成骨诱导因子将加速新骨生成。天然的空隙结构，再加上其无机成分羟基磷灰石，与人骨天然成分相同，因此异种骨具有良好的生物相容性。
理想的载体材料应具有以下几个特点：生物相容性较好，生物降解度良好，结构相容性好，容易被加工；有合适的空隙和孔径，能给予种植的空间。实验选用鹿脱蛋白松质骨作为支架材料具有以下几项特点：①鹿脱蛋白松质骨，瞿向阳等认为过氧化氢、乙醚法制备的脱蛋白骨组织相容性和生物力学性能较好，为再血管化和成骨细胞的分化提供一个稳定的环境，是骨组织工程的良好载体。实验用骨经历过一系列脱蛋白、脱钙等过程，其抗原性及免疫排斥反应已降低很多，经热源实验、急性毒性实验、溶血实验、凝血实验、小鼠肌袋实验检测结果优良，证明其具有较好的生物相容性。而未经脱蛋白等一系列处理的新鲜鹿骨，热源、急性毒性等检测实验结果不甚理想，出现了轻度的溶血反应，作者认为溶血率超出正常范围，可能由实验样本量较少，观察时间较少造成，需要进一步的长期观察及增大样本量的方法，提高结果的准确性。②可以促进新生骨再生。③易于加工和保存，材料丰富，现鹿来源较丰富，可大量取材。并且查阅国内外发表文献，以异种骨作为支架骨的多是牛、猪、犬、猴等，用鹿作为载体材料的尚未见报道。

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