干细胞移植治疗糖尿病肾病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.024

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (1): 150-155.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.024

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干细胞移植治疗糖尿病肾病

杨晓燕^1，2，潘兴华¹，阮光萍¹，庞荣清¹，蔡学敏¹

1 解放军成都军区昆明总医院干细胞与器官组织工程研究中心，云南省昆明市 650000
2 昆明总医院临床学院，云南省昆明市 650032

收稿日期:2012-03-16 修回日期:2012-04-28 出版日期:2013-01-01 发布日期:2013-01-01
通讯作者: 潘兴华，博士后，副主任医师，解放军成都军区昆明总医院干细胞与器官组织工程研究中心，云南省昆明市650000
作者简介:潘兴华，博士后，副主任医师，解放军成都军区昆明总医院干细胞与器官组织工程研究中心，云南省昆明市650000
基金资助:
国家自然科学基金项目(31172170)。

Research progress in stem cell transplantation for treatment of diabetic nephropathy

Yang Xiao-yan^1,2, Pan Xing-hua¹, Ruan Guang-ping¹, Pang Rong-qing¹, Cai Xue-min¹

1 Research Center for Stem Cells and Organ Tissue Engineering, Kunming General Hospital of Chengdu Military Area Command of Chinese PLA, Kunming 650000, Yunnan Province, China
2 Kunming General Hospital of Chinese PLA, Clinical College of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Received:2012-03-16 Revised:2012-04-28 Online:2013-01-01 Published:2013-01-01
Contact: Pan Xing-hua, M.D., Associate chief physician, Research Center for Stem Cells and Organ Tissue Engineering, Kunming General Hospital of Chengdu Military Area Command of Chinese PLA, Kunming 650000, Yunnan Province, China
About author:Pan Xing-hua, M.D., Associate chief physician, Research Center for Stem Cells and Organ Tissue Engineering, Kunming General Hospital of Chengdu Military Area Command of Chinese PLA, Kunming 650000, Yunnan Province, China
Supported by:
Supported by: the National Natural Science Foundation of China, No. 31172170

摘要/Abstract

摘要：

背景：糖尿病肾病所致的终末期肾病已成为慢性肾功能衰竭的主要原因，传统的血液透析和肾脏移植已无法满足临床治疗的需求，以干细胞为基础的再生医学研究有可能为糖尿病肾病的治疗带来新的希望。
目的：综合分析不同来源干细胞治疗糖尿病肾病的机制及临床研究进展。
方法：应用计算机检索CNKI和PubMed数据库中2006年1月至2011年8月关于干细胞治疗糖尿病肾病的文章，在标题和摘要中以“胚胎干细胞；骨髓间充质干细胞；诱导性多能干细胞；糖尿病肾病”或Embryonic stem cells; Bone marrow mesenchymal stem cells;induced poluripotent stem cells;induced multipotent stem cells; diabetic nephropathy”为检索词进行检索。最终选择26篇文章进行综述。
结果与结论：胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、诱导性多能干细胞均具有向肾脏组织细胞分化的潜能，大量研究表明干细胞移植对肾脏损伤和修复具有积极的作用。通过对干细胞相关特性的描述和相关机制的研究，干细胞移植有可能为糖尿病肾病提供一种新型的治疗方案。

关键词: 干细胞, 干细胞综述, 胚胎干细胞, 骨髓间充质干细胞, 诱导性多能干细胞, 糖尿病肾病, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Diabetic nephropathy-caused end-stage renal disease has become the main reason of chronic renal failure. Traditional hemodialysis and kidney transplantation cannot meet clinical needs. Regenerative medicine research based on stem cells brings new hope for treatment of diabetic nephropathy.
OBJECTIVE: To comprehensively analyze the mechanism underlying different sources of stem cells for treatment of diabetic nephropathy and the clinical implications.
METHODS: Papers addressing stem cells for the treatment of diabetic nephropathy were retrieved by computer in CNKI database and PubMed database from January 2006 to August 2011 with the key words "embryonic stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, induced pluripotent stem cells, diabetic nephropathy" in Chinese and English. Papers published recently or in journals with high impact factor were selected. A total of 26 papers were included for review.
RESULTS AND CONCLUSION: Embryonic stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, induced pluripotent stem cells have the potential to differentiate into renal histiocyte. A large numbers of experimental studies have shown that stem cells transplantation has a positive effect on recovery of injured kidney. Stem cells transplantation can provide a novel therapy for diabetic nephropathy.

Key words: stem cells, stem cell review, embryonic stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, induced pluripotent stem cells, diabetic nephropathy, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

R318

杨晓燕，潘兴华，阮光萍，庞荣清，蔡学敏. 干细胞移植治疗糖尿病肾病[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(1): 150-155.

Yang Xiao-yan, Pan Xing-hua, Ruan Guang-ping, Pang Rong-qing, Cai Xue-min. Research progress in stem cell transplantation for treatment of diabetic nephropathy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(1): 150-155.

图/表（结果） 1

2.1 干细胞的生物学特性干细胞即起源细胞，是一种在实验培养中能无限增殖并能向不同方向或谱系分化的细胞。根据干细胞分化潜能可分为：①全能干细胞：具有分化为组成人体的所有细胞类型，并能分化为完整个体的能力细胞。②多能干细胞：具有多能性，能够产生许多类型的细胞，但不能分化出个体完整发育所需的所有细胞。③专能干细胞：具有发展成为能生成有特定功能细胞的干细胞，如血液干细胞、皮肤干细胞等，其功能是取代那些受损伤的、完全分化的细胞。

根据细胞来源可分为：①胚胎干细胞：是一种全能性干细胞，由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外抑制培养而筛选出的细胞，具有体外培养无限增殖，自我更新和多向分化潜能的特性。理论上无论在体内还是体外环境都可以诱导分化为机体中的所有细胞类型。②成体干细胞：是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，它具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型。

目前干细胞移植治疗疾病已成为生命科学研究的重点，大量的实验及临床研究均显示了干细胞移植对一些肾脏病有一定的治疗作用，而现在研究最多的是来源于骨髓的间充质干细胞，其在适宜条件下可被诱导分化为多种细胞类型，为糖尿病肾病的治疗提供了新的干细胞来源。

2.2 干细胞分化成肾脏细胞的研究

2.2.1 胚胎干细胞胚胎干细胞是受精后胚胎内细胞团的衍生物，全能干细胞的主要来源，其在胚胎发育过程中进一步分裂，并最终分化为不同组织、器官，成为一个完整的个体。基于上述特性，胚胎干细胞有可能成为最有前途的用于细胞治疗的种子来源细胞^[1]。

Evans和Kaufman在1981首次成功分离出小鼠胚胎干细胞以来，国内外的研究人员从多种脊椎动物及人类的体内也成功的分离出了胚胎干细胞，并且证明了小鼠胚胎干细胞能够分化为多种细胞，如造血细胞，心肌细胞，神经细胞及胰岛细胞等^[2-3]。胚胎干细胞的这些特性使科学家对人类胚胎干细胞用于了解疾病机制，筛选药物的有效性和安全性，以及各种疾病和损伤的治疗，如糖尿病肾病等。1998年Thomson等^[4]建立了人胚胎干细胞细胞系以来，相关的研究如细胞治疗、基因治疗、药物筛选等方面都成为了全世界的研究热点。但胚胎干细胞由于存在免疫排斥和社会伦理道德等问题，目前开展的范围非常局限，尤其是临床应用研究受到严格的限制。胚胎干细胞研究在定向诱导分化为可分泌胰岛素细胞方面取得了突破性进展^[5]，但有关胚胎干细胞向肾脏细胞分化的研究起步相对较晚，虽有研究报道胚胎干细胞可向肾脏细胞分化，但调控胚胎干细胞向各肾脏分化的关键因素及其调控途径还尚不清楚^[6-8]。胚胎干细胞存在社会伦理道德和免疫排斥方面的问题，研究人员正尝试利用其他诱导细胞代替胚胎干细胞。

2.2.2 骨髓间充质干细胞骨髓间充质干细胞是来源于成体骨髓的胚胎样干细胞，具有多能性和强大的自我更新能力，与胚胎干细胞相比来源方便，增殖快速，有避免免疫排斥反应和伦理道德等优点。骨髓间充质干细胞在成体器官和组织中几乎都存在，骨髓间充质干细胞主要的功能特点是具有免疫调节能力和分化为中胚层组织。研究表明，骨髓间充质干细胞在体内能趋化、归巢到受损伤的器官、组织，并在局部分化为相应的器官、组织。

间充质干细胞在肾功能损伤、肾衰竭方面也得到了广泛的研究：干细胞能横向分化，可以增强肾小管上皮细胞的修复能力，加快肾功能修复。骨髓间充质干细胞还有助于肾小管上皮细胞的正常更新和肾小管损伤后的再生和修复，对糖尿病肾病的发生起着积极的预防和治疗作用。

已有大量的实验证明骨髓间充质干细胞可以分化为肾细胞^[9-10]。周虹等^[11]将骨髓间充质干细胞经体外增殖培养后移植入糖尿病肾病大鼠体内，结果发现骨髓间充质干细胞体外扩增培养后能表达间充质细胞表型抗原，能多向分化为成脂、成骨细胞。在体内能趋化到受损肾脏，并且干细胞移植治疗后与糖尿病肾病对照组的血糖、白蛋白尿水平相比有显著的降低，表明骨髓间充质干细胞对糖尿病肾病有一定的治疗作用。Kunter 等^[12]证明移植骨髓间充质干细胞能有效减轻肾小球肾炎症状，并认为骨髓间充质干细胞是通过旁分泌作用来实现对肾脏的改善作用。目前间充质干细胞移植治疗糖尿病肾病时，可在保持其间充质干细胞多向分化性的同时，维持细胞活力，并可分泌粒细胞集落刺激因子，白细胞介素1、6、8、10等大量因子提高治疗效果^[13]。

Morigi等^[14]在顺铂引起的严重肾功能缺陷和肾小管损伤的雌性小鼠中注射雄性小鼠的骨髓间充质干细胞，发现含有Y染色体的细胞定位在肾小管上皮层，并表达Lens culinaris凝血素结合位点，这表明了移植的骨髓间充质干细胞可以修复受损伤的肾脏，并可以分化为肾小管上皮细胞，恢复肾脏的组织结构功能。研究证明骨髓间充质干细胞具有分化为肌肉，脑，血管，皮肤，软骨和骨细胞等的能力，移植后能够预防和治疗糖尿病肾病，NOD/SCID小鼠移植人类骨髓间充质干细胞后，能够进入受损伤的肾脏，分化为肾细胞，并调节免疫反应，对糖尿病肾病产生有效治疗，并且对糖尿病肾病小鼠全身移植人类骨髓间充质干细胞后，其在移植肾脏有很小一部分能分化为内皮细胞，并表达CD31^[15]，此外，人类骨髓间充质干细胞在糖尿病肾脏坏死段能改善肾脏功能和肾小球结构的再生^[14-15]。

Perico等为了研究自体骨髓间充质干细胞的安全性和临床可行性，把自体骨髓间充质干细胞植入两位患者的肾脏。移植1年后观察两位患者肾功能稳定，并发现CD4⁺ CD25 ^highFoxP3⁺CD127^- Treg百分比增加，CD45RO⁺RA^-CD8⁺ T细胞扩增显著抑制。这两位患者的研究结果表明，骨髓间充质干细胞移植治疗肾脏病是可行的。然而，据Romaqnani^[16]研究表明骨髓间充质干细胞不能分化为肾脏上皮细胞，并认为其对肾脏的有利因素可能与生长因子的分泌有关。以上实验均显示了骨髓间充质干细胞能有效的减轻慢性肾脏病的症状，但由于骨髓间充质缺乏良好的分离和纯化，易导致所谓的异基因骨髓间充质的产生，这阻碍了骨髓间充质干细胞在糖尿病肾病临床治疗中的应用。

2.2.3 诱导性多能干细胞 2007年11月第一次报道，Takahashi等^[17]应用4个转录因子Oct3/4，Sox2，c-Myc和Klf4重编程人类成纤维细胞为类似于人类胚胎干细胞的多能性状态，而Yu等^[18]通过4个转录因子Oct4，Sox2，Nanog和Lin28(JT4) 的异位表达重编程小鼠成纤维细胞为诱导多能性干细胞。诱导性多能干细胞的全能性可以分化为所有细胞类型并有无限自我更新的能力，与胚胎干细胞相比，诱导性多能干细胞将缓解目前细胞治疗的移植排斥反应和使用胚胎、胎儿或动物源性细胞所产生的伦理问题所造成的限制。

人类诱导性多能干细胞的形态，增殖，表面抗原基因的表达，多能干细胞特异性基因的表观遗传状态和端粒酶活性类似于人类胚胎干细胞，这些诱导性多能干细胞与胚胎干细胞没有什么区别，因为他们能够生成多种细胞类型^[19-20]。但据报道，产生诱导性干细胞的效率非常低^[21]，尤其是出生后的人类成纤维细胞的重编程率与胎儿或胚胎衍生成的成纤维细胞相比低得多，要求增加额外的因子SY4联合促进重编程^[22]。Lowry 等^[23]通过Nanog与SY4的联合，能够产生hES-like的克隆人类新生儿皮肤成纤维细胞，但来源于出生后人类成纤维细胞像hES-like多能性的完整分析，仍有待实验证明。Mali等^[22]补充SV40大T抗原到SY4或JT4组合能使人类诱导性多能干细胞产生率增加23-70倍。此外，在Nanog，Klf4，Lin28或Myc被省略时，T也能增强诱导性多能干细胞的生产效率，Oct4和Sox2联合时，T显著改善hES-like克隆产生率。虽然诱导多能干细胞与胚胎干细胞相比，诱导多能干细胞无免疫排斥反应和社会伦理道德问题，但利用诱导多能干细胞治疗临床疾病仍然需要克服许多障碍，比如利用病毒载体进入体细胞的4个转录因子Oct3/4，Sox2，c-Myc和Klf4都可能导致细胞突变，基因不稳定和恶性肿瘤带来的潜在风险。

由于诱导多能干细胞应用于临床还需解决许多问题，所以提出了一种更为简单的方法诱导体细胞分化为多能干细胞。与诱导多能干细胞不同的是多能干细胞是瞬时重编程细胞，并仍然保持原始细胞特性，他们具有分化为治疗细胞的潜力，并且对未分化细胞没有形成肿瘤的风险。Zhu等^[24]利用天然活性物质(鱼卵提取物)诱导皮肤成纤维细胞分化为多能干细胞，在瞬时重编程后，干细胞标志基因Oct4和Nanog在治疗细胞被激活，并已经证明诱导细胞能够分化为多种细胞类型，如胰岛分泌细胞，成肌细胞，骨骼肌细胞，脂肪细胞和神经细胞。鱼卵细胞提取物诱导体细胞分化为其他细胞类型的潜力，为细胞替代治疗带来了希望，但是否可以安全使用这些诱导细胞取代胚胎干细胞或骨髓间充质干细胞，还需作进一步的研究。多能干细胞是比诱导多能干细胞更为简单的诱导体细胞方法，其研究刚起步，是否能应用于临床还缺乏足够的证据。

2.3 干细胞移植治疗糖尿病肾病的可能性近年来国内外学者研究证实，干细胞具有分化为肾脏实质细胞的潜能，如骨髓来源的间充质干细胞有助于肾小球细胞的更新和修复，包括分化为肾小球内皮细胞、肾小管上皮细胞和血管系膜。Ezquer等^[25]研究也证实了，骨髓间充质干细胞能有效的缓解1型糖尿病鼠高血糖症状，改善小鼠糖尿病肾病。Lee 等^[26]采用人骨髓间充质干细胞修护NOD糖尿病鼠受损伤肾脏，并发现人骨髓间充质干细胞能够定位于受损伤小鼠肾脏，在肾脏中分化为肾小球上皮细胞，修复受损肾脏，改善肾脏功能。因此，在今后的几年间，随着人们对干细胞与肾脏病之间关系的进一步认识，干细胞植入和分化的证据增加了干细胞治疗糖尿病肾病的可能性，使肾脏的再生成为可能。

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