干细胞移植治疗糖尿病足

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.028

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (1): 173-180.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.028

• 干细胞临床实践 clinical practice of stem cells • 上一篇下一篇

干细胞移植治疗糖尿病足

王广宇，朱旅云，马利成，胡丽叶，李晓玲，杨少玲，单巍，厚荣荣

白求恩国际和平医院内分泌科，河北省石家庄市 050082

收稿日期:2012-10-23 修回日期:2012-12-15 出版日期:2013-01-01 发布日期:2013-01-01
通讯作者: 朱旅云，博士，主任医师，白求恩国际和平医院内分泌科，河北省石家庄市 050082 Zzllyy2008@yahoo.com.cn
作者简介:王广宇★，男，1971年生，河北省保定市人，汉族，1998年湖北中医学院毕业，硕士，副主任医师，主要从事糖尿病并发症的干细胞治疗的研究。Yangzy_1220@yahoo.com.cn

Stem cell transplantation for the treatment of diabetic foot

Wang Guang-yu, Zhu Lü-yun, Ma Li-cheng, Hu Li-ye, Li Xiao-ling, Yang Shao-ling, Shan Wei, Hou Rong-rong

Department of Endocrinology, Bethune International Peace Hospital of Chinese PLA, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China

Received:2012-10-23 Revised:2012-12-15 Online:2013-01-01 Published:2013-01-01
Contact: Zhu Lü-yun, M.D., Chief physician, Department of Endocrinology, Bethune International Peace Hospital of Chinese PLA, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China Zzllyy2008@yahoo.com.cn
About author:Wang Guang-yu★, Master, Associate chief physician, Department of Endocrinology, Bethune International Peace Hospital of Chinese PLA, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China yangzy_1220@yahoo.com.cn

摘要/Abstract

摘要：

背景：以自体骨髓、脐血单个核细胞移植治疗糖尿病足，对缺血性病变及周围神经损伤所致临床症状有改善作用，对糖尿病足也有较好的疗效。脐带间充质干细胞与骨髓干细胞和脐血干细胞相比有其自身的优势。
目的：观察脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病足病缺血及神经损伤的疗效。
方法：选取2010至2012年住院行脐带间充质干细胞移植治疗的糖尿病足病患者32例，将脐带间充质干细胞稀释后行双下肢肌肉内注射，每个注射点间隔约3 cm，每个肢体移植(5.02±1.37) ×108个。于3个月和6个月后评价其下肢缺血和下肢周围神经病变情况。并检索CNKI数据库，对国内干细胞移植治疗糖尿病足的研究状况进行分析。
结果与结论：移植后踝肱指数升降不一，移植后6个月疼痛评分及冷感评分明显改善，间歇性跛行及皮肤温度、经皮氧分压治疗后3，6个月与移植前比较差异均有显著性意义；对神经病变损伤自觉症状评分、临床检查评分、振动感觉阀值移植后6个月与移植前比较差异有显著性意义。腓浅神经、胫神经感觉神经传导速度，腓总神经、胫神经运动神经传导速度，在移植后3个月与移植前比较，差异无显著性意义(P > 0.05)，移植6个月与移植前相比较有升高，差异有显著性意义(P < 0.05)。可见脐带间充质干细胞可以改善糖尿病缺血性病变及周围神经病变的临床症状及客观指标。文献分析结果发现，已有的研究中治疗结果都比较理想，多数研究中的移植方法为进行肌肉注射。

关键词: 干细胞, 干细胞临床实践, 脐带间充质干细胞, 骨髓干细胞, 脐血干细胞, 细胞移植, 踝肱指数, 神经传导速度, 糖尿病足, 缺血性病变, 神经病变

Abstract:

BACKGROUND: Autologous bone marrow and umbilical blood mononuclear cell transplantation can improve the clinical symptoms caused by ischemic lesions and peripheral nerve injury, and have good effect on diabetic foot. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells have their own advantages when compared with bone marrow stem cells and umbilical cord blood stem cells.
OBJECTIVE: To observe the effect of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on diabetic foot ischemic lesions and peripheral nerve injury.
METHODS: Thirty-two patients with diabetic foot who received umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation from 2010 to 2012 were selected. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells were intramuscularly injected into the bilateral lower extremities with 3 cm distance between two injection sites after dilution. The number of implanted cells was (5.02±1.37) ×108 per leg. The lower extremity ischemia and lower extremity peripheral neuropathy were evaluated at 3 and 6 months after injection. The CMKI database was searched for the literatures in order to analyze the research situation of stem cell transplantation for the treatment of diabetic foot in China.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no significant difference in ankle/brachial index after treatment. The pain score and the apathetic score were significantly improved at 6 months after transplantation. There were significant differences in angina cruris, skin temperature and transcutaneous oxygen partial pressure after 3 or 6 months of treatment. After treatment for 6 months, there were significant differences in rational symptom score, clinical examination score and vibration perception threshold. There were no significant differences in the conduction velocity of motor/sensory nerves of peroneal nerve and tibial nerve at 3 months after transplantation when compared with those before transplantation (P > 0.05), and there were significant differences at 6 months after transplantation when compared with those before transplantation (P < 0.05). The clinical symptoms and objective indexes of diabetic ischemic lesions and peripheral neuropathy can be improved by umbilical cord- derived mesenchymal stem cells. Literatures analysis has shown that the therapeutic effect in the existing research is satisfactory, and the transplantation method in most researches is consistent with that in this research.

Key words: stem cells, umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, bone marrow stem cells, umbilical cord blood stem cells, cell transplantation, ankle/brachial index, nerve conduction velocity, diabetic foot, ischemic lesions, neuropathy

中图分类号:

R394.2

王广宇，朱旅云，马利成，胡丽叶，李晓玲，杨少玲，单巍，厚荣荣. 干细胞移植治疗糖尿病足[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(1): 173-180.

Wang Guang-yu, Zhu Lü-yun, Ma Li-cheng, Hu Li-ye, Li Xiao-ling, Yang Shao-ling, Shan Wei, . Stem cell transplantation for the treatment of diabetic foot[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(1): 173-180.

图/表（结果） 8

2.1 下肢动脉狭窄及闭塞情况股动脉狭窄16例，闭塞0例；腘动脉狭窄13例，闭塞8例；胫前动脉狭窄19例，闭塞21例；胫后动脉狭窄16例，闭塞24例；腓动脉狭窄15例，闭塞18例；足背动脉狭窄24例，闭塞15例，见表4。

2.2 缺血性指标检测结果
踝肱指数检测结果：治疗前踝肱指数为0.54±0.19；脐带间充质干细胞移植后踝肱指数的变化情况见表5。
治疗3个月检测的58条肢体中，踝肱指数升降不一。其中踝肱指数升高0.3以上7条，升高0.2以上11条肢体，升高0.1以上为10条肢体，降低0.1以下9条肢体，降低0.2以下8条肢体，降低0.3以下13条肢体；治疗6个月后，踝肱指数升高0.3以上6条，升高0.2以上11条，升高0.1以上为10条，降低0.1以下14条，降低0.2以下9条，降低0.3以下8条。

其他缺血性指标检测结果：下肢疼痛评分、冷感评分、间歇性跛行评分、足部皮肤温度、经皮氧分压检测结果见表6。下肢疼痛评分、冷感评分、间歇性跛行评分治疗后3个月和6个月后与治疗前相比评分下降，差异有显著性意义(P < 0.05)；足部皮肤温度治疗后3个月和6个月后与治疗前相比均显著升高，差异有显著性意义(P < 0.05)。经皮氧分压在治疗后3个月与治疗前相比差异无显著性意义(P > 0.05)，但6个月后显著升高，差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.3 周围神经病变指标检测结果

神经传导速度检查结果：腓浅神经、胫神经感觉神经传导速度，腓总神经、胫神经运动神经传导速度，在治疗后3个月与治疗前比较，差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗6个月与治疗前相比较显著升高，差异有显著性意义(P < 0.05)，神经传导速度检查结果见表7。

其他周围神经病变指标检测结果：自觉神经症状评分、临床神经功能检查评分及振动感觉阀值检测结果见表8。治疗后3个月自觉神经症状评分、临床神经功能检查评分及振动感觉阀值与治疗前比较差异无显著性意义(P > 0.05)，治疗后6个月与治疗前比较，差异有显著性意义(P < 0.05)。
2.4 不良事件及不良反应观察情况移植后数天内部分患者自觉移植下肢有发胀感、热感，并伴有疼痛减轻。观察6个月内患者增加随访，并依据情况指导双下肢锻炼，期间无死亡病例，无心脑血管急性并发症，心电图和肝肾功能无特殊改变，出凝血时间正常。

3.1 检索分析CNKI数据库2002至2011年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献数量的分析见图1。
从图1可看出，近10年来，CNKI数据库共收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献每年发表的文献292篇。2002年没有关于干细胞移植治疗糖尿病足的文献发表，而到2010年有55篇相关文献发表，文献数量增长很快。

图1 CNKI数据库2002至2011年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献每年发表的文献数量

Figure 1 Number of the literatures on the stem cells transplantation for the treatment of diabetic foot published every year in CNKI database from 2002 to 2011

3.2 CNKI数据库2002至2011年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献的发表机构分析见表9。
由表9可看出，首都医科大学宣武医院发表了11篇文献是关于干细胞移植治疗糖尿病足方面的，居全国之首。其余发表相关文献较多的机构有解放军南京军区南京总医院、解放军第三军医大学第一附属医院、解放军第463医院、河北医科大学第四医院、沈阳市第七人民医院、武汉市中心医院、温州医学院附属第一医院、河南省人民医院、郧阳医学院附属太和医院、河北医科大学、解放军白求恩国际和平医院。

表9 CNKI数据库2002至2011年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献的前12位的机构

Table 9 Top 12 institutes that published the literatures on stem cells transplantation for the treatment of diabetic foot in the CNKI database from 2002 to 2011

3.3 CNKI数据库2006至2012年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足文献的内容分析见表10。

在选取干细胞移植治疗糖尿病足文献进行内容分析时，作者发现自体骨髓干细胞治疗糖尿病足的文献较多，研究也较早。脐血和脐带间充质干细胞相关文献较少，起步较晚。表10列出了所选取的10篇相关文献的研究内容，其中6篇是关于自体骨髓干细胞的，3篇关于脐血干细胞，1篇关于脐带间充质干细胞，全部为临床试验。其中病例数最少1例，最多40例。患者年龄最低50岁，最高87岁。移植方法大部分都是进行肌肉注射，有1篇文献采用了静脉输注和肌肉注射相结合的方式。治疗结果的观测指标不一，但10篇文献的治疗结果均比较理想。

表10 CNKI数据库2006至2012年收录关于干细胞移植治疗糖尿病足10篇文献的内容分析

Table 10 Content analysis of 10 literatures on the stem cells transplantation for the treatment of diabetic foot published in the CNKI database from 2006 to 2012

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引言

材料方法

设计：自身前后对照观察。

时间及地点：实验于2010年1月至2012年3月在白求恩国际和平医院内分泌科完成。

对象：

诊断标准：综合2007版《中国2型糖尿病防治指南》推荐诊断标准。

纳入标准：①有肢体缺血性表现，存在不同程度静息痛、冷感、间歇性跛行。②踝肱指数0.4-0.85。

排除标准：①急慢性感染、急性并发症。②半年内有心脑血管严重并发症、肝肾功能衰竭、恶性肿瘤等患者。

最后纳入糖尿病足病患者32例进行脐带间充质干细胞移植治疗，观察了58条肢体移植前后缺血性指标及神经病变指标变化。患者年龄71-81岁，男19例，女13例；发现糖尿病时间为12-29年，平均(17.0±5.4)年；伴有陈旧性脑梗死的患者21例，伴有陈旧性心肌梗死的患者9例，伴心脏支架的患者3例，合并冠心病的患者27例，合并高血压病的患者25例，合并血脂异常的患者23例。

材料：

脐带间充质干细胞：来自白求恩国际和平医院健康分娩孕妇的脐带，由本院干细胞中心进行分离培养、传代，并制成细胞悬液。

方法：

辅助治疗和检查：每例患者均经常规治疗，包括严格控制血糖、降压、降脂、改善循环、抗感染、抗凝、营养神经、局部理疗等，局部或其他部位感染控制后可行人脐带间充质干细胞移植。移植前对患者进行双下肢彩超、血管CT成像检查确定下肢动脉狭窄及闭塞情况。

人脐带间充质干细胞的移植：采用腰麻或硬膜外麻醉，或静脉麻醉。常规消毒，铺无菌巾。单个肢体移植人脐带间充质干细胞(2.08-8.70)×10⁸个，平均数量为(5.02 ±1.37)×10⁸个。将细胞悬液用无菌生理盐水稀释，视患肢大小决定，一般稀释至120 mL左右，如果肢体较大可以增加稀释体积，这样有利于移植。稀释后双下肢肌肉内注射，每点1-3 mL，间隔约3 cm。

主要观察指标：分别于移植前及移植后3个月和6个月进行一次下列指标的检测。

评判糖尿病下肢缺血性指标：

下肢疼痛评分：患者依据自觉症状进行临床评分，分值见表1。

下肢冷感评分：患者依据自觉症状进行临床评分，分值见表1。

下肢间歇性跛行评分：患者按正常速度(60- 70 m/min)步行，依据自觉症状进行临床评分，分值见表1。

踝肱指数检测：用ES-1000SPM多普勒血流控测仪检测，测量踝部胫后动脉或胫前动脉以及肱动脉的收缩压，得到踝部动脉压与肱动脉压之间的比值。正常人休息时踝肱指数的范围为0.9-1.3，低于0.8预示着中度疾病，低于0.5预示着重度疾病。

足部皮肤温度检测：用PICCOLO多功能红外线体温仪检测下肢皮温。室温控制在(26±2) ℃，在室温下充分暴露20 min后进行测量，方法为检测足趾腹侧、足底前部两侧、足心部、足跟部皮温，取平均值，为足部皮温。

经皮氧分压检测：用经皮氧分压监测仪TCMTM400检测患者经皮氧分压。通过有内在电热装置的电极植入皮肤，使皮肤温度升至44 ℃，测定扩张血管的氧含量，以此来了解组织血液灌注情况。

评判糖尿病下肢周围神经病变评判指标：

自觉神经症状临床评分：用于神经病变症状严重程度评估。通过神经病变问卷评定双下肢自发性疼痛程度、双下肢麻木程度、发热发冷、自主神经症状，评分方法见表2。双下肢自觉症状评分由总症状评分来反映，为这些分值的总和。

临床神经功能检查评分：对患者触觉、感觉减退、感觉过敏、足背运动能力、膝腱及跟踺反射进行评分，分值见表3。触觉用特制的10 g尼龙丝检测，运动能力检查足背屈力和肌肉萎缩情况。周围神经功能临床检查评分为这些分值总和。

神经传导速度检查：应用Neuropack2型神经电位诱发仪分别检查腓浅神经感觉神经、腓神经运动神经、胫神经感觉神经、胫神经运动神经的传导速度，以评定相关神经的传导功能。

振动感觉阈值检查：应用Bio-Thesiometer感觉定量检查仪测定。缓慢调高电压，至患者感觉到振动时记录当时的电压值，作为振动感觉阈值。若患者振动感觉阈值大于25 V，则认为有糖尿病周围神经病变。若电压调到最大值50 V时患者仍未感觉到振动，则记录其振动感觉阈值为51 V。

不良事件和不良反应观察：分别于移植前及移植后3个月和6个月观察有无异常症状、体征，观察血尿常规、生化、心电图、出凝血时间改变情况。移植3个月后只观察了51条下肢，移植6个月后只观察了46条下肢，原因是有部分患者未完成相关检查。

统计学分析：应用SAS 8.02软件进行统计处理，计量资料中呈正态分布数据经x(_)±s表示，计量资料比较行t 检验或协方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

本组实验人脐带间充质干细胞移植后进行了6个月以内的临床观察，实验证实此移植对于缺血性的临床症状和经皮氧分压等客观指标均有明显的改善作用。本文中均采用局部肌肉内注射的移植方法，所有患者均未出现临床及常规生化检查所见的免疫排斥反应。

脐带源间充质干细胞体外可以向内皮细胞诱导分化，发现有内皮细胞的特异性表面抗原^[21]，进一步证明脐带间充质干细胞分化的内皮祖细胞进行血管重建过程。脐带间充质干细胞在体外，可以向神经元及许旺细胞诱导分化，动物实验表明可以转化为神经样细胞^[22]。本文显示在临床观察中，治疗后自觉麻木、疼痛、发凉神经症状评分明显下降，临床检查评分及振动觉阀值都有改善，双下肢神经传导速度均有所增加。自体骨髓单个核细胞目前已得到较为广泛的应用，其移植物是自身骨髓单个核细胞的混合物。由于移植人群年龄性别体质等多种因素，其质量及数量较难以保证，既往为单个肢体骨髓单个核细胞移植数量为(1.39±0.68)×10⁸个。本实验与之相比在数量上明显提高了，数量为(5.02±1.37)×10⁸个。虽然既往脐血干细胞移植数量较大，为(1.09±0.72)×10⁹个，但移植物也为脐血单个核细胞提取，是细胞混合物。使细胞数量能够达到更多数量，临床上需要的脐血较多，产生不便^[23-24]。作者在过去的实验中移植自体骨髓单个核细胞数量上均在10⁸-10⁹数量级，优于10⁸数量级以下的病例，而脐血干细胞移植也多数在10⁸数量级^[10-11]。本实验在脐带间充质干细胞移植过程中也采用了10⁸-10⁹数量级。然而作者也在临床观察中感受到10⁸数量级的干细胞就能达到满意的临床效果，移植数量增加是否可以增加疗效或同时增加不良反应，有待进一步观察。

经过文献分析发现近10年关于干细胞移植治疗糖尿病足文献数量增长很快；首都医科大学宣武医院发表的相关文献数量居全国之首。已有的研究中移植方法多数为肌肉注射，这和本文的移植方法一致。从这些研究的治疗结果来看，其观测指标不一。从指标的数量上来说，本文的研究中观测指标数量较多，能比较全面地观测干细胞移植后患者身体各方面产生的变化。关于脐带间充质干细胞治疗糖尿病足的文献较少，其研究起步较晚，但已有的研究中治疗结果都比较理想。

总之，本组实验证实脐带间充质干细胞治疗不仅对缺血性病变有效，还可以对周围神经损伤所致的临床症状有明显的改善作用。脐带间充质干细胞在糖尿病足的治疗中有巨大的潜力，值得进一步深入研究。

干细胞移植治疗糖尿病足

Stem cell transplantation for the treatment of diabetic foot

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