阿司匹林预防全膝关节置换后静脉血栓的有效及安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0730

摘要/Abstract

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文题释义：

阿司匹林：2012年美国胸科学会(American College of Chest Physicians，ACCP)发表的静脉血栓栓塞预防指南认为阿司匹林可以用于大型骨科手术患者静脉血栓栓塞预防(推荐等级1B级)；并且有充分的公布数据显示阿司匹林在关节置换后预防静脉血栓栓塞的疗效；阿司匹林廉价，易于施用，耐受性好，不需要血液监测，具有良好的安全性。

风险分层：根据静脉血栓栓塞风险评估分数来指导应用静脉血栓栓塞预防措施，风险分层能够确定血栓预防治疗的时机(针对有风险人群进行抗血栓治疗)，指导治疗的选择，判断哪些患者可以安全地不用血栓预防治疗，并避免这些药物的不良后果，包括出血、伤口不愈合、伤口感染和增加死亡率。

摘要

背景：关于静脉血栓栓塞的最佳预防策略目前存在争议，特别是对于具有较高风险的全膝关节置换患者，尚没有完全安全、有效和廉价的血栓预防药物。

目的：探讨全膝关节置换后应用阿司匹林预防静脉血栓的有效性及安全性。

方法：入选2014年9月至2016年12 月初次行单侧全膝关节置换的300例患者，随机分为常规抗凝组和风险分层组各150例，其中男88例，女212例；年龄49-85岁。常规抗凝组均接受低分子肝素预防治疗；风险分层组术前根据静脉血栓栓塞风险分层，64例低风险患者接受阿司匹林预防治疗，86例高风险患者接受低分子肝素预防治疗；统计患者术后90 d内出现下肢深静脉血栓、肺栓塞、伤口感染、出血及死亡等并发症。

结果与结论：①随访术后90 d内共有39例(13%)出现并发症。其中6例(2%)发生症状性深静脉血栓，19例(6.33%)发生伤口并发症。常规抗凝组和风险分层组各有3例(2%)发生症状性深静脉血栓；②接受阿司匹林治疗的患者(风险分层低风险组)症状性深静脉血栓、近端深静脉血栓和远端深静脉血栓及肺栓塞的发生率分别为1.56%(1例)，1.56%(1例)，4.68%(3例)和0%；而接受低分子量肝素治疗的患者(常规抗凝组和风险分层高风险组)上述指标发生率分别为2.12%(5例)，0.85%(2例)，5.08%(12例)和0.42%(1例)，差异无显著性意义 (P > 0.05)；③常规抗凝组发生伤口并发症11例，风险分层组8例(χ²=506，P=0.318)；④接受阿司匹林治疗的患者(风险分层低风险组)伤口延迟愈合、表浅伤口感染和深部伤口感染发生率分别为1.56%(1例)，0%，1.56%(1例)，接受低分子量肝素治疗的患者(常规抗凝组和风险分层高风险组)分别为5.51%(13例)，1.27%(3例)和0.42%(1例)；⑤结果表明，阿司匹林与低分子量肝素均能有效预防下肢深静脉血栓的发生，对于低风险患者，阿司匹林的多模式血栓预防是安全有效的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0002-1958-7505(张杭)

关键词: 骨科植入物, 全膝关节置换术, 深静脉血栓, 静脉血栓栓塞, 阿司匹林, 低分子量肝素

Abstract:

BACKGROUND: The best prevention strategy for venous thrombosis (VTE) is currently controversial, especially for patients with high risk of total knee arthroplasty. There are no fully safe, effective and inexpensive thrombus prevention drugs.

OBJECTIVE: To study the efficacy and safety of aspirin in preventing venous thrombosis after total knee arthroplasty.

METHODS: 300 patients undergoing primary unilateral total knee arthroplasty from September 2014 to December 2016 were randomly divided into two groups: conventional anticoagulation group and risk stratification group (n=150 per group), including 88 males and 212 females at the age of 49-85 years old. The conventional anticoagulation group received low molecular weight heparin for prevention and treatment. Risk stratification group was stratified according to the risk of venous thrombosis. 64 patients with low risk were treated with aspirin and 86 patients with high risk were treated with low molecular weight heparin. Complications were analyzed within 90 days after surgery, including deep venous thrombosis, pulmonary embolism, wound infection, bleeding and death.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Complications occurred in 39 cases (13%) within 90 days after follow-up. The total incidence of symptomatic deep vein thrombosis complications was 2% in 6 cases, and 19 cases (6.33%) had wound complications. There were 3 cases (2%) of symptomatic deep vein thrombosis in conventional anticoagulation group and 3 cases (2%) in risk stratification group. (2) The incidence of symptomatic deep vein thrombosis, proximal deep vein thrombosis and distal deep vein thrombosis and pulmonary embolism were 1.56% (1 case), 1.56% (1 case), 4.68% (3 cases), and 0% respectively in patients treated with aspirin. The incidence of symptomatic deep vein thrombosis, proximal deep vein thrombosis and distal deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients receiving low molecular weight heparin were 2.12% (5 cases), 0.85% (2 cases), 5.08% (12 cases) and 0.42% (1 case), respectively. There was no significant difference between the two groups (P > 0.05). (3) There were 11 cases of wound complications in the conventional anticoagulation group and 8 cases in the risk stratification group (χ² = 506, P = 0.318). (4) The incidences of wound-related complications (wound delayed healing, superficial wound infection and deep wound infection) were 1.56% (1 case), 0% and 1.56% (1 case) respectively in patients receiving aspirin, and 5.51% (13 cases), 1.27% (3 cases) and 0.42% (1 case) in patients receiving low molecular weight heparin. (5) Results suggested that aspirin and low molecular weight heparin can effectively prevent the occurrence of deep vein thrombosis. For low-risk patients, aspirin multi-mode thrombosis prevention is safe and effective.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Venous Thrombosis, Aspirin, Heparin, Low-Molecular-Weight, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张杭，张志强，贺强，何云利，张乾，冯哲，李岩，何森. 阿司匹林预防全膝关节置换后静脉血栓的有效及安全性[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(15): 2321-2326.

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图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 收集初次行单侧全膝关节置换患者378例，根据纳入、排除标准共纳入300例患者，按入院顺序用随机数字表法分为常规抗凝治疗组150例和风险分层组150例，根据VTE风险分层标准将风险风层组分为低风险组64例，高风险组86例，按意向性处理，均进入结果分析。

2.2 两组患者基线资料分析 常规抗凝组平均年龄(64.5±6.3)岁，风险分层低风险组平均年龄(63.8±5.5)岁，风险分层高风险组平均年龄(64.1±6.2)岁，组间相比差异无显著性意义。常规抗凝组平均体质量指数为(27.3±2.9) kg/m²，风险分层低风险组平均体质量指数为(25.6±2.6) kg/m²，风险分层高风险组平均体质量指数为(28.5±2.4) kg/m²，低风险组与高风险组相比，差异有显著性意义(t=10.489，P=0.000)。两组性别女比率及手术时间相比差异无显著性意义(P > 0.05)。见表1。

随访术后90 d内共有39例(13%)出现并发症。其中症状性下肢深静脉血栓并发症的总发生率为2%(6/300)，伤口并发症的发生率为6.3%(19/300)。

常规抗凝组和风险分层组各有3例(2%，3/150)发生症状性下肢深静脉血栓。

接受低分子量肝素与阿司匹林作为药物血栓预防的患者具有相似的静脉血栓栓塞发生率(5.93%∶6.25%)。

常规抗凝组患者发生VTE(包括深静脉血栓和肺栓塞)10例，其中3例症状性下肢深静脉血栓(2%，3/150)，1例近端深静脉血栓(0.66%，1/150)，8例远端及肌间深静脉血栓(5.33%，8/150)；1例肺栓塞(0.66%，1/150)。

风险分层低风险组患者发生VTE(包括深静脉血栓和肺栓塞)4例，其中1例症状性下肢深静脉血栓(1.56%，1/64)，1例近端深静脉血栓(1.56%，1/64)，3例远端及肌间深静脉血栓(4.23%，3/64)；没有发生肺栓塞。

风险分层高风险组患者发生VTE(包括深静脉血栓和肺栓塞)4例，其中2例症状性下肢深静脉血栓(2.33%，2/86)，1例近端深静脉血栓(1.16%，1/86)，3例远端及肌间深静脉血栓(3.48%，3/86)；没有发生肺栓塞。

常规抗凝组与风险分层低风险组两组总体下肢深静脉血栓发生率、远端深静脉血栓发生率和肌间深静脉血栓发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。

常规抗凝组共计1例死亡，膝关节置换后突发心肌梗死。1例疑似肺栓塞病例，经查肺血管CTA为阴性，转入ICU后好转出院。

常规抗凝组伤口并发症11例(发生率7.33%)，而风险分层组8例(发生率5.33%)，差异无显著性意义(χ²=506，P=0.318)。风险分层低风险组患者伤口延迟愈合、表浅伤口感染和深部伤口感染发生率分别为1.56%(1/64)，0%(0/64)，1.56%(1/64)，风险分层高风险组分别为5.81%(5/86)，1.16%(1/86)，0%(0/86)，而常规抗凝组分别为5.33%(8 /150)，1.33%(2/150)和0.67%(1/150)。

按照药物分组接受阿司匹林治疗的患者伤口延迟愈合、表浅伤口感染和深部伤口感染发生率分别为1.56%(1例)，0%，1.56%(1例)，接受低分子量肝素治疗的患者分别为5.51%(13例)，1.27%(3例)和0.42%(1例)。

3例伤口表浅感染患者经过手术室清创、伤口换药痊愈，2例伤口深部感染患者均通过一期骨水泥假体植入，二期行膝关节假体翻修术。

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引言

静脉血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)不仅明显增加患者的死亡率，还可能会导致严重的致残性后果，如慢性静脉疾病、慢性血栓栓塞后综合征或肺动脉高压综合征，严重影响患者生活质量^[1]。关节置换术后患者出现VTE风险高，需要预防血栓发生。目前主张多模式血栓预防策略以减少全膝关节置换后VTE的发生率：①强调术前VTE风险分层；②术前停用促凝血药物；③尽量选择硬膜外麻醉；④术中避免粗暴操作和组织创伤，尤其是避免对重要静脉的牵拉、夹闭、电热灼伤；⑤减少术中失血；⑥仔细处理股骨或胫骨髓腔，避免促凝血物质大量入血和脂肪栓塞以及术后立即使用间歇加压充气装置、弹力袜；⑦早期下地活动和化学药物预防4-6周^[2]。目前给予规范预防性抗凝治疗措施，全膝关节置换后深静脉血栓发生率由30.8%-58.2%降低至3.19%^[3]，但是血栓预防的方案策略仍存在争议，尚没有完全安全、有效和廉价的血栓预防药物。2012年美国胸科学会(American College of Chest Physicians，ACCP)发表的ACCP 9 VTE预防指南认为阿司匹林可以用于大型骨科手术患者VTE预防(推荐等级1B级)；既往文献研究证实阿司匹林是预防VTE的有效药物，具有较低的出血风险或伤口相关并发症风险。相反，目前普遍接受的更有效的预防药物，如低分子量肝素、华法林或较新的抗凝剂，导致更高的出血率和伤口相关并发症^[4-16]。Raphael等^[11]回顾性分析结果发现接受阿司匹林抗凝患者的肺栓塞发生率(0.14%)较接受华法林抗凝患者(1.07%)更低，且阿司匹林抗凝具有更低的症状性深静脉血栓发生率和更少的伤口相关问题；Bala等^[14]使用大量数据库分析阿司匹林、华法林、依诺肝素或因子Xa抑制剂，结果显示与依诺肝素和华法林相比，阿司匹林出血风险最低；与Xa抑制剂相比，阿司匹林可以起到相同VTE预防作用。

该研究通过比较全膝关节置换患者进行常规抗凝治疗与风险分层选择性抗凝治疗的结果，验证阿司匹林的有效性及安全性。

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材料方法

1.1 设计 前瞻性随机对照、开放性试验，未采用盲法。

1.2 时间及地点 2014年9月至2016年12月在天津市北辰医院完成。

1.3 对象 选取天津市北辰医院关节外科进行全膝关节置换治疗的膝关节炎患者。

纳入标准：①符合膝关节骨性关节炎、类风湿性关节炎及创伤性关节炎诊断标准^[17]；②初次接受单侧膝关节置换术；③术前彩色多普勒超声检查下肢深静脉血栓形成阴性。

排除标准：①既往存在血栓栓塞性疾病、下肢静脉曲张及下肢动脉性血管疾病；②入院前长期使用抗凝药物患者，术前凝血试验中有出血性疾病史或出血倾向患者； ③失访或者资料不全者；④既往有关节置换手术病史；⑤使用可能影响结果的其他药物的患者。

经医院伦理委员会批准后(批准号：2014伦审第012号)，收集初次行单侧全膝关节置换患者378例，由本人或委托人签署知情同意书。根据纳入、排除标准，最终纳入研究300例患者，其中男88例，女212例；年龄49-85岁。

将300例患者按入院顺序随机数字表法分为常规抗凝组和风险分层组，每组150例。风险分层组患者通过VTE风险分层，参考Caprini血栓风险因素评估将患者分为VTE的2种不同风险类别^[18]：高风险组患者含有下列任意一种危险因素：房颤、高凝状态病史，既往VTE病史，恶性肿瘤病史，慢性阻塞性肺疾病病史，肺动脉高压或脑卒中；如果患者组合较低的危险因素达到最低累积阈值，包括高龄(≥75岁)、贫血、充血性心力衰竭、外周血管疾病和心肌梗死史，则患者也被认为是高风险。常规抗凝组均接受低分子肝素预防治疗；风险分层组术前根据VTE风险分层，64例低风险患者接受阿司匹林预防治疗，86例高风险患者接受低分子肝素预防治疗。

1.4 方法 所有手术组遵循标准化方案，由同一手术团队在全麻止血带辅助下进行全膝关节置换。皮内缝合伤口后关节内注射0.5 g氨甲环酸，无菌辅料覆盖，弹力绷带加压包扎后放松止血带。所有假体均由骨水泥固定，使用负压引流装置，均未置换髌骨。患者回到病房后就立即实施间歇式加压装置行机械预防。此外，鼓励患者立即进行活动性踝关节屈曲和伸展运动，并在术后第1天尽早下地活动。

1.4.1 药物预防应用阿司匹林作为预防用药，从术后第1天起，阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，意大利)150 mg口服每日1次至出院后6周；应用低分子量肝素作为预防用药，从术后12 h起，给予低分子量肝素钙4 100 U(速碧林，葛兰素史克天津有限公司)，皮下注射2周。

1.4.2 下肢深静脉血栓的诊断术前均行双下肢深静脉彩色B超检查，除外陈旧血栓。术后第2天、术后1周及术后6周常规复查B超，如临床怀疑下肢深静脉血栓则再次复查B超。如多次报告阴性，但临床仍高度怀疑，则行下肢静脉造影检查确诊。疑诊深静脉血栓的患者，请血管外科会诊，结合物理检查和病史进一步明确。

1.4.3 肺栓塞的诊断对于无症状的肺栓塞没有做常规筛查，如术后出现呼吸困难等症状，则均予胸片及血气分析等检查，采用螺旋CT肺动脉造影(CTPA)，或核素肺灌注和通气显像明确，并请相关科室会诊。

1.5 主要观察指标 ①术前及术后血常规、凝血指标； ②伤口愈合情况；③局部血肿和感染、下肢深静脉血栓、肺栓塞、胃肠道出血及死亡发生情况。

1.6 统计学分析 用SPSS 20(IBM Aramonk，NY)进行统计学分析，数据以连续结果的x(_)±s和范围表示。两组间的比较采用独立样本t 检验。检验水准α值取双侧0.05。

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讨论

目前全膝关节置换后血栓预防药物存在争议，关于各种血栓预防药物的成本、安全性和疗效仍然存在一些问题^[1]。血栓预防措施对于优化患者术后结局和恢复至关重要；全膝关节置换后较易发生VTE，如果过度使用抗血栓抗凝药物可能会导致严重出血发生，如胃肠道或脑血管出血，以及假体周围感染和伤口引流的风险增加^[4-5]，所以骨科医师应充分权衡患者的血栓风险和出血风险之间的利弊，识别患有VTE升高风险的患者，以确定个体化的术后VTE预防方案。

3.1 多模式血栓预防策略的应用 研究中所有患者均接受多模式血栓预防策略，结果显示症状性DVT并发症的总发生率为2%，与既往文献报道结果相同^[4,19]。多模式血栓预防策略的术前风险分层为合理应用阿司匹林预防VTE提供了一个新的思路，即在低危患者中单独应用阿司匹林预防VTE的可能性。González等^[18]报道多模式血栓预防策略在全髋关节置换后的应用可以明显降低VTE、出血发生率，减少死亡率。由于全膝关节置换患者与全髋关节置换相比可能会增加VTE的风险^[20]，风险分层标准的最新发展使医生能够在术前确定关节置换后VTE风险升高的患者^[21]，以便选择更有效的治疗方式，确定个体化的术后VTE预防并平衡血栓形成和出血风险，避免抗凝药物的不良后果，包括出血、伤口引流增加、假体周围感染以及死亡率增加。对于具有较高VTE风险的患者，使用更高效抗血栓药物是必要的，同时为患有VTE低风险的患者预留阿司匹林。在Ogonda等^[22]最近的一项研究中，评估了阿司匹林作为VTE预防的作用，在接受全髋关节置换、全膝关节置换的11 459例患者中，分析了深静脉血栓和肺栓塞的发生率和死亡率，结果显示全髋关节置换后发生率为0.6%，全膝关节置换后发生率为1.47%，单髁关节置换后为1.2%；全髋关节置换后90 d死亡率为0.39%，全膝关节置换后90 d死亡率为0.44%；其认为通过个性化风险评估并作为多模式血栓预防的一部分，阿司匹林可以安全地用作初次关节置换术中的主要血栓药物。

3.2 阿司匹林应用的有效性和安全性 研究结果显示接受阿司匹林药物组症状性深静脉血栓的总体出现比率较低，约1.56%。钱文伟等^[23]调查了按照“中国骨科大手术VTE预防指南”对全髋关节置换患者进行规范预防性抗凝后下肢深静脉血栓的发生情况，结果显示规范预防干预下深静脉血栓发生率为2.3%(16/670)。研究中远端深静脉血栓发生率高于文献中记录^[24]，考虑常规术后复查下肢彩超与统计无症状性深静脉血栓有关，而新版本AAOS指南指出择期髋、膝关节置换术后反对常规进行VTE超声筛查^[1]。

尽管事实上给予阿司匹林和低分子量肝素患者之间不能比较，因为血栓药物预防并不是随机分配的，但两组之间VTE发生率差异无显著性意义，并且两组间VTE、肺栓塞及90 d死亡率差异无显著性意义。本研究结果阿司匹林与低分子量肝素均能有效预防下肢深静脉血栓的发生，对于低风险患者，阿司匹林的多模式血栓预防是安全有效的。许多研究表明，阿司匹林可能特异有效地预防肺栓塞，特别是致命的肺栓塞^[10-11^，^24]。在进行的低风险阿司匹林组患者的研究中，其症状性深静脉血栓、近端深静脉血栓和远端深静脉血栓及肺栓塞的发生率分别为1.56%，1.56%，4.68%和0%。此外，Sharrock等^[24]回顾性分析20项研究报道接受低分子量肝素或利伐沙班(A组)15 839例患者，接受阿司匹治疗7 193例患者(B组)和接受华法林5 006例患者(C组)，结果表明A组全因死亡率高于B组(0.41%比0.19%)，A组临床非致死性肺栓塞发生率高于B组(0.60%比0.35%)；C组全因死亡率和非致死性肺栓塞发生率与A组相似(分别为0.4%和0.52%)。类似地，Jameson等^[12]研究关节置换治疗接受阿司匹林(21%)或低分子量肝素(79%)的108 000例患者中，两组患者的肺栓塞发生率相似(0.68%)。Raphael等^[11]研究结果显示接受阿司匹林预防患者的肺栓塞发生率明显低于华法林组，对于术后接受华法林治疗的患者，出现肺栓塞的风险是阿司匹林6倍以上；其认为与凝血级联的其他因素相比，可能是由于蛋白质C(天然存在的抗凝血剂)的早期消耗引起的瞬时高凝状态导致的。

结果显示，尽管低分子量肝素抗凝效果相似于阿司匹林，但包括肺栓塞的VTE也仍然发生，并且低分子量肝素组的伤口相关并发症发生率明显较高。最近Suen等^[4]一项随机对照试验荟萃分析，将低分子量肝素与阿司匹林、华法林、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群进行比较，结果显示：与阿司匹林相比，低分子量肝素和华法林的手术部位出血相对风险显着增加(相对风险2.32，95%置信区间1.40-3.85；相对风险1.54，95%置信区间1.23-1.94)。Huang等^[25]的一项研究与接受华法林治疗的患者相比，接受阿司匹林治疗的患者假体周围感染明显降低(P < 0.001)。

2008年美国髋关节和膝关节外科医师协会的调查结果显示超过70%的受访医师认为低分子量肝素是最有效的，但阿司匹林是最容易使用的，有较低的成本效益，并且它不需要血液监测，具有最低的出血和伤口引流的风险^[26]。使得阿司匹林有利于在硬膜外麻醉中应用，如低分子量肝素则是相对禁忌证。但是，阿司匹林的主要问题之一是一些患者可能发生胃肠道毒性和出血风险。以前的研究表明，阿司匹林使用可能会导致胃黏膜糜烂和自发性微出血^[27]。

3.3 研究有局限性 首先，样本量设置较少，缺少大样本多中心随机对照研究；研究中仅入选了全膝关节置换患者。其次，纳入研究的对象是单侧或分期双侧全膝关节置换患者，使用低分子量肝素作为抗凝剂，因此本结果只适用于这类抗凝剂，使用多普勒扫描作为在症状患者中建立深静脉血栓的确证工具，没有进行黄金标准静脉造影诊断。文献支持使用下肢血管彩超足以诊断深静脉血栓^[28]。第三，阿司匹林的剂量选择是150 mg低剂量，缺乏对照研究，但以往研究证实低剂量阿司匹林(100 mg/d)在降低VTE发生率方面的疗效和安全性^[29-31]。

总之，阿司匹林是一种有效和安全的预防全膝关节置换后VTE的药物，减少伤口引流和血肿形成以及降低假体周围感染的风险和随后的再次手术风险。作者认为，在大多数接受全膝关节置换治疗的患者中，阿司匹林可以安全使用并具有优异的疗效，尤其在VTE风险增加的全膝关节置换低风险患者中^[32]。

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