超声引导下A型肉毒毒素治疗卒中后不同时期的跖屈肌痉挛

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1375

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
A型肉毒毒素：为白色疏松体，生理氯化钠溶液溶解后为澄清透明或淡黄色溶液。适用于眼睑痉挛、面肌痉挛等成人患者及某些斜视，特别是急性麻痹性斜视、共同性斜视、内分泌肌病引起的斜视及无法手术矫正或手术效果不佳的12岁以上的斜视患者。2008年，国家卫生部、国家食品药品监督管理局(SFDA)联合下发《关于将A型肉毒毒素列入毒性药品管理的通知》，将A型肉毒毒素及其制剂列入毒性药品管理，并规定，药品批发企业只能将A型肉毒毒素制剂销售给医疗机构。
肌张力：简单地说就是肌细胞相互牵引产生的力量。肌肉静止松弛状态下的紧张度称为肌张力。肌张力是维持身体各种姿势以及正常运动的基础，并表现为多种形式。如人在静卧休息时，身体各部肌肉所具有的张力称静止性肌张力。躯体站立时，虽不见肌肉显著收缩，但躯体前后肌肉亦保持一定张力，以维持站立姿势和身体稳定，称为姿势性肌张力。肌肉在运动过程中的张力称为运动性肌张力，是保证肌肉运动连续、平滑(无颤抖、抽搐、痉挛)的重要因素。

摘要
背景：A型肉毒毒素用于治疗脑卒中患者下肢痉挛的理想时间目前尚无统一定论。
目的：分析A型肉毒毒素治疗卒中后不同时期跖屈肌痉挛的效果是否存在差异。
方法：纳入脑卒中后跖屈肌痉挛患者97例，其中失访6例。临床研究的实施符合广西医科大学第一附属医院对研究的相关伦理要求。根据跖屈肌痉挛发病时间将患者划分为3组：30例早期组(6个月内)，29例中期组(6个月至1年)，32例晚期组(>1至2年)。超声引导下给予患者腓肠肌、比目鱼肌、胫骨后肌各注射A型肉毒毒素100 U(合并有足内翻者同时选取胫骨后肌注射A型肉毒毒素80 U)，每块肌肉注射2个点。注射后配合常规康复训练：每日1次，每周6次，连续治疗8周。注射后2，4，8周应用改良Ashworth量表、10 m步行试验、功能性步行量表(FAC)对治疗效果进行评价。
结果与结论：①3组患者在注射后的步态和痉挛程度均有所改善，注射后2周改良Ashworth量表评估中位数值显著减小(P < 0.001)；②注射后4和8周3组患者功能性步行量表中位数值显著增大(P < 0.001)；③10 m步行试验早期组能产生更大的步态速度变化；④结果说明，对于不同时期卒中后跖屈肌痉挛患者，进行A型肉毒毒素治疗都有望持续降低患者的肌张力和改善步态；尤其是早期(6个月以内) 注射A型肉毒毒素治疗效果更加明显。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9284-5833(马善新)

关键词: A型肉毒毒素, 下肢痉挛, 超声引导, 脑卒中, 跖屈肌痉挛, 临床康复

Abstract:

BACKGROUND: The ideal time of botulinum toxin A for treating lower limb spasm of stoke patients still remains controversial.
OBJECTIVE: To evaluate whether the outcomes after botulinum toxin A injection for plantar flexion spasticity can be different according to stroke chronicity.
METHODS: Ninety-seven patients with metatarsal flexor spasm after stroke were enrolled, 6 cases of loss to follow up. The study was in accordance with the ethics requirement of the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University. The patients were allocated into three groups based on onset time: early-term (within 6 months, n=30), middle-term (6-12 months, n=29), and late-term (1-2 years, n=32). The patients received 100 U botulinum toxin A injection at the gastrocnemius and soleus (for patients combined with varus, 80 U botulinum toxin A injection at the tibialis posterior) under ultrasound guidance, two injection points at each muscle. After injection, conventional rehabilitation training was conducted, once daily, six times per week for 8 consecutive weeks. The Modified Ashworth Scale, 10-meter walking test and Functional Ambulation Category were used for outcome evaluation at 2, 4 and 8 weeks after administration.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The gait and spasm degree after administration were improved in all groups. Significant improvement in the Modified Ashworth Scale (P < 0.001) was observed at 2 week post-injection. (2) There was a significant difference in Functional Ambulation Category (P < 0.001) in all three groups at 4 and 8 weeks post-injection. (3) The early-term group of the 10-m walking test produced a great change in gait speed. (4) These results indicate that for patients with plantar flexor spasticity after stroke at different stages, botulinum toxin A treatment is expected to continuously reduce muscle tension and improve the gait. The effect is especially pronounced in patients who have been treated within 6 months.

Key words: botulinum toxin type A, spasticity, ultrasound guidance, stroke, plantar flexion spasticity, clinical rehabilitation

中图分类号:

马善新, 许建文, 龙耀斌, 黄浪, 付水生, 苏义基, 刘莹. 超声引导下A型肉毒毒素治疗卒中后不同时期的跖屈肌痉挛[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(27): 4300-4304.

Ma Shanxin, Xu Jianwen, Long Yaobin, Huang Lang, Fu Shuisheng, Su Yiji, Liu Ying. Botulinum toxin type A under ultrasound guidance for treating plantar flexor spasticity on different stages after stroke[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(27): 4300-4304.

图/表（结果） 3

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计分组对比观察。

1.2 时间及地点病例来自2014年1月至2018年1月广西医科大学第一附属医院康复医学科收治的脑卒中后跖屈肌痉挛患者。

1.3 对象选取广西医科大学第一附属医院康复医学科收治的脑卒中后跖屈肌痉挛患者97例。临床研究的实施符合广西医科大学第一附属医院对研究的相关伦理要求。

入选标准：①符合1995年中华医学会修订的《各类脑血管疾病诊断要点》诊断标准^[6]；②所有偏瘫患者病程均在2年内，年龄<80岁，并伴有踝关节屈肌痉挛或足内翻；③所有患者可以在有或没有辅助下完成10 m步行试验 (10 MWT)；④改良Ashworth量表(MAS)在2级或以上；⑤患者病情稳定；⑥患者及家属对治疗过程均知情同意并已签署知情同意书。

排除标准：①已经产生严重的肌肉挛缩；②孕妇；③注射部位局部感染；④对A型肉毒毒素过敏者；⑤重症肌无力；⑥严重心肺功能疾患及肝肾功能损害者；⑦不配合功能锻炼者。

1.4 方法

1.4.1 注射A型肉毒毒素在采用GE LOGIQ10彩色多普勒超声仪(美国GE公司)超声引导下注射A型肉毒毒素(衡力，兰州生物制药厂)，100 U/支，用生理盐水稀释至 50 U/mL。

(1)只存在跖屈痉挛的患者：在腓肠肌内、外侧头、比目鱼肌各注射A型肉毒毒素100 U，每块肌肉注射2个点，具体部位：①小腿后面内侧的浅层肌隆起处；②小腿后面外侧的浅层肌隆起处；③在腓肠肌肌腹的远端、跟腱的内前方进针^[7]。

(2)合并有足内翻的患者：在予腓肠肌内、外侧头、比目鱼肌各注射A型肉毒毒素100 U，同时选取胫骨后肌2个点注射A型肉毒毒素80 U，方法：取胫骨结节远端5横指，胫骨内侧1横指宽处进针，斜穿比目鱼肌和趾长屈肌，紧贴胫骨后方进入胫骨后肌^[7]。

术后第2天常规康复训练，包括神经肌肉电刺激胫前肌或腓骨长短肌、站立位平衡功能训练、踝背屈训练、步行能力训练及日常生活活动能力训练。注射治疗每日1次，每周6次，连续治疗4周后出院(住院治疗期间第2，4周分别采集3组患者资料)，门诊继续治疗4周并随访(治疗第8周分别采集3组患者资料)。

1.4.2 分组与评估方法选择卒中发生时间作为影响预后的因素，治疗前根据发病时间将患者进行分组：根据发病时间分为早期组：6个月内；中期组：6个月至1年；晚期组：>1至2年^[8]。采用改良Ashworth量表(MAS)^[9]、10 m步行试验、功能性步行量表(FAC)进行评价。修改MAS 5点序数，使MAS 1+级被记录为2分，MAS 2级被记录为3分，MAS 3级被记录为4分，级别越高肌张力越高。为了评估患者行走步态的改善程度，使用10 m步行试验和功能性步行量表测量患者的功能步态^[8，10]，根据功能性步行量表(移动能力从0级到5级，0级：非功能性，5级：独立行走能力)进行分级。

1.5 主要观察指标治疗后2，4，8周采用改良Ashworth量表、10 m步行试验、功能性步行量表进行评价。

1.6 统计学分析统计学软件SPSS 19.0，分类值表示为百分比；各组间多个样本率(性别、发病部位、发病类型)的比较采用卡方检验。各组小样本计量资料符合正态分布，治疗前后使用配对t 检验进行比较。早、中、晚各组间的比较，采用Kruskal-Wallis H 检验。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

Dong等^[11]研究表明，A型肉毒毒素作为脑卒中或脑损伤后康复治疗的辅助手段之一，应积极提倡早期治疗。在卒中后恢复的早期阶段给予A型肉毒毒素治疗是安全和有益的，除了简单地减少肌肉张力或痉挛外，还有助于改善患者及其护理人员的日常生活^[12-13]。当中风进入后遗症期后再予以A型肉毒毒素治疗会存在一定的问题，因为随着病程的推移，继而发生周围肌肉或软组织的僵硬、挛缩和纤维化^[14]。甚至，严重者可能会表现出固定的痉挛步态，使得伸肌代偿模式不断增强，可能会加大后期痉挛治疗的难度。

研究结果表明，3组不同发病时间的脑卒中患者给予A型肉毒毒素治疗后行走步态和痉挛症状均有改善。在随访期间，3组患者的步态均未出现恶化。在第2周随访时就发现3组病例改良Ashworth量表的痉挛有改善，然而步态的改善需要更长的时间。早期组在第4周随访中发现步态改善，中、晚期组则在第8周随访中表现出改善。先前有学者研究结果显示A型肉毒毒素治疗跖屈痉挛患者后(不管卒中发生的时间，包括在卒中后的前6个月内进行早期注射)均可在步态和痉挛方面产生积极的效应^[15]。

虽然早期痉挛给予A型肉毒毒素治疗可能会降低肌张力，减少并发症，防止肌肉挛缩，但是最近一项Meta分析研究指出，早期A型肉毒毒素治疗下肢是否能直接改善步态功能尚不清楚^[16]。在下肢肌肉力量虚弱的情况下，痉挛有助于患者转移、站立和步行等活动^[17]。此次研究比较了不同发病时间的脑卒中患者进行A型肉毒毒素治疗后的疗效，随访期间发现3组患者行A型肉毒毒素治疗后均可持续改善痉挛状态。3组的研究结果显示，在A型肉毒毒素治疗后的前8周内，没有发现包括步态恶化在内的任何不良反应的迹象，与Mehrholz等^[18]学者得出的研究结果相似。亦有研究认为，早期A型肉毒毒素注射治疗下肢痉挛患者及综合康复训练可有效提高踝关节背屈肌运动范围，以及患者的行走速度和平衡能力^[19]。因此，作者认为A型肉毒毒素治疗有望成为早期治疗足底屈肌痉挛的有效方法。

应用10 m步行试验可观察到另外一种现象^[20]：治疗前早期组的步行速度比中、晚期组慢，治疗后早期组的步速则有显著改善，而中、晚组治疗后的10 m步行试验改善没有早期组明显。根据最近的文献报道，步态速度的变化可能会因卒中发生时间的不同而显示不同的结果^[4，21]，早期给予A型肉毒毒素治疗能产生更大的步态速度变化，这与此次研究结果相似。之前的一项研究也指出，早期接受A型肉毒毒素治疗的患者的步态速度比那些首先接受安慰剂注射后第2个周期再接受A型肉毒毒素治疗的患者反应更好^[22]。研究认为，早期给予A型肉毒毒素治疗能加快步态速度的恢复。然而，早期的A型肉毒毒素治疗是否比常规治疗更有利于步态速度的恢复呢，希望这能在未来的大样本研究中得到进一步论证。

此次研究认为，A型肉毒毒素治疗后2周，通过改良Ashworth量表记录到痉挛状态都得到明显改善，步态的改善则在随后的随访期间才表现出来。那么在后续的研究中，是否可以检测到连续步态的变化，这是未来一个需要进一步探讨和研究的问题。一个可能的原因是，改变现有的长期存在的痉挛状态步态模式可能需要更长的时间；另一种可能是，患者需要时间适应A型肉毒毒素治疗后痉挛状态降低及本体感觉输入减少后的模式^[23-24]。因此，在今后的临床试验步态评价中，应考虑这些反应时间的差异。

综上所述，通过改良Ashworth量表、10 m步行试验、功能性步行量表量表测量结果表明，无论卒中发生后时间的长短，A型肉毒毒素治疗均能使痉挛状态得到持续的改善，并且在治疗后，无患者的步态速度减慢或恶化。尤其是早期(6个月以内)进行A型肉毒毒素治疗的患者，效果会更加明显。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程