骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死：应用效果与评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1684

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (13): 2127-2132.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1684

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骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死：应用效果与评价

赵军¹，张晓峰²，徐西林²，王政春¹，房祥春¹，贺雪峰¹，谢欣昇¹，张骋¹

¹黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江省哈尔滨市 150040；²黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江省哈尔滨市 150001

修回日期:2019-01-14 出版日期:2019-05-08 发布日期:2019-05-08
通讯作者: 张晓峰，博士生导师，教授，黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江省哈尔滨市 150001
作者简介:赵军，男，1987年生，湖北省咸宁市人，黑龙江中医药大学中医骨伤科学专业在读博士，主要从事中医治疗骨病与骨关节疾病的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81774343)，项目负责人：张晓峰

Treating femoral head necrosis by directed differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells: application and evaluation

Zhao Jun¹, Zhang Xiaofeng², Xu Xilin², Wang Zhengchun¹, Fang Xiangchun¹, He Xuefeng¹, Xie Xinsheng¹, Zhang Cheng¹

¹School of Graduates, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China; ²the Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Revised:2019-01-14 Online:2019-05-08 Published:2019-05-08
Contact: Zhang Xiaofeng, Doctoral supervisor, Professor, the Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China
About author:Zhao Jun, Doctorate candidate, School of Graduates, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81774343 (to ZXF)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
骨髓间充质干细胞定向分化：骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，体外分离培养的骨髓间充质干细胞在不同条件刺激下如中药相关提取物、负压等可被定向诱导分化为软骨细胞、神经细胞等，是最有前途的组织工程种子细胞。
保髋治疗：主要针对于股骨头坏死早期在股骨头塌陷之前保留自身股骨头或者是能尽可能延缓股骨头坏死进展的一种综合治疗手段。目前运用相对较多的如髓芯减压、带血管营养的骨瓣移植、冲击波等。

摘要
背景：现阶段股骨头坏死逐渐趋向于年轻化，骨髓间充质干细胞为早期股骨头坏死的保髋治疗提供了新的治疗方法。
目的：对骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死的研究进展做一综述。
方法：以“BMSCs、ONFH、directional differentiation”为关键词检索PubMed等外文数据库，以“骨髓间充质干细胞、股骨头坏死、定向分化”为关键词检索CNKI、万方等中文数据库，检索时限为2008年1月至2018年10月，排除与文章研究目的无关及重复性文章，纳入符合标准的63篇文献进行综述。
结果与结论：①骨髓间充质干细胞可定向分化为成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、神经细胞、内皮细胞等细胞；②促进骨髓间充质干细胞成骨分化及抑制成脂分化是现阶段保髋治疗的研究重点；③虽然骨髓间充质干细胞定向分化治疗早期股骨头坏死取得初步成效，但其在体内的作用机制仍需进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-2612-3802(赵军)

关键词: 股骨头坏死, 骨髓间充质干细胞, 定向分化, 成骨细胞, 成软骨细胞, 骨组织工程, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Femoral head necrosis gradually tends to occur at young ages, and bone marrow mesenchymal stem cells provide a new choice for hip-preserving treatment of early femoral head necrosis.
OBJECTIVE: To review the research progress on the directed differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells for the treatment of femoral head necrosis.
METHODS: Foreign databases such as PubMed were searched with the keywords of “BMSCs, ONFH, directional differentiation”, and CNKI, WanFang and other Chinese databases were retrieved using the keywords of “bone marrow mesenchymal stem cells, femoral head necrosis, directional differentiation”. The search time was from January 2008 to January 2018. Articles unrelated to the purpose of the research and repetitive articles were excluded, and finally 63 articles met the criteria for review.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Bone marrow mesenchymal stem cells can be differentiated into osteoblasts, chondroblasts, adipocytes, nerve cells, endothelial cells. (2) Promoting osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells and inhibiting adipogenic differentiation are the focus of research on hip-preserving treatment. (3) Although the initial outcomes in the treatment of early femoral head necrosis have been achieved, the mechanism underlying directed differentiation for femoral head necrosis still needs further studies.

Key words: Femur Head Necrosis, Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cells, Cell Differentiation, Tissue Engineering

中图分类号:

赵军，张晓峰，徐西林，王政春，房祥春，贺雪峰，谢欣昇，张骋 . 骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死：应用效果与评价[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(13): 2127-2132.

Zhao Jun, Zhang Xiaofeng, Xu Xilin, Wang Zhengchun, Fang Xiangchun, He Xuefeng, Xie Xinsheng, Zhang Cheng. Treating femoral head necrosis by directed differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells: application and evaluation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(13): 2127-2132.

图/表（结果） 1

2.1 股骨头坏死的病因病理 创伤与非创伤性为股骨头坏死的主要病因，其中非创伤性因素主要为激素和酒精。ARCO对两种类型股骨头坏死的判定标准已形成共识，激素相关^[6]：①3个月内有糖皮质激素使用史，> 2 g泼尼松龙或其等效物；②使用后2年内诊断骨坏死；③除糖皮质激素外，无其他危险因素。酒精相关^[7]：①饮酒量>400 mL/周(320 g/周，任何类型的酒精饮料)，纯乙醇超过6个月；②该剂量饮酒后1年内确诊股骨头坏死；③无其他风险因素。目前关于股骨头坏死的发病机制尚未完全清楚，主要有骨细胞脂肪变性学说、脂肪栓塞学说、骨内压增高静脉淤滞学说、微血管损伤学说、激素细胞毒性作用学说以及骨质疏松学说等。近年来，骨髓间充质干细胞成骨与成脂分化学说研究越来越多，股骨头坏死的发生和发展与骨髓间充质干细胞的成骨和成脂形成之间的不平衡分化密切相关^[8]。大剂量的酒精摄入通过上调过氧化酶基因的表达激活PPARγ，使得骨髓间充质干细胞成脂分化能力显著增强而成骨分化能力减弱，脂肪细胞增多造成骨内压增高血流减少，而骨细胞的减少造成骨质疏松及骨脆性增加，动态平衡遭到破坏，最终出现股骨头坏死与塌陷^[9]。杨广杰等^[10]通过鉴定大鼠股骨头坏死模型的骨髓间充质干细胞成骨与成脂能力均降低。

2.2 骨髓间充质干细胞成骨分化与股骨头坏死 有研究通过microCT扫描、病理学观察和评估股骨头坏死样本不同区域骨结构，结果显示股骨头不同区域的成骨细胞活性降低、骨小梁厚度数量减少及骨质疏松可能是股骨头塌陷的原因^[11]。因此，应尽早促进成骨细胞活性以防止坏死股骨头塌陷。成骨细胞的主要来源为骨髓腔内的骨髓间充质干细胞分化。Wen等^[12]用肝细胞生长因子基因转染骨髓间充质干细胞联合髓芯减压治疗激素诱导的兔早期股骨头坏死，发现肝细胞生长因子有利于骨髓间充质干细胞向成骨分化，且坏死股骨头区域观察到小梁的规则排列和明显的骨再生，并推断可能是通过激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路起作用，随着肝细胞生长因子的减少，通过激活成骨微环境中的Akt信号传导途径促进骨髓间充质干细胞分化，有利于骨组织的重建。该课题组用同样的方法治疗创伤性兔早期股骨头坏死发现两者的效果及恢复机制相似^[13]，高浓度肝细胞生长因子促进ERK1/2信号传导途径的活化并抑制Akt信号传导途径的活化，Akt促进骨髓间充质干细胞增殖但抑制成骨分化；然而，低浓度肝细胞生长因子可以激活Akt信号传导途径并促进成骨分化。Chen等^[14]发现乙醇可影响Akt向质膜募集，并抑制Ser473处的Akt磷酸化，进而抑制骨髓间充质干细胞中Akt/GSK3β/β-连环蛋白信号传导途径，最终下游β-连环蛋白降解，骨髓间充质干细胞成骨分化能力减弱，而Akt活化剂SC-79在体内和体外给药均可阻断乙醇对成骨分化的抑制作用，并推测SC-79是乙醇诱导股骨头坏死的潜在治疗方法。Huang等^[15]发现股骨头坏死区域比正常髂骨处的骨髓间充质干细胞成骨分化明显降低，并且在Wnt信号传导途径中具有更高的GSK3β表达。在添加氯化锂(GSK3β抑制剂)之后，股骨头坏死区域的骨髓间充质干细胞成骨分化能力显著增加，推测Wnt信号通路介质(如GSK3β的抑制剂)可能是早期股骨头坏死的临床治疗靶点。基于研究发现成骨分化受Mdm2-p53信号传导调节及乙醇通过刺激氧化应激抑制Wnt信号通路传导进而抑制骨髓间充质干细胞成骨分化^[16-17]。Chen等^[18]发现PFTα可减弱乙醇诱导的p53活化和GSK3β去磷酸化，从而恢复细胞核和细胞质中的β-连环蛋白水平，促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，起到对酒精性股骨头坏死的保护作用，即与p53/Wnt/β-连环蛋白信号通路有关；同样，Chen等^[19]发现虫草素能调节Wnt/β-连环蛋白途径减弱乙醇抑制骨髓间充质干细胞成骨分化的作用而起到治疗酒精性股骨头坏死的效果。在激素性股骨头坏死方面，Zhun等^[20]体外实验发现在Dkk-1干扰下能够激活骨髓间充质干细胞的Wnt/β-连环蛋白途径，抑制成脂分化并促进成骨分化达到防止其疾病进展的目的；另有研究发现geraniin和七厘接骨胶囊亦可能通过活化Wnt/β-连环蛋白途径增强骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化能力^[21-22]，或许为股骨头坏死的预防提供方向。因此作者认为，各种方式稳定细胞内相关β-连环蛋白通路水平可能作为促进骨髓间充质干细胞成骨分化治疗股骨头坏死的一个新方向。

除Wnt/β-连环蛋白信号通路的调控之外，TGF-β/ BMPs、MAPK、Notch、Hedgehog及JNK信号通路在骨髓间充质干细胞成骨分化中发挥了重要作用^[23-24]。骨细胞Wnt的作用机制是通过调节自身Notch配体的表达而进一步激活骨髓间充质干细胞的Notch信号通路，从而调控其成骨分化^[25]。与此同时，Hedgehog和BMP信号通路之间可相互作用，调节smad共同促进成骨分化^[26]。各个信号通路在骨髓间充质干细胞的定向分化过程中并不是单独作用，而是形成信号通路网络，在特定的刺激因素下发挥协同调控作用。王大伟等^[27]在体内实验通过兔早期酒精性股骨头坏死股骨头穿刺介入给药的方法在股骨头按0.1 mL/kg局部注射三七总皂甙(对照组为等量的生理盐水和复方骨肽)，每周1次，连续治疗4周后，通过扫描电镜观察骨组织超微结构发现骨细胞可见到嵴结构，且脂滴数量明显减少，证明三七总皂甙可有效促进早期兔酒精性股骨头坏死骨细胞超微结构形态修复，认为三七总皂甙可作为预防早期股骨头坏死新的靶点。研究发现氧化应激在早期激素性股骨头坏死的发生中发挥了积极作用^[28]，并且三七总皂甙可通过其抗氧化作用保护兔免受早期类固醇诱导的股骨头坏死。如Wang等^[29]发现沉默转化生长因子β1基因可以中断三七总皂甙的成骨作用，并认为三七总皂甙可能通过上调转化生长因子β1的基因表达，在体外促进兔骨髓间充质干细胞成骨分化。研究发现miR-708靶向通过SMAD3(转化生长因子β信号传导的重要组成部分)途径促进激素对骨髓间充质干细胞成骨分化，抑制成脂分化^[30]，并推测miR-708可作为预防和治疗股骨头坏死的新型治疗靶点。李学东等^[31]在成骨诱导液中分别加入P38MAPK抑制剂和三七总皂甙后，检测发现P38MAPK抑制剂组细胞成骨活性明显低于三七总皂甙组，推测三七总皂甙可能活化P38MAPK信号通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化及增殖。以上可见一种药物或不同药物通过不同的信号通路以及相互之间的作用方式调控骨髓间充质干细胞的成骨分化达到预防股骨头坏死的作用。

另外，仍有很多药物研究发现能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化起到降低股骨头坏死发病的风险，但未发现其有关信号通路的作用机制^[32-34]，需要进一步研究。

2.3 骨髓间充质干细胞成脂分化与股骨头坏死 研究表明类固醇和酒精都能促进脂肪生成^[35]，同时抑制骨生成和血管生成，导致骨质疏松和骨坏死，且股骨头坏死骨髓间充质干细胞可以优先分化为脂肪细胞而不是成骨细胞^[36]，因此抑制骨髓间充质干细胞成脂分化可能成为股骨头坏死的潜在治疗策略。Han等^[37]在大鼠类固醇诱导的股骨头坏死模型体外及体内实验发现利福平可通过增强P-gp(P-糖蛋白，且糖皮质激素激素是P-gp的底物)活性抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，从而降低股骨头坏死发生的风险。研究发现P-gp基因三磷酸腺苷结合盒B1(ABCB1)基因多态性与中国人群激素性股骨头坏死风险的遗传相关^[38]，且Sun等^[39]发现淫羊藿苷可通过ABCB1启动子的去甲基化诱导P-gp重新表达，抑制激素性股骨头坏死患者骨髓间充质干细胞的成脂分化增强其成骨分化。因此推测P-gp活性水平可作为抑制骨髓间充质干细胞成脂分化治疗股骨头坏死的一个监测指标。

PPARγ主要调节脂肪的生成，PPARγ的高表达可促进骨髓间充质干细胞成脂分化，降低成骨分化而引起股骨头坏死。双酚A二缩水甘油醚作为PPARγ的合成拮抗剂，可通过抑制体外和体内的骨髓间充质干细胞成脂分化达到降低激素性股骨头坏死发生的风险^[40]。Jiang等^[41]发现普伐他汀可以通过抑制PPARγ的表达和激活Wnt信号通路，增加类固醇诱导股骨头坏死大鼠股骨头中Wnt3a、LRP5、β-catenin和RUNX2在mRNA和蛋白水平的表达，预防类固醇诱导的股骨头坏死。Kong等^[42]发现HuoGu配方可抑制PPARγ、LPL和AP2的mRNA和蛋白表达，并调节Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，从而延迟股骨头坏死的进展。因此Wnt/β-连环蛋白信号通路与骨髓间充质干细胞的成脂分化在股骨头坏死形成及治疗中同样起到重要作用。鉴于骨髓间充质干细胞成骨分化和成脂分化动态平衡关系，诸多信号通路能抑制成脂分化同时促进成骨分化达到干预股骨头坏死的目的。如Hedgehog信号通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，抑制其成脂分化^[43]，促红细胞生成素通过激活ERK和p38 MAPK抑制小鼠骨髓间充质干细胞成脂分化并促进其成骨分化^[44]。

2.4 骨髓间充质干细胞成软骨分化与股骨头坏死 目前关于股骨头坏死关节软骨改变的报道较少。研究显示股骨头骨小梁坏死势必会导致软骨下区的微循环障碍，关节软骨代谢变化发生在股骨头塌陷前，并随坏死程度的加重而加重^[45]。研究发现股骨头坏死关节软骨的退变开始于塌陷后的坏死区域^[46]，并且随着骨坏死骨缺损表面积比的增加，股骨头表面软骨坏死率也随之增高^[47]，可见改善早期股骨头坏死软骨代谢或许成为保髋治疗的一种新的方法。Han等^[48]发现颗粒体蛋白前体在股骨头坏死患者关节软骨中的表达显著上调，并能激活ERK1/2通路改善软骨细胞合成代谢，在股骨头坏死的发病机制中发挥治疗作用。另外体外实验证实多种方法可以促进骨髓间充质干细胞成软骨分化。在股骨头软骨修复方面，杨飞^[49]制备犬股骨头软骨缺损模型，然后用骨髓间充质干细胞复合Bio-gide胶原膜处理，组织学观察发现软骨损伤处有软骨陷窝形成，与周围软骨愈合良好，基本接近软骨组织；同样，李国威等^[50]为探讨小儿股骨头坏死症与髋关节软骨损伤关系，对幼年大鼠髋关节软骨损伤模型行骨髓间充质干细胞复合双相磷酸钙陶瓷处理，结果发现软骨损伤程度得到明显改善，促进软骨细胞增殖以及坏死股骨头修复，并推测该方法或许为股骨头坏死的保髋治疗提供一种软骨修复的新思路和方法。

虽然在体外诱导骨髓间充质干细胞成软骨分化且有部分信号通路参与，如Wnt/β-catenin信号通路和MAPK/ERK信号通路^[51-52]，见表1，但其定向分化为软骨细胞的机制以及在体内作用效果仍需进一步研究。骨髓间充质干细胞定向成软骨分化修复股骨头坏死不同时期软骨病变而达到改善股骨头坏死髋关节功能甚至是保髋治疗目的的研究比较少，需要进一步骨组织工程研究。

2.5 骨髓间充质干细胞向血管内皮细胞分化与股骨头坏死 研究发现大剂量激素可造成兔股骨头微血管内膜损伤，血栓形成，骨髓腔内造血组织明显减少^[53]，可能是造成股骨头坏死的重要原因。血管内皮细胞是血管壁的主要成分之一，并且这些细胞是血管组织修复和再生的重要贡献者^[54]。研究发现当诱导培养基中加入一些细胞因子时，骨髓间充质干细胞定向分化为血管内皮细胞，并在体外形成血管样结构，而血管样结构的逐渐形成与血管内皮细胞群体的增加相关^[55]。因此，利用骨髓间充质干细胞分化的血管内皮细胞移植治疗，可促进新血管的形成，为组织提供血供，可能成为改善股骨头血供、促进骨组织再生甚至是治疗股骨头坏死的一种新方向。Chen等^[56]在体外和体内实验均发现双相磷酸钙陶瓷可刺激骨髓间充质干细胞向血管内皮细胞的定向迁移和分化，参与新血管的形成和排列，并进一步促进新骨形成。另外，研究发现在大鼠骨髓间充质干细胞向内皮细胞分化过程中Notch信号通路可能具有重要作用^[57]，并且辛伐他汀通过Notch信号传导途径诱导骨髓间充质干细胞向内皮细胞分化。沈彦^[58]在右归饮联合骨髓间充质干细胞治疗早期股骨头坏死的研究中发现，右归饮可以诱导骨髓间充质干细胞向血管内皮细胞及成骨细胞分化，促进股骨头坏死区的再血管化和再骨化，从而对早期股骨头坏死有治疗作用。而临床实际上骨髓间充质干细胞分化血管内皮细胞治疗疾病的疗效并未达到令人满意的效果，主要的限制因素可能是体内环境的影响以及低血管生成效率，因此仍需要有进一步的研究。

2.6 骨髓间充质干细胞向神经细胞分化与股骨头坏死 自从确认骨组织存在神经，其作用越来越得到肯定。研究发现骨组织神经以交感神经为主，主要存在于骨骺区和骨髓，能够分泌神经肽Y，对骨组织代谢和脂肪代谢都具有调控作用^[59]。Beckmann等^[60]研究发现，与骨关节炎相比，股骨头中交感神经纤维的密度在早期和晚期骨坏死组织中较低，并推测交感神经纤维的损失可能改变股骨头血流。研究发现在激素性股骨头坏死中骨组织神经通过参与调控骨代谢、骨内微循环、保护性痛觉神经传递等方面影响股骨头坏死的进展^[61]。喻钧伦等^[62]给兔早期激素性股骨头坏死髋周臀大肌注射胶质细胞源性神经营养因子，发现其可能通过营养骨内神经，从而修复、重建股骨头内骨小梁，促进成骨；张战峰^[63]研究发现激素能下调骨髓间充质干细胞中神经肽受体降钙素基因相关肽和P物质mRNA的表达，抑制细胞的骨修复能力，而实际骨髓间充质干细胞向神经细胞分化治疗股骨头坏死罕见报道。

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引言

股骨头坏死主要是由于股骨头血供受损，进而引起软骨下骨折、股骨头变形塌陷、髋关节骨性关节炎致髋关节功能障碍的进展性疾病。随着激素及酒精的大量使用，该疾病越来越有年轻化的趋势。据调查显示，日本每年新增2 200例股骨头坏死患者，其中与类固醇摄入过多有关高达51%，与重度酒精摄入有关达31%，确定诊断的高峰年龄患者中，男性为40岁，女性为30岁^[1]。过早行关节置换手术不但增加患者经济负担，而且由于关节磨损较快可能涉及二次翻修手术。因此，保髋治疗防止股骨头塌陷对于早期及年轻股骨头坏死患者来说越来越重要。随着近年来骨组织工程、细胞生物和分子生物学的发展，在股骨头坏死早期阶段，细胞疗法已被证实安全有效且能改善临床治疗结果及有效延缓疾病进展^[2]。骨髓间充质干细胞疗法的随机临床试验初步结果为股骨头坏死的保髋治疗提供新的途径和思路^[3]。

骨髓间充质干细胞是一类从骨髓中分离出来的具有强大增殖及分化能力的干细胞，在不同的诱导条件下可分化为成骨细胞、脂肪细胞、成软骨细胞、内皮细胞、神经细胞等多种组织细胞^[4]，见图1。因取材方便，易于在体外扩增且稳定表达以及免疫原性低等特点，骨髓间充质干细胞治疗股骨头坏死在临床上已初现成效^[3]，如髓芯钻孔减压联合骨髓间充质干细胞注射治疗、介入联合骨髓间充质干细胞治疗、基因转染骨髓间充质干细胞移植治疗、骨髓间充质干细胞的组织工程技术治疗等^[5]，但其治疗机制尚未清楚，文章就骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死的研究进展进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

股骨头坏死的保髋治疗包括避免负重、口服药物、相关物理治疗、钻孔减压、带血管蒂的骨瓣移植等。成骨细胞减少、血管内皮细胞损伤、脂肪细胞和破骨细胞增多、激素对骨组织中神经的毒性作用等机制都与股骨头坏死的形成有关^{[8-10，56，62]}。由于骨髓间充质干细胞取材方便以及强大的定向分化潜能特点，骨髓间充质干细胞移植治疗在临床实践已取得更好的效果^[3，5]。现阶段，保髋治疗手段中促进骨髓间充质干细胞成骨分化同时抑制其成脂分化，通过增加成骨细胞数量而减少脂肪细胞数量的研究比较多^[3，43-44]，并取得初步成效。而鉴于股骨头坏死的多种发病机制，即使目前体外及相关临床研究报道很少，且相关效果有待于进一步确认，但骨髓间充质干细胞定向分化为软骨细胞、血管内皮细胞甚至是神经细胞，为保髋治疗提供了一种新的途径^{[51，59，63]}。另外，既然单独研究骨髓间充质干细胞定向分化各种细胞对于股骨头坏死都有一定治疗作用，或许将骨髓间充质干细胞诱导分化成各种细胞后同时作用于坏死的股骨头如关节腔内注射、髋关节周围肌肉注射及钻孔减压后移植骨髓间充质干细胞能起到更好的保髋治疗效果。虽然体外定向分化的研究为临床治疗提供基础，并且在临床实际治疗过程中如钻孔减压联合各种方式移植骨髓间充质干细胞治疗早期股骨头坏死有着不错的疗效，但目前大部分均比较局限于体外研究，由于体内环境的影响，骨髓间充质干细胞在体内定向分化成某种细胞的成功率、细胞在体内的作用以及保髋作用的机制尚未完全清楚，需要大量的临床实践研究。相信随着研究的不断深入，骨髓间充质干细胞的定向分化对于股骨头坏死的治疗会发挥更大潜能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

骨髓间充质干细胞定向分化治疗股骨头坏死：应用效果与评价

Treating femoral head necrosis by directed differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells: application and evaluation

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