基于网络药理学的独活治疗骨关节炎的作用机制研究

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1060

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (11): 1641-1646.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1060

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基于网络药理学的独活治疗骨关节炎的作用机制研究

程晓平1，郑文伟2，倪国新1

(1福建医科大学附属第一医院，福建省福州市 350000；2福建省微生物研究所，福建省福州市 350000)

收稿日期:2018-08-07 出版日期:2019-04-18 发布日期:2019-04-18
通讯作者: 倪国新，主任医师，博士生导师，福建医科大学附属第一医院，福建省福州市 350000
作者简介:程晓平，女，1990年生，福建省福州市人，汉族，硕士，康复治疗师，主要从事骨科康复研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81572219)，项目负责人：倪国新

Study on mechanism of radix angelicae pubescentis in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology

Cheng Xiaoping1, Zheng Wenwei2, Ni Guoxin1

(1First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350000, Fujian Province, China; 2Fujian Institute of Microbiology, Fuzhou 350000, Fujian Province, China)

Received:2018-08-07 Online:2019-04-18 Published:2019-04-18
Contact: Ni Guoxin, Chief physician, Doctoral supervisor, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350000, Fujian Province, China
About author:Cheng Xiaoping, Master, Rehabilitation therapist, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350000, Fujian Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81572219 (to NGX)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
独活：为伞形科植物重齿毛当归的干燥根，具有祛风除湿、通痹止痛的功效，是一种常用于治疗骨关节炎的中药。
网络药理学：融合了系统生物学和多向药理学的思想，从整体的角度探索药物、靶点、疾病之间的相互关联性。

摘要
背景：独活被广泛地应用于骨关节炎的治疗，但其分子作用机制不明确。
目的：采用网络药理学方法筛选中药独活中主要化学成分，构建化学成分-作用靶点网络，对其治疗骨关节炎的分子作用机制进行科学阐明。
方法：采用中药系统药理学数据库筛选独活中主要活性成分，利用OMIM，TTD和pharmGKB数据库查找治疗骨关节炎的相关靶点。通过Cytoscape3.6.1软件构建独活主要化学成分-化学成分作用靶点和骨关节炎治疗靶点-骨关节炎网络，并利用基因GO功能和KEGG通路富集对参与两网络的共同作用靶点进行分析。
结果与结论：从中药系统药理学数据库共筛选出8种主要化学成分，其相对应的化学作用靶点共52个。从OMIM，TTD，pharmGKB数据库筛选出与骨关节炎疾病密切相关的靶点共有120个。参与独活主要化学成分-化学成分作用靶点和骨关节炎治疗靶点-骨关节炎的共同作用靶点共有20个。网络结果分析显示独活涉及与脂肪分解、钙离子运输、T 细胞稳定、胚胎期细胞分化、细胞凋亡等生物过程，同时也能对钙、肿瘤坏死因子、催产素、环磷酸腺苷、丝裂原活化蛋白激酶、凋亡等信号通路进行调控。提示实验从分子水平方向进一步揭示独活治疗骨关节炎的潜在化学成分及作用机制，能为后续从独活中开发治疗骨关节炎的新药提供一定依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-0712-4164(程晓平)

关键词: 骨关节炎, 独活, 治疗靶点, 网络药理学, 独活化学成分, 中药系统药理学, 靶点筛选, 钙离子运输, T细胞稳定

Abstract:

BACKGROUND: Angelicae pubescentis radix has been extensively applied in the treatment of osteoarthritis, but the underlying molecular mechanism remains unclear.
OBJECTIVE: To construct the active ingredient-target network through screening the chemical ingredients of angelicae pubescentis radix based on network pharmacology, and to explore the mechanism underlying the treatment of osteoarthritis.
METHODS: The main active ingredients of angelicae pubescentis radix were obtained by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and the targets of osteoarthritis were retrieved from OMIM, TTD, pharmGKB Database. The “active ingredient-target” and “target-related diseases” network were constructed by the Cytoscape3.6.1 software. The biological functions and related pathways were analyzed by GlueGO and KEGG plugin.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 8 active ingredients and 52 targets were screened in angelicae pubescentis radix from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database. A total of 120 target-related to osteoarthritis were got from OMIM, TTD, pharmGKB Database. Twenty common targets were found in “active ingredient-target” and “target-related diseases” network. The analysis of GlueGO and KEGG showed the radix angelicae pubescentis not only involved in the biological functions of lipolysis, calcium transport, T cell stabilization, embryonic cell differentiation, and cell apoptosis, but also modulated the signaling pathways of calcium, tumor necrosis factor, oxytocin, cyclic adenosine monophosphate, mitogen-activated protein kinase, and apoptosis. This study reveals that the potential active ingredients and possible mechanism of angelicae pubescentis radix for osteoarthritis, provides a basis for the development of new drugs in the treatment of osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Heracleum, Computational Biology, Tissue Engineering

中图分类号:

R453
R285

程晓平，郑文伟，倪国新. 基于网络药理学的独活治疗骨关节炎的作用机制研究[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(11): 1641-1646.

Cheng Xiaoping1, Zheng Wenwei2, Ni Guoxin1. Study on mechanism of radix angelicae pubescentis in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(11): 1641-1646.

图/表（结果） 5

2.1 独活中化学成分筛选在TCMSP数据库共找到化合物99个，经筛选后，符合要求的化合物共有8个，见表1。

2.2 独活化学成分-靶点基因网络分析独活中8个化学成分所对应的蛋白靶点共有52个，在Uniprot在线数据库查找出蛋白对应的基因名称，并在Cytoscape 3.6.1软件中对化学成分和作用靶点关系网络进行构建及分析。节点表示化合物或靶点基因，边表示节点之间的关系，节点的度数表示该节点拥有与其相互联系的其他节点数目，且当节点的度数越大，其越有可能是该网络图中“中枢节点”^[12]。如图1所示，网络有60个节点(8个化学成分、52个靶点基因)，93个边，从化学成分来看，度数≥5的有β-谷甾醇(度数=38)、紧接着是o-乙酰基哥伦比亚甙元(度数=16)、当归素(度数=12)，欧前胡素(度数=8)，当归醇D(度数=7)，[(1R，2R)-2，3-二羟基-1-(7-甲氧基-2-氧代-6-基)-3-甲基丁基](Z)-2-甲基丁烯-2-烯酸酯(度数=6)，紫花前胡苷(度数= 5)，这体现了一药多靶及一靶多药的复杂网络关系，也进一步验证了独活通过多成分、多靶点、多途径的协同作用下发挥功效。

2.3 骨关节炎-靶点基因的网络构建及分析在OMIM、TTD、pharmGKB三个常用数据库筛选出与骨关节炎疾病密切相关的靶点基因，剔除重复基因后一共得到120个基因。利用Bisogenet插件所构建骨关节炎-靶点基因的网络由5 075个节点、222 018边构成，见图2，这也说明了引起骨关节炎因素众多且发病机制复杂。

2.4 网络合并及基因富集分析将化学成分-靶点基因和骨关节炎-靶点基因的2个网络合并，筛选出共同作用靶点基因20个，见图3。

将这些基因经过GO功能分析，结果显示独活参与脂肪分解、钙离子运输、T 细胞稳定、胚胎期细胞分化、细胞凋亡等生物过程，这些生物过程与骨关节炎的发生发展过程密切相关。经过KEGG通路富集后显示，独活能够参与众多条信号通路，其中P < 0.05的信号通路共有27条，详见表2，其中能参与调控骨关节炎的信号通路有钙离子、肿瘤坏死因子、催产素、环磷酸腺苷、丝裂原活化蛋白激酶、凋亡等。

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引言

材料方法

1.1 设计生物信息学实验。

1.2 时间及地点实验于2018年4至8月在福建医科大学附属第一医院中心实验室完成。

1.3 材料数据来源为中药系统药理学数据库(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP；http://lsp nwu.edu.cn/tcmsp.php)；TTD(https://db.idrblab.org/ttd/)、OMIM (https:// omim.org/)、pharmGKB(https:// www. pharmgkb.org/)、Uniprot(https://www. uniprot.org/)。.

1.4 方法

1.4.1 独活中化学成分筛选口服利用度属于药物特性中的一个重要药代动力学参数，是指药物口服给药后药物被机体吸收进入血液循环的相对量和速率^[7]。类药性广泛应用于药物研发过程中，是预测药物先导化合物能否成药，从而降低药物研发失败的风险^[8]。通过TCMSP中药系统药理学数据库查询独活所含的化学成分，再经过生物口服利用度≥30、类药性≥0.18及有相对应靶点的筛选条件下选出候选化成分^[9-11]。

1.4.2 构建化学成分-靶点基因的网络在TCMSP数据库查找独活化学成分的蛋白作用靶点，并在Uniprot在线数据库查找出蛋白对应的基因名称。将独活中候选化学成分及其对应的作用靶点基因导入到Cytoscape3.6.1软件(加拿大Genome公司)中并构建化学成分-基因靶点的网络。

1.4.3 构建骨关节炎-靶点基因的网络在OMIM、TTD、pharmGKB数据库筛选出与骨关节炎疾病密切相关的靶点基因，然后将靶点基因导入到Cytoscape3.6.1软件中，并利用Bisogenet插件构建骨关节炎-靶点基因的网络。

1.4.4 网络合并及基因富集分析通过Cytoscape3.6.1软件将化学成分-靶点基因和骨关节炎-靶点基因的两网络合并，筛选出共同靶点基因，并对这些基因进行基因(Gene Ontology，GO)功能和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路富集分析，进一步说明独活在治疗关节炎方面的潜在机制。

1.5 主要观察指标独活主要化学成分及相对应化学靶点、骨关节炎疾病密切相关的靶点基因、共同作用靶点所涉及的生物学功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

骨关节炎属于中医“痹证”范畴，其病机为本虚标实，以肝肾精血亏虚为本，气血运行不畅、筋骨失养为标^[13]。

独活具有祛风除湿、通痹止痛的功效，临床上广泛应用于骨关节炎的治疗。目前关于治疗骨关节炎的中药大多以名老中医经验方为主，其虽具有良好的临床疗效，但是缺乏对中药治疗骨性关节炎分子层面的研究。化学成分-靶点基因网络说明了独活在治疗疾病方向具有多成分、多途径、多靶点的作用特点。独活中β-谷甾醇、异欧前胡素、紫花前胡苷化学成分都具有抗炎镇痛、抗氧化等功效^[14-17]。骨关节炎-靶点基因的网络显示了引起骨关节炎的靶点众多，且靶点之间存在着复杂的作用关系而并非单一靶点起作用。因此针对中药多成分、多靶点和复杂的骨关节炎发病机制特点，采用网络药理学分析有利于从分子水平阐明其作用机制。

将化学成分-靶点基因和骨关节炎-靶点基因的2个网络合并，筛选出共同靶点基因20个，其包括PTGS1，PTGS2，TGFB1，AR，ADRA1B，RXRA，PTPN1，JUN，NCOA1，BCL2，ADRB2，NCOA2，PRKACA，DPP4，PGR，SCN5A，CASP3，CASP8，DRD1，NOS3，这些靶点基因可能是独活治疗骨关节炎的潜在靶点。基因GO功能分析显示，这些靶点基因涉及到脂肪分解、钙离子运输、T细胞稳定、胚胎期细胞分化、细胞凋亡等多种生物过程。肥胖不仅仅是增加关节机械负荷，而且能提高氧化应激损伤，促进全身性介质和脂肪因子及炎症因子分泌，引起软骨基质降解、软骨细胞凋亡，从而加速骨关节炎的病理进程^[18-20]。钙离子能影响关节渗透压、营养供给及软骨细胞凋亡^[2^，^21]。T细胞能够分泌炎症因子白细胞介素17，而白细胞介素17又会够促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等其他炎症因子的释放，加速软骨基质的降解。在骨关节炎滑膜及滑膜液中白细胞介素17表达显著提高。因此，如何维持T细胞稳定可能是一个有效抑制骨关节炎中的炎症反应的有效途径之一^[22]。胚胎期软骨细胞的分化及发育在关节正常生理功能起着重要作用^[23]。关节软骨主要由软骨细胞和细胞外基质组成，软骨细胞具有维持细胞外基质稳定及软骨损伤后的修复、重塑功能^[24]。软骨细胞凋亡是骨关节炎病理过程中一个重要特征，且大量研究发现骨关节炎关节软骨中软骨细胞凋亡率明显高于正常关节^[23^，^25]。故有效减少软骨细胞凋亡也有可能是延缓关节软骨退变的一个重要治疗骨关节炎的方法。

信号通路是现代分子生物学的研究热点。大量研究也表明信号通路能够在众多疾病中起着重要调节作用。信号通路KEGG通路富集后显示，独活能够参与众多条信号通路，其中能参与调控骨关节炎的信号通路有钙信号、肿瘤坏死因子、催产素、环磷酸腺苷、丝裂原活化蛋白激酶、凋亡等。细胞在受理化刺激时能引起细胞内钙离子通路变化，从而将理化信号转变成为生物学信号。研究发现钙信号通路能够影响软骨细胞分化^[20]。肿瘤坏死因子是具有多种生物效应的细胞因子，能通过与细胞膜上的特异性受体相结合，实现细胞生长、分化、凋亡等过程的调控^[26]。肿瘤坏死因子α作为肿瘤坏死因子家族重要成员之一，其能够促进软骨基质金属蛋白酶、解聚蛋白样金属蛋白酶的表达，加速软骨基质的降解^[27-28]。催产素信号通路能通过调控基质金属蛋白酶表达抑制软骨基质降解^[29]。环磷酸腺苷信号通路将细胞外信号与G蛋白偶联的受体结合，促使细胞内第二信使环磷酸腺苷浓度改变从而引起细胞反应。环磷酸腺苷能控制软骨细胞的合成代谢及基质金属蛋白酶表达^[30]。丝裂原活化蛋白激酶信号通路作为真核细胞信号传递的重要途径之一，其能参与软骨细胞增殖、分化、凋亡反应，也能诱导基质金属蛋白酶的分泌，引起软骨基质降解^[31-32]。丝裂原活化蛋白激酶信号通路的异常表达可加速骨关节炎的病理进程^[33-34]。软骨细胞凋亡是引起骨关节炎的一个重要因素^[35-36]。Casp-3和Casp-8属于常见的促凋亡因子，Bcl-2则属于抗凋亡因子^[37-39]。PI3K/Akt、ERS、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路都能通过增加 Casp-3和Casp-8的表达，减少Bcl-2表达，促进软骨细胞凋亡^[40-44]。

网络药理学分析结果一方面说明了引起骨关节炎因素多且复杂，另一方面也直观的验证了独活多成分、多途径、多靶点的作用特点，为利于从分子水平方向来进一步揭示独活治疗骨关节炎的潜在化学成分及作用机制，为后期药物研发及疾病治疗提供一定理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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