富血小板血浆与糖皮质激素治疗肱骨外上髁炎有效性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1021

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

富血小板血浆：是指自体全血经离心后取得的血小板浓缩物，富血小板血浆含有的血小板数目比全血中数目高3倍以上，并含有大量的生长因子，如血小板衍生生长因子、转化生长因子β、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子等，是目前骨科、口腔、美容等领域的研究热点。

肱骨外上髁炎：肱骨外上髁炎，又称“网球肘”，是由于前臂伸肌重复用力引起慢性撕拉创伤和炎症导致，临床表现为在用力抓握或提举物体时感到患部疼痛、功能受限，常发生于运动员和手肘部工作人群。

摘要

背景：肱骨外上髁炎是常见的手肘部疾病，糖皮质激素是其常用的治疗方法之一，但其远期疗效并不理想。近年来，富血小板血浆作为一种新的方法常用于骨和关节慢性炎症的治疗，因而有必要对2种方法的治疗效果进行系统评价和分析。

目的：采用Meta分析的方法评价富血小板血浆与糖皮质激素治疗肱骨外上髁炎的临床疗效。

方法：计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM和WangFang Data等数据库中有关富血小板血浆与糖皮质激素治疗肱骨外上髁炎的随机对照试验，检索时限从建库至2018年5月；由2位评价员按照纳入和排除标准独立筛选文献、提取数据并评价纳入研究的偏倚风险后采用Review Manger 5.3软件进行Meta分析。

结果与结论：①最终纳入10个随机对照试验，包括661例患者；②Meta分析结果显示，在疼痛缓解方面，2-4周时糖皮质激素优于富血小板血浆(SMD=0.75，P=0.01)，6-8周和12周时2组差异无显著性意义(6-8周：SMD=0.38，P=0.25；12 周：SMD=-0.16，P=0.33)，在6个月和1年时富血小板血浆优于糖皮质激素(6个月：SMD=-0.95，P < 0.000 01；1 年：SMD=-0.83，P < 0.000 01)；③在关节功能改善方面，2-4周和6-8周时糖皮质激素优于富血小板血浆(2-4周：SMD=0.74，P < 0.000 01；6-8周：SMD=0.46，P=0.000 5)，在12周时2组差异无显著性意义(SMD=-0.24，P=0.22)，在6个月和1年时富血小板血浆优于糖皮质激素(6 个月：SMD=-0.65，P=0.03；1年：SMD=-0.53，P=0.001)；④结果证实，在治疗肱骨外上髁炎时，糖皮质激素可以在短期内缓解疼痛(2-4周)、改善关节功能(2-8周)，而富血小板血浆在长期的疼痛缓解和关节功能改善(6个月-1年)方面显示出更优良的效果；考虑到富血小板血浆的长期治疗效果，推荐采用富血小板血浆治疗肱骨外上髁炎。鉴于纳入研究的质量限制，上述结论需更多高质量的研究予以验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-4631-7364(巩栋)

关键词: 富血小板血浆, 糖皮质激素, 肱骨外上髁炎, 网球肘, Meta分析, 系统评价, 随机对照试验

Abstract:

BACKGROUND: Lateral epicondylitis, a common elbow disease, is often treated with glucocorticoid, but its long-term efficacy is not ideal. Platelet-rich plasma has been used as a new method for the treatment of bone and chronic inflammation, so it is necessary to systematically evaluate and analyze the therapeutic effects of the two methods.

OBJECTIVE: To systematically review the effectiveness of platelet-rich plasma versus steroid for lateral humeral epicondylitis.

METHODS: Related randomized controlled trials about platelet-rich plasma versus glucocorticoid for epicondylitis were searched in the databases of PubMed, EMbase, the Cochrane Library, CNKI, VIP, CBM and WanFang before May 2018. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of the included studies. Then meta-analysis was performed on RevMan 5.3 software.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Ten randomized controlled trials involving 661 patients were included. (2) The meta-analysis results showed that, in pain relief, glucocorticoids were superior to platelet-rich plasma at 2-4 weeks (SMD=0.75, P=0.01); there was no significant difference between two groups at 6-8 weeks and 12 weeks (6-8 weeks: SMD=0.38, P=0.25; 12 weeks: SMD=-0.16, P=0.33). Platelet-rich plasma was better than glucocorticoids at 6 months and 1 year (6 months: SMD=-0.95, P < 0.000 01; 1 year: SMD=-0.83, P < 0.000 01). (3) In improving joint function, glucocorticoids were superior to platelet-rich plasma at 2-4 weeks and 6-8 weeks (2-4 weeks: SMD=0.74, P < 0.000 01; 6-8 weeks: SMD=0.46, P=0.000 5); there was no significant difference between two groups at 12 weeks (SMD=-0.24, P=0.22); platelet-rich plasma was better than glucocorticoids at 6 months and 1 year (6 months: SMD=-0.65, P=0.03; 1 year: SMD=-0.53, P=0.001). (4) These results imply that in the treatment of lateral epicondylitis, glucocorticoids can relieve pain (2-4 weeks) and improve joint function (2-8 weeks), platelet-rich plasma appears to be more effective in relieving pain and improving function in the long term (6 months to 1 year). Considering the long-term therapeutic effect of platelet-rich plasma, we recommend platelet-rich plasma as the preferred option for lateral humeral epicondylitis. Due to the limited quality of included studies, more high quality studies are needed to verify the above conclusion.

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Key words: Platelet-Rich Plasma, Glucocorticoids, Humerus, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.1

巩栋，刘军，董晨辉，邓银栓，周延峰，杨新乐，甄平. 富血小板血浆与糖皮质激素治疗肱骨外上髁炎有效性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(35): 5735-5740.

Gong Dong, Liu Jun, Dong Chenhui, Deng Yinshuan, Zhou Yanfeng, Yang Xinle, Zhen Ping. Efficacy of platelet-rich plasma versus glucocorticoid for lateral humeral epicondylitis: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(35): 5735-5740.

图/表（结果） 4

2.1 文献检索结果 初检共查得相关文献191篇，经过逐层筛选，最终纳入10篇文献^[7-16]，包括661例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征、干预方法和偏倚风险评价结果 纳入研究的基本情况见表1，干预方法相关信息见表2，偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疼痛评分纳入的10个随机对照试验中有8个报道了疼痛的缓解情况^[7-10^，¹²^，^14-16]。随机效应模型Meta分析结果显示，2-4周时糖皮质激素优于富血小板血浆(SMD=0.75，I²=87%，P=0.01)，6-8周和12周时2组差异无显著性意义(6-8周：SMD=0.38，I²=82%，P=0.25；12 周：SMD=-0.16，I²=60%，P=0.33)，在6个月和1年时富血小板血浆优于糖皮质激素(6个月：SMD=-0.95，I²=0%，P < 0.000 01；1年：SMD=-0.83，I²=0%，P < 0.000 01)，见图3。

2.3.2 上肢功能评分纳入的10个随机对照试验中有8个报道了功能恢复数据^[7-12^，¹⁴^，^16]。随机效应Meta分析结果显示，2-4周和6-8周时糖皮质激素优于富血小板血浆(2-4周：SMD=0.74，I²=43%，P < 0.000 01；6-8周：SMD=0.46，I²=27%，P=0.000 5)，在12周时2组差异无显著性意义(SMD=-0.24，I²=68%，P=0.22)，在6个月和1年时富血小板血浆优于糖皮质激素(6个月：SMD=-0.65，I²=84%，P=0.03；1年：SMD=-0.53，I²=46%，P=0.001)，见图4。2.3.3 并发症的发生纳入的10个随机对照试验中有3个报道了并发症的发生情况^{[9，11，14]}。Krogh等^[9]和Lebiedziński等^[11]的研究发现富血小板血浆的注射后局部疼痛程度发生率要高于糖皮质激素，但Krogh等^[9]还报道了糖皮质激素注射后会有局部皮肤红疹。另外，Peerbooms等^[14]的报道指出糖皮质激素组的再干预率要高于富血小板血浆组。

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引言

材料方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验。

1.1.2 研究对象临床诊断为肱骨外上髁炎的患者，其国籍、种族、年龄、病程不限。

1.1.3 干预措施试验组采用富血小板血浆治疗，对照组采用糖皮质激素治疗。

1.1.4 结局指标包括评价疼痛缓解、功能恢复和并发症等相关指标。

1.1.5 排除标准 ①患有其他系统性疾病如类风湿关节炎、糖尿病等疾病的患者；②非中英文和重复发表的文献；③无法获得全文或数据不全的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM和WangFang Data等数据库中有关富血小板血浆与激素治疗肱骨外上髁炎的随机对照试验，检索时限从建库至2018-05-01。中文检索词包括：富血小板血浆，激素，糖皮质激素，肱骨外上髁炎，网球肘等；英文检索词包括：steroid，methylprednisolone，corticosteroid，platelet rich plasma，lateral epicondylitis，tennis elbows等。以PubMed为例，其具体检索策略如下：

1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价 由2名研究者分别根据关键词独立检索文献，筛选出符合纳入标准的随机对照试验，通过阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准和重复的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。采用事先编制的数据提取表进行资料提取，包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基本特征；③干预措施和随访时间；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。对纳入的随机对照试验采用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价^[6]。

1.4 统计学分析 采用Cochrane协作网Review Manager 5.3统计学软件对所提取的参数进行分析。富血小板血浆和富血小板血浆目测类比评分和上肢功能评分比较时采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)及95%CI(confidence interval)。文献异质性检验采用I²检验进行评价，若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析检验水准设为α=0.05。对不能进行Meta分析的数据，则只进行描述性的定性分析。

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讨论

肱骨外上髁是前臂伸肌总腱的附着点，前臂桡侧伸肌机械负荷过重或反复拉伸可导致此处肌腱发生损伤，典型临床表现为外上髁部的疼痛，在伸腕动作时加剧，导致患者肘部功能障碍，而肱骨外上髁缺乏血供，自身修复困难，因此常反复发作，严重影响患者日常生活和工作。骨科医师学会调查显示93%的肱骨外上髁炎治疗采用了糖皮质激素局部注射治疗^[17]。多项研究表明糖皮质激素注射能够让患者获得短期的疼痛缓解和功能改善^[7-16]，然而反复的痛点注射导致肌腱粘连、变性，增加感染风险和进一步的反复发作，且长期效果并不理想^[18]。来源自自体全血的富血小板血浆经离心后血小板浓度能够达到正常值的4-8倍，并富含多种在调控细胞再生、分化和细胞外基质合成中所需要的细胞因子，主要包括3种血小板样生长因子(血小板样生长因子α、血小板样生长因子αβ和血小板样生长因子β)、2种转化生长因子(转化生长因子β1和转化生长因子β2)、血管内皮生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子，这些细胞因子储存在血小板的α颗粒中，可促进肌腱细胞扩增、胶原合成和血管再生，此外，富血小板血浆中还含有其他生物活性因子(如5-羟色胺、组胺、多巴胺、钙离子、腺苷酸)及细胞黏附分子(纤连蛋白)，在预防感染促进修复等方面发挥重要的作用^[19-20]，近年来富血小板血浆注射治疗肌腱病和各种急慢性运动的损伤取得了一定的效果，然而作为一种新的生物制剂疗法在其与糖皮质激素等常规治疗方法的疗效方面尚存争议且没有循证医学证据。因此，此次研究比较了2种治疗方法在肱骨外上髁炎的临床疗效。

在疼痛缓解方面，作者发现富血小板血浆在2-4周的短期疗效劣于糖皮质激素，在6-12周的中期时间段内两者差异无显著性意义，而6个月-1年长期疗效则优于糖皮质激素。在关节功能恢复方面，2-4周和6-8周的短期时间内糖皮质激素优于富血小板血浆，在12周时两者差异无显著性意义，在6个月-1年时富血小板血浆则优于糖皮质激素。因此可认为糖皮质激素在短期的综合疗效优于富血小板血浆，而富血小板血浆的长期综合疗效则优于糖皮质激素，究其原因可能与富血小板血浆及糖皮质激素治疗肱骨外上髁炎的机制不同有关。糖皮质激素局部注射可抑制成纤维细胞、毛细血管和肉芽组织的形成，抑制炎症和疼痛递质是其治疗疼痛的主要药理依据，这可能是其能够短期内缓解外上髁炎疼痛的原因，但也有研究发现肱骨外上髁炎的发病机制与细胞变性、血管化和胶原排列紊乱等密切相关^[21-22]，糖皮质激素注射可永久性改变肌腱的内部结构^[23]，另外由于直接的疼痛缓解而使得臂肘加剧过度使用，导致长期的疼痛和复发。富血小板血浆的长期疗效优良可能是由于其含有的高浓度血小板和各类生长因子促进了肌腱的修复，如血小板样生长因子能够促进肌腱细胞增殖，加速胶原的合成和分泌，促进细胞外基质的重建；转化生长因子β能够促进内皮细胞的迁移，血管再生和局部细胞胶原的合成；血管内皮生长因子能够促进新生血管的长入；肝细胞生长因子能够抑制疼痛相关分子前列腺素E2和环氧酶1，2的表达；这些生长因子之间相互联系，激活了目标蛋白表面受体上的细胞内信号通路，诱导了组织蛋白的再生，然而肌腱的修复往往需要3个月以上的时间^[9]，这也可能是富血小板血浆疗效产生较为缓慢的原因之一，基础实验也证实了富血小板血浆可刺激肌腱细胞增殖和成熟，同时阻止过度的炎症反应，这对肌腱愈合过程中阻止瘢痕形成具有重要的作用^[24]。此外，只有3篇文献报道了并发症的发生情况，分析结果显示可能由于红细胞破坏后K⁺的释放以及白细胞释放的致炎因子导致富血小板血浆注射后疼痛程度要高于糖皮质激素，而糖皮质激素导致的皮肤萎缩和轻微皮疹也有发生，其再干预率要高于富血小板血浆，但这种疼痛程度和过敏反应均不需要特殊处理，可在48 h后好转。

基于以上分析研究，发现在治疗肱骨外上髁炎时，糖皮质激素可以在短期内缓解疼痛(2-4周)、改善关节功能(2-8周)，而富血小板血浆在长期的疼痛缓解和关节功能改善(6个月-1年)方面显示出更优良的效果，考虑到富血小板血浆的长期治疗效果，推荐采富血小板血浆治疗较为严重的或其他保守治疗无效的肱骨外上髁炎。由于富血小板血浆的治疗研究尚在早期阶段，在采用富血小板血浆治疗时的具体适应证、病例选择和治疗的次数、剂量以及浓度等细节方面尚无标准，富血小板血浆的制备方法、是否应该去除含有致炎因子的白细胞等方面也无规范，这可能也是影响富血小板血浆治疗效果的部分原因，需进一步探索^[25]。另外，如果考虑到糖皮质激素的短期疗效和富血小板血浆的长期疗效，联合应用糖皮质激素和富血小板血浆，结合两者优势可能是一种更理想的治疗方法，但这一假设需要更多实验和临床研究予以验证。

此次研究包括一定的局限性：①纳入的各随机对照试验的富血小板血浆浓度和糖皮质激素剂量、注射方式不同，导致了试验的不均一性；②部分亚组结果合并后存在较高的异质性；③多种类型的疼痛评分和功能评分方式也可能对结论产生一定的影响；④检索出的文献语言仅限于英文，无法排除潜在发表偏倚。因此，上述结论尚需进一步开展大样本、高质量的随机对照试验进行验证。

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