血栓弹力图评价关节置换后低分子肝素和利伐沙班的抗凝效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1029

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (4): 499-504.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1029

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血栓弹力图评价关节置换后低分子肝素和利伐沙班的抗凝效果

简长春¹，陈宇²，陈诚²，胡宁²，黄伟²

¹川北医学院附属医院骨科，四川省南充市 637000；²重庆医科大学附属第一医院骨科，重庆市 400016

出版日期:2019-02-08 发布日期:2019-02-08
通讯作者: 黄伟，博士后，教授，主任医师，重庆医科大学附属第一医院骨科，重庆市 400016
作者简介:简长春，男，1987年生，四川省巴中市人，汉族，2015年重庆医科大学毕业，硕士，医师，主要从事关节外科方面的研究。
基金资助:
国家高技术研究发展计划(863 计划)资助项目(2013AA032203)；川北医学院校级科研发展计划项目(CBY17-A-YB12)

Anticoagulant effect of low-molecular-weight heparin versus rivaroxaban after arthroplasty assessed by thromboelastography

Jian Changchun¹, Chen Yu², Chen Cheng², Hu Ning², Huang Wei²

¹Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan Province, China; ²Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Online:2019-02-08 Published:2019-02-08
Contact: Huang Wei, MD, Professor, Chief physician, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
About author:Jian Changchun, Master, Physician, Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan Province, China
Supported by:
the National High-Tech Research & Technology Program of China (863 Program), No. 2013AA032203; the Scientific Research Development Program of North Sichuan Medical College, No. CBY17-A-YB12

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

血栓弹力图：目前临床上尚缺乏有效的检测手段监测预防血栓治疗的效果。传统的凝血试验无法整体评估凝血的全过程。血栓弹力图能监测从血小板聚集、凝血到纤溶等整个动态过程，较全面地反映患者体内的凝血功能状态。

利伐沙班：是一种新型口服抗凝药物，具有高选择性，直接抑制凝血因子Xa活性。给药后2-4 h血药浓度达到峰值，半衰期为4-6 h，具有治疗窗广、生物利用度高、药代动力学稳定、有效性高等优点。

摘要

背景：低分子肝素和利伐沙班是髋膝关节置换后常用的2种抗凝药物。低分子肝素可能导致血小板减少，利伐沙班并未证明对血小板有影响。研究表明，两者均可降低深静脉血栓的发生率，然而目前临床上对于两者的选择仍然存在争议。

目的：利用血栓弹力图评价行髋膝关节置换患者使用低分子肝素或利伐沙班抗凝后的凝血功能改变，并分析2种药物的抗凝效果及血小板计数差异。

方法：对2014至2017年在重庆医科大学附属第一医院骨科行初次髋膝关节置换的397例患者进行前瞻性研究。患者随机分为2组，低分子肝素组195例患者术后12 h皮下注射低分子肝素4 000 IU抗凝治疗；利伐沙班组202例患者术后12 h开始使用10 mg利伐沙班抗凝治疗。所有患者分别于术前、术后第1，3，5，7天行血栓弹力图及血小板计数检查。比较不同时间的高凝患者比例及血小板计数差异，并分析原因。

结果与结论：①低分子肝素组术后第1-7天高凝状态患者比例逐渐增加，术后第7天达93.1%；利伐沙班组术后第3天高凝状态患者比例较第1天降低，第3-7天高凝状态患者比例逐渐增加，术后第7天达75.3%；2组比较差异有显著性意义(P < 0.05)；②2组患者术后第3天患者血小板计数平均值均较术前轻微降低；而第3-7天血小板计数平均值逐渐增加，至第7天明显高于术前水平，且利伐沙班组血小板计数平均值高于低分子肝素组，差异有显著性意义(P < 0.05)；③血栓弹力图检测结果提示，髋膝关节置换后使用利伐沙班的抗凝效果优于低分子肝素；低分子肝素可能抑制术后血小板数量的反应性增加。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-0108-7411(简长春)

关键词: 血栓弹力图, 血小板计数, 关节置换, 低分子肝素, 利伐沙班

Abstract:

BACKGROUND: Low-molecular-weight heparin and rivaroxaban are commonly used anticoagulant drugs after hip and knee arthroplasties. Low-molecular-weight heparin may cause decrease in platelets, and rivaroxaban has been shown to make no effect on platelets. Both of them have been shown to decrease the incidence of deep venous thrombosis, while these choices in clinic still remain controversial.

OBJECTIVE: To evaluate the coagulation function of patients undergoing hip or knee arthroplasty after anticoagulation using low-molecular-weight heparin or rivaroxaban by thromboelastograph, and to analyze the differences in anticoagulant effect and platelet count between two drugs.

METHODS: A prospective study was conducted, including 397 patients undergoing unilateral knee or hip arthroplasty at the Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from 2014 to 2017. The patients were randomly divided into two groups, 195 patients in the low-molecular-weight heparin group received subcutaneous injection of low molecular weight heparin (4 000 IU) at 12 hours postoperatively. 202 patients in the rivaroxaban group received 10 mg of rivaroxaban orally at 12 hours postoperatively. Thromboelastograph and platelet count were performed at baseline, 1, 3, 5 and 7 days postoperatively. The differences of proportion of hypercoagulability and platelet count were compared between two groups at different time points, and the reason was analyzed.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) In the low-molecular-weight heparin group, the proportion of patients with hypercoagulability increased gradually from 1 to 7 days after surgery, which reached to 93.1% on day 7. In the rivaroxaban group, the proportion of patients with hypercoagulability on day 3 was lower than that on day 1 after surgery, and the proportion of hypercoagulability increased gradually during the 3-7 days, which reached to 75.3% on day 7. There was significant difference in the proportion of hypercoagulability between two groups (P < 0.05). (2) The average platelet count in both groups decreased slightly than that at baseline. However, the average platelet count increased during 3-7 days after surgery, and the count on day 7 was significantly higher than the baseline level. The average platelet count in the rivaroxaban group was significantly higher than that in the low-molecular-weight heparin group (P < 0.05). (3) Thromboelastograph results indicate that the anticoagulant effect of rivaroxaban is better than that of low-molecular-weight heparin after hip and knee arthroplasties, and the latter may inhibit the reactivity of platelet counts after surgery.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Platelet Count, Arthroplasty, Replacement, Heparin, Low-Molecular-Weight, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.9

简长春，陈宇，陈诚，胡宁，黄伟. 血栓弹力图评价关节置换后低分子肝素和利伐沙班的抗凝效果[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(4): 499-504.

Jian Changchun, Chen Yu, Chen Cheng, Hu Ning, Huang Wei. Anticoagulant effect of low-molecular-weight heparin versus rivaroxaban after arthroplasty assessed by thromboelastography [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(4): 499-504.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析 按意向性处理，纳入行初次髋膝关节置换的397例患者，并根据信封法随机分为2组，低分子肝素组195例，利伐沙班组202例。全部进入结果分析，无脱落。

2.2 试验流程图 见图1。

2.3 术前资料 此次研究最终入选397例患者，2组患者年龄、身高、体质量、体质量指数及性别差异无显著性意义，其术前一般资料见表2。入选患者若同一住院时间，先后2次行关节置换术，则只分析患者第1次手术前后的数据。研究期间所有患者无低凝状态发生。

2.4 血栓弹力图检测值 术后第3，5，7天低分子肝素组患者凝血反应时间值小于利伐沙班组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2。而K值、α角、最大振幅值及凝血指数值2组患者在不同时间差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表3。

2.5 凝血状态 术后第1天2组高凝患者比例分别为65.5%，65.8%，差异无显著性意义(P > 0.05)。低分子肝素组术后第1-7天高凝患者比例逐渐增加，至术后第7天达93.1%；利伐沙班组高凝患者比例术后第3天降低至41.1%，而后第3-7天高凝状态患者逐渐增加，至术后第7天达75.3%，2组比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

2.6 血小板计数 2组患者术前血小板计数检查均正常，其平均值分别为(182.8±56.8)×10⁹ L^-1，(197.4±80.2)× 10⁹L^-1。2组患者术后第1-3天血小板均呈下降趋势，但仍在正常范围内；从术后第3天开始，血小板逐渐增加，至术后第7天血小板计数均明显高于术前水平，且利伐沙班组大于低分子肝素组，差异有显著性意义(P=0.037)，见图4。

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引言

全髋关节置换和全膝关节置换是目前治疗终末期髋膝关节疾病的首选方案。全髋关节置换和全膝关节置换能提高患者生活质量、减轻疼痛、改善关节功能^[1-2]，而该类手术后深静脉血栓形成和肺栓塞会导致严重的医疗后果。高凝状态、血液滞缓、血管壁损伤被认为是行成深静脉血栓的三大要素^[3]。而髋膝关节置换术后，制动、血管壁损伤、血管内皮细胞及血小板激活等多种因素可导致患者血液处于高凝状态^[4]。美国胸内科医生协会强烈推荐髋膝关节置换术后常规使用抗凝药物预防深静脉血栓形成。低分子肝素和利伐沙班是髋膝关节置换术后常用的2种抗凝药物。低分子肝素可能导致血小板减少^[5]，利伐沙班通过选择性，直接抑制因子Xa，中断内外源性凝血途径从而抑制凝血酶的产生和血栓形成，并未证明其对血小板有影响。研究表明，两者均可降低深静脉血栓的发生率^[6]，然而目前临床上对于两者的选择仍然存在争议^[7]。

尽管术后常规进行血栓预防，仍有部分患者发生下肢深静脉血栓甚至肺栓塞。相反，少数患者可能发生出血。因此，患者在围手术期经抗凝治疗后准确监测其凝血状态显得格外重要。传统的出凝血试验只能检测凝血过程的某一个阶段或某一种成分，而对凝血的全过程无法整体评估。血栓弹力图是一种反映凝血全过程的图像，可在短时间内用少量的全血模拟体内的凝血和纤溶过程，从而全面监控凝血因子、血小板、纤维蛋白原等参与的凝血过程全貌，是监测术后患者凝血状态的有效方法^[8]。因此，此次研究目的在于利用血栓弹力图评价行髋膝关节置换患者使用低分子肝素或利伐沙班抗凝后的凝血功能改变，并分析2种药物的抗凝效果及血小板计数差异。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计 前瞻性随机对照试验。

1.2 时间及地点 于2014至2017年在重庆医科大学附属第一医院骨科完成。

1.3 材料 见表1。

1.4 对象 对2014至2017年在重庆医科大学附属第一医院骨科行初次髋膝关节置换的397例患者进行前瞻性研究，并根据信封法随机分为2组。低分子肝素组(n=195)于术后12 h皮下注射低分子肝素(赛诺菲安万特中国投资有限公司)4 000 IU(1次/d)抗凝治疗；利伐沙班组(n=202)于术后12 h开始使用10 mg(1次/d)利伐沙班(德国拜耳公司)抗凝治疗^[9]。

纳入标准：单侧行髋膝关节置换，术前血栓弹力图、血小板计数及双下肢深静脉彩超检查无异常。

排除标准：先天性凝血功能障碍、肝功能不全、肾功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min)、急性心脑血管疾病、脾亢、肿瘤、既往有血栓病史、术前使用抗凝剂、抗血小板治疗的患者^[8^，^10-11]。

1.5 方法 所有髋膝关节置换手术均在全麻下由同一组医生完成。分别于术前、术后第1，3，5，7天行血栓弹力图及血小板计数检测。记录血栓弹力图的重要参数：①凝血反应时间：从开始检测直到纤维蛋白凝块形成的时间，反映参加内源性通路、外源性通路和共同通路启动过程的凝血因子综合作用，正常范围5-10 min，凝血反应时间<5 min提示高凝状态；②K值：从凝血反应时间终点至描记幅度达 20 mm所需时间，反映纤维蛋白和血小板在血凝块开始形成时共同作用的结果，即血凝块形成的速率；③α角：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，反映凝血的动力状态；④最大振幅：描记图上的最大振幅，即最大切变力系数。反映纤维蛋白原与血小板结合，相互连结的最强的动力学特性及血凝块形成的稳定性；⑤凝血指数：由凝血反应时间、K值、α角和最大振幅结合推算得出，是对整个凝血过程进行综合评价的指标^[12-13]。

1.6 主要观察指标 ①血液凝固性降低：凝血反应时间>10 min、最大振幅<50 mm、α角<53°，凝血指数<-3^[14]；②血液凝固性增高：凝血反应时间≤5 min，最大振幅≥ 70 mm，凝血指数>3 ^[8^，^13]。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0版软件进行数据分析。血栓弹力图基本参数为计量资料，以x(_)±s表示，不同时间比较采用重复测量方差分析。不同时间高凝患者比例为重复测量的分类资料，统计分析采用广义线性混合效应模型。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

全髋关节置换和全膝关节置换术后制动、血管内皮细胞及血小板激活等多种因素可导致患者血液处于高凝状态^[4]，而高凝状态是深静脉血栓形成的三大要素之一^[3]。尽管按照AAOS和美国胸内科医生协会推荐^[6^，^15]，术后已常规行预防血栓治疗，但仍有部分患者发生深静脉血栓甚至肺栓塞，严重威胁患者生命。而目前，临床上尚缺乏有效的检测手段监测预防血栓治疗的效果。传统的凝血试验无法整体评估凝血的全过程。血栓弹力图能监测从血小板聚集、凝血到纤溶等整个动态过程，较全面地反映患者体内的凝血功能状态。研究表明，相对于传统凝血实验，血栓弹力图能更好的检测术后高凝状态^[16]，并预测血栓栓塞性并发症^[10^，^17]。

此次研究发现，2组患者术后第3天患者血小板数量均较术前降低，这可能是由于手术失血，血管壁损伤以及血小板正常表面改变导致其过早破坏^[18]。血小板再生时间直接影响外周血液中血小板的数量^[19]，正常情况下为7 d左右，而大手术后血小板的再生时间明显缩短^[20]。因此，研究中2组患者术后第3-7天血小板计数均反应性增加。但低分子肝素组患者血小板计数增加缓慢，至术后第7天稍高于术前水平；利伐沙班组患者血小板计数迅速增加，至术后第7天显著高于术前水平，且利伐沙班组血小板计数平均值大于低分子肝素组，差异有显著性意义。Warkentin^[21]研究发现，使用低分子肝素抗凝后可能发生肝素诱导性血小板减少症，其发生时间在用药后5-14 d内。肝素诱导性血小板减少症是一种自身免疫性疾病，术后血小板激活释放血小板因子4，血小板因子4与肝素结合，两者结合后构象发生改变形成肝素-血小板因子4复合物，并刺激机体产生IgG抗体，最终形成肝素-血小板因子4-IgG免疫复合物。肝素-血小板因子4-IgG免疫复合物促进血小板活化、聚集，从而消耗血管内血小板^[22]。这可能是低分子肝素组患者术后血小板增加速度小于利伐沙班组的原因，即低分子肝素可能抑制术后血小板数量的反应性增加。

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，具有高选择性，直接抑制凝血因子Xa活性^[23]。给药后2-4 h血药浓度达到峰值，半衰期为4-6 h，具有治疗窗广、生物利用度高、药代动力学稳定、有效性高等优点^[24-25]。此次研究发现，利伐沙班组术后第1天高凝状态患者比例占65.8%，大于第3天，这可能与术后单核细胞分泌的组织因子促凝血活性在术后第1，2天明显升高^[26]，抗凝药物利伐沙班尚未达到有效血药浓度、血小板数量降低相关。而利伐沙班组术后第3-7天高凝状态患者比例由41.1%增长至75.3%，这可能是由于术后第3-7天血小板数量反应性增加的原因，与作者之前研究结果一致。与利伐沙班组高凝患者比例先降低而后增加不同，低分子肝素组患者即使持续每天皮下注射低分子肝素4 000 IU抗凝治疗，术后高凝患者比例一直逐渐增加，由术后第1天65.5%直线上升至术后第7天93.1%；且低分子肝素组患者术后凝血反应时间值逐渐减小，术后第3-7天凝血反应时间值均小于5 min，与利伐沙班组比较差异有显著性意义，而凝血反应时间值体现从开始检测直到纤维蛋白凝块形成的时间，反映凝血因子的综合作用^[12]，这提示低分子肝素抗凝效果不佳。虽然低分子肝素组患者血小板变化呈现了与利伐沙班组患者一致的规律，然而低分子肝素组患者术后第3天血小板降低并未降低其总体高凝患者比例。这可能是由于肝素诱导性血小板减少症虽可导致血小板减少，但肝素-血小板因子4，抗体复合物能激活单核细胞和内皮细胞，从而增加凝血酶的生成，且血小板因子4本身还可以减弱肝素的抗凝作用而导致血液高凝状态^[22^，^27]。因此，低分子肝素组患者术后血小板增速缓慢但高凝患者比例却逐渐增加，这与肝素诱导性血小板减少症可致血小板减少，但临床主要表现为因凝血酶产生过多而并发血栓栓塞症的结论一致^[28]。同时，Gómez-Outes等^[29]通过文献综述和Meta分析，其中包括8个随机试验和13 764例患者，结果提示利伐沙班与低分子肝素相比，静脉血栓栓塞的风险降低了52%。Lazo-Langner等^[30]研究发现，与低分子肝素相比，使用利伐沙班抗凝后，血栓发生的风险更低，与作者的研究结果一致。

研究的不足之处在于，虽然相比于低分子肝素，使用利伐沙班能更好的抑制术后高凝患者比例，但高凝状态的产生不是深静脉血栓形成的充分条件，且血栓弹力图无法检测血小板与血管内皮的相互作用情况，因此应结合临床实际情况解读监测结果。此外，此次研究缺乏相应时间的下肢血管彩超检查，将在进一步的研究中予以完善。

综上所述，血栓弹力图检测结果提示髋膝关节置换术后使用利伐沙班抗凝效果优于低分子肝素；且低分子肝素可能抑制术后血小板数量的反应性增加。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

血栓弹力图评价关节置换后低分子肝素和利伐沙班的抗凝效果

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