基于席夫碱反应的氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0846

摘要/Abstract

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文题释义：

席夫碱反应：是一级胺类化合物与醛、酮类化合物发生的亲核加成反应，其中胺类化合物中的氮原子带有孤对电子为亲核试剂，通过攻击羰基基团上的碳原子，形成α-羟基胺类化合物，完成亲核加成反应；随后α-羟基胺类化合物发生脱水形成Schiff base。醛基与胺基的希夫碱反应温和，可在室温条件进行，通过席夫碱反应形成的亚胺或甲亚胺基团可将不同组分交联，形成具有互穿网络结构的水凝胶，并因条件温和，而具有良好的应用基础。

背景：基于席夫碱反应的双交联水凝胶粘合剂，具有一定的网络结构和更好的生物相容性，黏结强度也更高，在组织工程和临床医学中具有很好的应用前景。

目的：通过席夫碱反应制备氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂，并进行表征。

方法：利用高碘酸钠对葡聚糖进行氧化处理，利用乙二胺对羧甲基壳聚糖进行胺化处理；在室温条件下，通过席夫碱反应制备氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂。利用红外吸收光谱表征氧化葡聚糖和胺化羧甲基壳聚糖的结构，利用分光光度计法测定氧化葡聚糖碘残留量，利用气相色谱法测定胺化羧甲基壳聚糖乙二胺残留量。根据行业标准，利用万能试验机检测氧化葡聚糖/羧甲基壳聚糖与氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度。

结果与结论：①红外光谱显示，与葡聚糖相比，氧化葡聚糖的峰强度下降，同时在1 733 cm^-1处出现一个新的吸收峰，对应于半缩醛结构；羧甲基壳聚糖本身具有胺基，在3 358 cm^-1处宽峰对应于胺基与羟基的伸缩振动，胺化羧甲基壳聚糖在3 358 cm^-1吸收峰大幅度增强；②氧化葡聚糖的氧化度为73.42%，碘残留量为138.58 μg/g；胺化羧甲基壳聚糖胺基含量为0.636 9 mmol/L，无乙二胺残留；③氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度和拉伸强度较氧化葡聚糖/羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂分别增大47.48%、17.54%和76.42%，增幅明显；④结果表明，氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂具有较高的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度和拉伸强度。

ORCID: 0000-0002-0741-4287(李丹丹)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 席夫碱, 葡聚糖, 羧甲基壳聚糖, 黏结强度, 水凝胶

Abstract:

BACKGROUND: Dual-crosslinked hydrogel adhesives based on Schiff base reaction have certain network structure, good biocompatibility and high bond strength, which have good application prospects in tissue engineering and clinical medicine.

OBJECTIVE: To prepare and characterize oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan two-component hydrogel adhesives through a Schiff base reaction.

METHODS: Dextran was oxidized with sodium periodate and carboxymethyl chitosan was aminated with ethylenediamine. Oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan hydrogel adhesives were prepared by Schiff base reaction at room temperature. The structures of oxidized dextran and aminated carboxymethyl chitosan were characterized by infrared absorption spectroscopy. The iodine residue of oxidized dextran was measured by spectrophotometer, and the ethylenediamine residue of aminated carboxymethyl chitosan was determined by gas chromatography. The lap-shear tensile load strength, T-peel tensile load strength and tensile strength of oxidized dextran/carboxymethyl chitosan and oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan hydrogel adhesives were tested using a universal testing machine according to industry standards.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) IR spectra showed that the peak intensity of oxidized dextran decreased compared with that of dextran, with a new absorption peak appearing at 1 733 cm^-1, corresponding to the hemiacetal structure. The carboxymethyl chitosan itself had broad peak at 3 358 cm^-1, corresponding to the stretching vibration of the amine and hydroxyl groups, and the absorption peak at 3 358 cm^-1 of aminated carboxymethyl chitosan increased significantly. (2) The oxidation degree of dextran was 73.42%, and the iodine residue was 138.58 μg/g. The amino group content of aminated carboxymethyl chitosan was 0.636 9 mmol/L and no ethylenediamine resided. (3) The lap-shear tensile load strength, T-peel tensile load strength and tensile strength of oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan hydrogel adhesives increased by 47.48%, 17.54% and 76.42%, respectively, with a significant increase compared with oxidized dextran/ carboxymethyl chitosan hydrogel adhesives. These results show that the oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan hydrogel adhesive has higher lap-shear tensile load strength, T-peel tensile load strength and tensile strength.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Glucans, Chitosan, Hydrogel, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李丹丹，莫秀梅. 基于席夫碱反应的氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(22): 3527-3532.

Li Dan-dan, Mo Xiu-mei . Oxidized dextran/aminated carboxymethyl chitosan two-component hydrogel adhesive based on Schiff base reaction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(22): 3527-3532.

图/表（结果） 8

2.1 氧化葡聚糖

2.1.1 葡聚糖和氧化葡聚糖的傅里叶红外光谱分析如图2所示，其中3 800-3 000 cm^-1的宽峰为-OH的伸缩振动，与葡聚糖相比，氧化葡聚糖的峰强度下降，同时在 1 733 cm^-1处出现一个新的吸收峰，对应于半缩醛结构。这是由于葡聚糖的羟基氧化形成的醛基与葡聚糖分子结构上的羟基互相影响，从而形成了半缩醛。

2.1.2 氧化葡聚糖氧化度分析氧化葡聚糖实际氧化度的平均值为73.42%(表1)，反应了NaIO₄对于葡聚糖的氧化是比较有效的，氧化效率达到70%以上。

2.1.3 氧化葡聚糖碘残留量分析在234 nm波长下，去离

子水中碘含量与其吸光度的标准曲线如图3所示，标准曲线方程为y=0.281 79+0.024 51x，R²=0.978 9。相同波长下氧化葡聚糖的吸光度平均值为3.115，计算后得到1 g氧化葡聚糖中碘残留量平均值为138.58 μg。碘残留是由于IO^3-和IO^4-作为阴离子容易嵌入葡聚糖结构中，从而难以通过透析完全除去。

2.2 胺化羧甲基壳聚糖

2.2.1 胺化羧甲基壳聚糖胺化度分析羧甲基壳聚糖本身具有胺基，在图4中3 358 cm^-1处的宽峰对应于胺基与羟基的伸缩振动。实验利用乙二胺在EDC的作用下，对羧甲基壳聚糖上的羧基基团进行胺基化改性，从而增加羧甲基壳聚糖的胺基含量。从图4可看到，胺化羧甲基壳聚糖在 3 358 cm^-1吸收峰大幅度增强，说明了胺基化后羧甲基壳聚糖胺基-NH₂与羟基-OH的伸缩振动频率增加，证明了胺基化后羧甲基壳聚糖的胺基含量确实在进一步增加。

β-胺基丙酸溶液的胺基含量标准曲线如图5所示，拟合方程为y=0.063+0.174x，R²=0.997 9。在415 nm波长下对胺化羧甲基壳聚糖和未胺化羧甲基壳聚糖进行同样测试，其吸光度平均值分别为0.174和0.137，通过标准曲线标定并计算后可得出胺化羧甲基壳聚糖中的胺基含量平均值为0.012 8 mmol/g，未胺化羧甲基壳聚糖的胺基含量平均值为0.008 5 mmol/g。

2.2.2 胺化羧甲基壳聚糖的乙二胺残留量分析气相色谱内标法以正癸醇为内标物、1-2丙二醇为溶剂，计算乙二胺/正癸醇的峰面积比做出相关的标准曲线(图6)y= 0.068 55+0.321 57x，R²=0.975 9。利用同样的方式进样，得到乙二胺/正癸醇的峰面积比为0，说明乙二胺残留量比较少，可忽略不计。这是由于乙二胺的挥发性很强，并经过透析处理后可完全被除去，故含量较低。

2.3 水凝胶结合剂

2.3.1 交联时间的测定与分析利用胺化羧甲基壳聚糖和羧甲基壳聚糖与氧化葡聚糖交联，制备出基于席夫碱反应的双组分水凝胶粘合剂，其成胶时间如表2所示。

由表2可知，胺化羧甲基壳聚糖与氧化葡聚糖交联的平均时间为6.90 s，而羧甲基壳聚糖与氧化葡聚糖交联的平均时间为13.55 s，可见胺基化后的羧甲基壳聚糖胺基含量的增加，导致其与氧化葡聚糖的交联时间显著降低，减少了50%左右，有利于成胶。

2.3.2 水凝胶粘合剂的黏结强度分析表3是两种水凝胶粘合剂的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度的测试数据，可以看到，氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度和拉伸强度平均值分别为0.022 86 MPa、0.127 3 N/cm和0.793 9 MPa，较未改性水凝胶分别增大47.48%，17.54%和76.42%，增幅明显。这是由于羧甲基壳聚糖经胺化处理后，其胺基含量增加，水凝胶的交联度随之增大，同时氢键等分子间作用力增大，故强度更高。此外，伤口闭合强度由于测试接触面积小而具有较大的误差，有待进一步验证。

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[38] YY/T 0729.2-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分:T-剥离拉伸承载强度.

[39] YY/T 0729.3-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第3部分:拉伸强度.

[40] YY/T 0729.4-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第4部分:伤口闭合强度.

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引言

医用粘合剂作为一种医学用材料^[1-2]，广泛应用在牙科^[3-4]、骨科粘合^[5]、组织粘合等方面^[6]，表现出允许原位聚合引起组织对组织或非组织表面黏附的特征^[7]。目前，FDA批准的粘合剂有2-氰基丙烯酸丁酯、2-氰基丙烯酸辛酯等^[8]。水凝胶粘合剂具有优异的生物相容性和组织弹性，是理想的粘合剂材料，但是其力学性能和可降解性是其面临的技术难题^[9]。

1864年，Hugo Schiff首次提出了席夫碱反应，其反应机制是由一级胺类化合物与含羰基的醛、酮类化合物发生亲核加成反应。由于反应温和，可在室温下进行而具有良好的应用基础，并已被应用于原位注射水凝胶的制备^[10-12]。通过席夫碱反应产生的交联结构水凝胶粘合剂，具有一定网络结构，孔隙率和水含量有一定的提升，其生物相容性更高，更易与组织结合，水凝胶的粘合强度也更高，在组织工程中具有很好的应用前景^[13-14]。基于席夫碱反应的水凝胶包含胶原基粘合剂、明胶基粘合剂、壳聚糖基粘合剂、海藻酸盐、硫酸软骨素等^[15-18]。

葡聚糖具有良好的生物相容性和可降解性，被广泛应用在生物医学等领域^[19]。葡聚糖分子链上有大量羟基，为化学改性提供了位点^[20-22]。葡聚糖基水凝胶粘合剂表现出良好的粘结性能和促进细胞分化能力^[23]。羧甲基壳聚糖作为壳聚糖衍生物具有良好的生物相容性和溶解性^[24-26]，羧甲基壳聚糖力学性能较差，但是其互穿网络结构的力学性能明显增强^[27-29]。实验通过席夫碱反应制备了氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶，并对其各组分进行表征，研究了未胺化与胺化羧甲基壳聚糖对水凝胶黏结强度的影响。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计观察性实验。

1.2 时间及地点实验于2017年3至9月在东华大学化学化工与生物工程学院生物研究所完成。

1.3 材料葡聚糖(M_w=100 000、高碘酸钠(NaIO₄)、β-胺基丙酸、乙二胺、三硝基苯磺酸钠(Sigma-Aldrich)；二乙二醇(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)；盐酸羟胺(百灵威化学有限公司)；溴酚蓝、浓盐酸、碘化钾、碘酸钾(国药集团)；透析袋(上海经科宏达科技公司)；羧甲基壳聚糖(羧化度≥80%)(上海邦成化工有限公司)；1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC•HCl，吉尔生化(上海)有限公司)；正癸醇(上海邦成化工有限公司)；恒温磁力搅拌器(金坛市科析仪器有限公司)；超低温冷冻干燥机(ALPHI，德国Chrit公司)；傅里叶变换红外光谱仪(NEXUS-670，美国Nieolet公司)；紫外-可见光光度计(Lambda950，美国Perkin Elmer)；酶标仪(Model 550，Bio-Rad公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 氧化葡聚糖的制备称取葡聚糖10 g，溶于100 mL去离子水中。按照葡聚糖糖单元：高碘酸钠摩尔比为1∶1.5配制100 g/L高碘酸钠水溶液，缓慢滴入葡聚糖中。在25 ℃下避光反应5 h后，滴加2 mL二乙二醇停止反应。利用阻隔相对分子质量为3 500的透析袋进行三四天的透析，溶液放置于超低温冷冻箱中冷冻24 h，可得白色产物。

1.4.2 胺化羧甲基壳聚糖的制备称取5 g羧甲基壳聚糖，溶解于200 mL磷酸盐溶液中(pH=5.0，100 mL)，37 ℃下加热搅拌完全溶解后，按[ED]/[COOH]=40的比例加入30.44 mL的乙二胺溶液，调节pH为5.0-6.0。然后加入EDC 4.60 g，在37 ℃ 的恒温箱中反应6 h。利用阻隔相对分子质量为3 500的透析袋进行三四天的透析，溶液放置于超低温冷冻箱中冷冻24 h，可得淡黄色产物。

1.4.3 水凝胶粘合剂的制备氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂的制备：将氧化葡聚糖按100 g/L配成溶液；称取一定量的胺化羧甲基壳聚糖，配成50 g/L溶液；将0.5 mL氧化葡聚糖溶液与0.5 mL胺化羧甲基壳聚糖溶液加入24孔细胞培养板中，通过小转子在1 r/s速度下停止的时间来记录成胶时间。氧化葡聚糖/羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂的制备方法与此相同。

1.5 主要观察指标

1.5.1 红外吸收光谱利用红外吸收光谱分析对比改性前后的葡聚糖和羧甲基壳聚糖及凝胶产物的结构。

1.5.2 氧化葡聚糖的氧化度测定盐酸羟胺可与醛基发生特异性反应，氧化葡聚糖的氧化度采用盐酸羟胺滴定法进行测定^[30-31]。称取15 g盐酸羟胺，室温下搅拌溶解于 30 mL去离子水中，随后加入40 mL无水乙醇和100 mL 4.2%的氢氧化钠乙醇溶液，并加入5 mL 0.45%溴酚蓝溶液，搅拌均匀。取上述盐酸羟胺溶液和无水乙醇各5 mL，混合均匀，用分析天平精确称取0.100 0 g待测氧化葡聚糖，加入混合溶液中并搅拌均匀。将0.1 mol/L盐酸溶液缓慢滴入溶液中，待溶液变为黄绿色时记录滴加体积，并将滴定结果用空白实验校正。根据式1计算氧化度：

其中N为盐酸的浓度(mol/L)，W为氧化葡聚糖样品的质量，V₁为空白实验组盐酸消耗体积(L)，V₂为样品实验组盐酸消耗体积(L)。

1.5.3 氧化葡聚糖碘残留量测定 IO^3-和IO^4-是氧化葡聚糖中碘元素的主要残留存在形式，其中IO^4-与I^-反应生成IO^3-，IO^3-会被进一步氧化从而析出碘单质。含碘单质的溶液在一定波长下的吸光度与其浓度呈正比，因此可通过测定已知浓度碘溶液的吸光度来绘制标准曲线，测定碘残留量^[32-33]。

1.5.4 胺化羧甲基壳聚糖胺化度测定采用TNBS法进行测定^[34]。三硝基苯磺酸钠(TNBS)能够将胺化羧甲基壳聚糖中的胺基进行取代，所得产物在415 nm下具有特殊吸收峰，利用酶标仪可以进行快速测定，从而进行胺基含量的定量分析。

1.5.5 胺化羧甲基壳聚糖乙二胺残留量测定采用气相色谱内标法进行测定。内标法受色谱条件影响比较少，定量准确，可适当减少误差，实验采用正癸醇作为内标物^[35-36]。

1.5.6 水凝胶粘合剂的黏结强度测定按照中国相关行业标准进行测定，实验原料均为新鲜猪腹部两侧的猪皮，通过万能试验机进行测试。

按照YY/T 0729.1-2009标准进行搭接-剪切拉伸承载强度测试^[37]：猪皮试样长3 cm、宽2.5 cm、厚5 mm，分别取100 g/L氧化葡聚糖和50 g/L胺化羧甲基壳聚糖溶液，均匀涂覆在1 cm×2.5 cm面积大小的猪皮试样表面，其粘贴方式如图1a所示，用50 g祛码按压10 min后，将夹具放于试验机夹头处，调整夹具与夹头之间的受力，使得猪皮试样的受力方向沿着夹头的长轴方向，夹具夹头以200 mm/min的速度进行实验，直至试样被破坏，强度单位为MPa。

按照YY/T 0729.2-2009标准进行剥离拉伸承载强度测试^[38]：猪皮试样长15 cm、宽2.5 cm、厚5 mm，分别取 100 g/L氧化葡聚糖和50 g/L胺化羧甲基壳聚糖溶液，均匀涂覆在12.5 cm×2.5 cm面积大小的猪皮试样表面，其粘贴方式如图1b所示，用50 g祛码按压10 min后，将猪皮试样放于试验机夹头处，其受力方向如图1b箭头所示，夹具夹头以100 000 mm/min的速度进行实验，直至试样被破坏，强度单位为N/cm。

按照YY/T 0729.3-2009标准进行拉伸强度测试^[39]：猪皮试样长宽均为2.5 cm、厚5 mm，分别取100 g/L氧化葡聚糖和50 g/L胺化羧甲基壳聚糖溶液，均匀涂覆猪皮试样表面，其粘贴方式如图1c所示，用50 g祛码按压10 min后，将夹具放于试验机夹头处，调整夹具与夹头之间的受力，使得猪皮试样的受力方向与其表面垂直，夹具夹头以 100 000 mm/min的速度进行实验，直至试样被破坏，强度单位为MPa。

按照YY/T 0729.4-2009标准进行伤口闭合强度测试^[40]：猪皮试样长为10 cm、宽为2.5 cm、厚5 mm，分别取100 g/L氧化葡聚糖和50 g/L胺化羧甲基壳聚糖溶液均匀涂覆在0.5 cm×2.5 cm的猪皮试样断面上，其粘贴方式如图1d所示，保持10 min使其充分粘合，将夹具放于试验机夹头处，调整夹具与夹头之间的受力，使得猪皮试样的受力方向沿着夹头的长轴方向，夹具夹头以10 mm/min的速度进行实验，直至试样被破坏，强度单位为N。

1.6 统计学分析各组实验进行3次，强度测试进行5次，采用Origin 8.0 和Excel 2013进行数据和图表的处理。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

医用粘合剂的快速粘合特性将传统的手术缝合技术推进到组织粘合缝合，为病患明显减少了痛苦，并因其疗效显著、特点独特、使用方便等优点越来越受到临床医生的重视，其临床需求也愈加急迫。伴随着高分子材料，特别是医用高分子材料的技术革新，医用粘合剂的临床应用也明显增加。到20世纪80年代初，越来越多的生物相容性医用粘合剂不断被报道^[1-2]。

作为一种直接与组织、器官和细胞等接触的医用材料，理想的医用粘合剂需要满足以下几点要求^[41]：①黏结速度快、黏结强度高，符合临床医学要求；②具有良好的生物相容性和生物可降解性，不能长期残留在体内；③黏结部分具有一定的柔韧性；④安全，无毒，不致癌、致畸和致突变，尽可能低的引起过敏等反应，且降解产物无毒无害；⑤使用便捷，易于保存，价格相对较低。但是目前产业化或被报道的医用粘合剂均或多或少存在很多问题，理想化的医用粘合剂还未出现。

目前的医用粘合剂可按照来源分为合成粘合剂和天然粘合剂。其中，合成医用粘合剂包括最早应用于临床的氰基丙烯酸酯及其衍生物等，虽然具有很好的黏结强度，但生物相容性均较差。天然医用粘合剂不仅具有卓越的生物相容性，而且安全无毒，受到广泛关注。例如，纤维蛋白胶是目前商业可购买的医用粘合剂，通过纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为不可溶的纤维蛋白，从而达到粘合组织的作用^[42-43]，但是其黏结强度还有待提升。贻贝黏附蛋白是一种天然的黏性蛋白，其中的酪氨酸衍生氨基酸 L-3，4-二羟基苯丙氨酸不仅仅含量高，而且具有很强的黏附能力^[44]，但其原料获取较为繁杂。

目前，水凝胶粘合剂是医用粘合剂发展的方向之一。通过成分选择和结构设计可显著提高水凝胶粘合剂的黏结强度、组织弹性和生物相容性，并且还具有药物缓释、促进细胞分化等潜在应用^[45-46]。通过席夫碱反应可使水凝胶粘合剂的制备条件更加温和，目前已报道的基于席夫碱反应的聚赖氨酸/氧化葡聚糖水凝胶粘合剂，与己二酸二酰肼和呋喃甲胺改性的透明质酸双网络结构水凝胶^[47-48]，具有很高的组织黏附性和结构完整性，在组织修复领域具有很好的应用前景，但其生物相容性、黏结速度、成胶时间等性能还有待提升。此次实验主要通过改性的氧化葡聚糖与改性胺化羧甲基壳聚糖发生希夫碱反应，制备能够快速黏结的双组分水凝胶粘合剂。葡聚糖和羧甲基壳聚糖都是无毒且生物可降解，是制备粘合剂的理想材料。以高碘酸钠为氧化剂，葡聚糖为原料，通过高碘酸钠：葡聚糖(摩尔比1.5∶1)制备了氧化度为73.42%的氧化葡聚糖，透析后其碘残留量为138.58 μg/g；以乙二胺为还原剂，羧甲基壳聚糖为原料，制备了胺基含量为0.637 9 mmol/L的胺化羧甲基壳聚糖，透析后通过气相色谱法未检测到乙二胺残留。通过席夫碱反应成功制备了氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂，具有较高的搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度和拉伸强度，有望应用于组织工程和临床医学等领域。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程