持续高血糖模型小鼠大脑皮质血管周围星形胶质细胞足突的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0288

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (20): 3218-3223.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0288

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持续高血糖模型小鼠大脑皮质血管周围星形胶质细胞足突的变化

黄燕1，何婧1，向阳2，王志强2，杜果2，王庆松1，2

1西南医科大学临床医学院，四川省泸州市 646000；2中国人民解放军成都军区总医院神经内科，四川省成都市 610083

收稿日期:2018-04-28 出版日期:2018-07-18 发布日期:2018-07-18
通讯作者: 王庆松，博士后，教授，主任医师，博士生导师，西南医科大学临床医学院，四川省泸州市 646000；中国人民解放军成都军区总医院神经内科，四川省成都市 610083
作者简介:黄燕，女，1989年生，四川省自贡市人，汉族，西南医科大学在读硕士，主要从事脑血管病的临床及基础的研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年项目(81601112)；四川省卫计委科学研究项目(16PJ014)

Changes of perivascular astrocyte foot process in the cerebral cortex of a mouse model of sustained hyperglycemia

Huang Yan1, He Jing1, Xiang Yang2, Wang Zhi-qiang2, Du Guo2, Wang Qing-song1, 2

1Clinical Medical College of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; 2Department of Neurology, Chengdu Military General Hospital, Chengdu 610083, Sichuan Province, China

Received:2018-04-28 Online:2018-07-18 Published:2018-07-18
Contact: Wang Qing-song, M.D., Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Clinical Medical College of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; Department of Neurology, Chengdu Military General Hospital, Chengdu 610083, Sichuan Province, China
About author:Huang Yan, Master candidate, Clinical Medical College of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation for the Youth of China, No. 81601112; the Science Research Foundation of the Health and Family Planning Commission of Sichuan Province, No. 16PJ014

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
建立持续性高血糖小鼠模型：先予以50 mg/kg链脲佐菌素连续5 d腹腔注射，诱导胰岛细胞β大量的破坏，建立高血糖模型，然后长达4个月予以普通饮食喂养，该方法主要模拟持续性高血糖状态对机体的生理病理影响。
胶质血管连接：血管周围星形胶质细胞足突上表达的水通道蛋白4通过肌营养不良相关蛋白复合物镶嵌在微血管基底膜上组成胶质血管连接结构和神经血管单元，维持大脑内环境稳定，调节脑血流量及血脑屏障的通透性，在脑微血管病变中具有重要的作用。

摘要
背景：持续高血糖可致脑微血管病变及周围神经变病，显著增加脑卒中及神经功能失调的风险。神经血管结构功能紊乱尤其是血管周围星形胶质细胞足突在其发病机制可能中起着至关重要的作用。
目的：观察持续高血糖小鼠大脑皮质血管周围星形胶质细胞足突及胶质血管的变化特点及规律，探讨高血糖致脑微血管病变的相关机制。
方法：取成年雄性昆明小鼠20只，随机分为对照组和高血糖组，每组10只。以50 mg/kg链脲佐菌素连续5 d腹腔注射制作高血糖模型。采用免疫荧光双重标记星形胶质细胞足突水通道蛋白4及血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白观察胶质血管及血管周围星形胶质细胞足突的变化；采用免疫组化法检测星形胶质细胞足突水通道蛋白4及血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白水平变化。
结果与结论：①与对照组相比，高血糖组星形胶质细胞足突水通道蛋白4与血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白共定位比例减少，星形胶质细胞与血管基底膜分离(P < 0. 05)，且水通道蛋白4和Ⅳ型胶原蛋白的表达量均减少(P < 0. 05)；②与对照组相比，免疫组化法显示高血糖组血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4和血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白表达量减少(P < 0.05)；③结果提示，持续高血糖可致胶质血管破坏、神经血管单元和血脑屏障改变，其机制可能与血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4减少有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-8457-5893(黄燕)

关键词: 高血糖, 星形胶质细胞足突, 水通道蛋白4, 血管基底膜, 胶质血管连接, 神经血管单元, 链脲佐菌素, 随机血糖, Ⅳ型胶原蛋白, 2型糖尿病, 血脑屏障, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Sustained hyperglycemia can induce cerebral microvascular disease and peripheral neuropathy, which significantly increases the risk of stroke and neurological dysfunction. Astrocyte foot process around the cerebral microvessels may play a vital role in the pathogenesis of sustained gyperglycemia.
OBJECTIVE: To observe the changes of perivascular astrocyte foot process and gliovascular interface in cerebral cortex of mice with sustained hyperglycemia, and to investigate the mechanism of hyperglycemia-induced cerebral microvascular diseases.
METHODS: Twenty healthy adult male Kunming mice were randomly divided into two groups: control group and hyperglycemia group. The hyperglycemia was induced by intraperitioneal injection of streptozotocin (50 mg/kg) for 5 consecutive days. The expression levels of aquaporin-4 in the astrocyte foot process and collagen type IV in the vascular basement membrane were detected by double immunofluorescent staining to observe the changes in perivascular astrocyte foot process and gliovascular interface. The expression levels of aquaporin-4 in the astrocyte foot process and collagen type IV in the vascular basement membrane were determined by immunohistochemistry.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, in the hyperglycemia group, there was a significant decrease in the colocalization of aquaporin-4 in the astrocyte foot process and collagen type IV in the vascular basement membrane (P < 0.05), and the expression levels of aquaporin-4 and collagen type IV were significantly decreased (P < 0.05). Immunohistochemistry results showed that the expression levels of aquaporin-4 in the astrocyte foot process and collagen type IV in the vascular basement membrane in the hyperglycemia group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). These results indicate that sustained hyperglycemia can destroy gliovascular interface, and result in neurovascular unit and blood brain barrier dysfunction, probably by reducing the expression level of aquaporin-4 in the astrocyte foot process.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Hyperglycemia, Basilar Membrane, Models, Animal, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

黄燕，何婧，向阳，王志强，杜果，王庆松 . 持续高血糖模型小鼠大脑皮质血管周围星形胶质细胞足突的变化[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(20): 3218-3223.

Huang Yan1, He Jing1, Xiang Yang2, Wang Zhi-qiang2, Du Guo2, Wang Qing-song1, 2. Changes of perivascular astrocyte foot process in the cerebral cortex of a mouse model of sustained hyperglycemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(20): 3218-3223.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2016年1月至2017年12月在中国人民解放军成都军区总医院中心实验室完成。

1.3 材料

实验动物：成年雄性昆明小鼠，20只，SPF 级，体质量(30±2) g，购于成都达硕实验动物有限公司，许可证号：SCXK(川)2015-030。动物饲养室温维持在(22±2) ℃，光照和黑暗的周期12 h/12 h，自由进食饮水。全部动物实验已获得中国人民解放军成都军区总医院实验动物伦理委员会批准。

实验主要试剂、仪器和设备：兔抗水通道蛋白4抗体购自abcam公司，羊抗胶原蛋白-Ⅳ抗体购millipore公司，免疫组化试剂盒购自博士德生物公司，驴抗羊Alexa Fluor488和驴抗兔Alexa Fluor594均购自Invitrogen公司，冰冻切片机(leica)、激光共聚焦显微镜(奥林巴斯)、血糖仪(罗氏)、5%BSA、DAPI等均购自索莱宝生物科技有限公司。

1.4 方法

1.4.1 实验分组 20只昆明小鼠随机分为对照组10只，高血糖组10只。

1.4.2 高血糖模型制备^[20] 成年雄性昆明小鼠，按 50 mg/kg的剂量腹腔注射链脲佐菌素(100 mmol/L柠檬酸盐缓冲液配置，pH=4.5)5 d，尾静脉随机血糖2次都大于16.6 mmol/L诊断为高血糖小鼠，同时对照组腹腔注射等量的柠檬酸盐缓冲液，造模成功后继续正常饮食喂养4个月。

1.4.3 小鼠随机血糖测量轻轻地按摩小鼠尾静脉，体积分数75%乙醇消毒，待其干燥后取第一滴血用血糖仪测量并记录，用棉签按压小鼠尾静脉止血，再次将小鼠放回笼中饲养。

1.4.4 免疫荧光双重标记染色麻醉后小鼠经左心室行 4 g/L多聚甲醛溶液灌注，立即取出脑组织，依次经体积分数10%，20%和30%蔗糖PBS梯度脱水。根据参考文献完成免疫荧光双重染色^[21-23]。冰冻切片切片7 μm，用PBS洗3次，用0.5% Triton X-100+5%BSA室温封闭2 h，弃封闭液，加入羊抗Ⅳ型胶原蛋白抗体(1∶200)和兔抗水通道蛋白抗体(1∶100)于4 ℃湿盒中混合孵育过夜。PBS洗3次，加入驴抗羊Alexa Fluor488和驴抗兔Alexa Fluor594室温混合孵育90 min后，PBS洗3次，最后DAPI室温孵育2 min染细胞核，PBS洗3次，封固后激光共聚焦显微镜观察，采用Image j软件分析星形胶质细胞足突的水通道蛋白4和血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白的荧光强度及共定位系数^[24]。

1.4.5 免疫组化染色冰冻切片机切片厚度为20 μm，PBS洗5 min/次，3次，柠檬酸钠缓冲液抗原热修复，5%BSA 37 ℃封闭1 h，4 ℃过夜，分别孵育抗水通道蛋白4 抗体和抗胶原蛋白Ⅳ抗体。PBS洗5 min/次，3次，37 ℃ 20 min孵育二抗，PBS清洗，37 ℃ 20 min孵育SABC，PBS洗再用DBA显色，苏木精复染，镜检。每个样本3个切片同一高倍镜下选取5个不重复视野统计水通道蛋白4和Ⅳ型胶原蛋白的蛋白表达，其中棕色为阳性表达，并且采用Image j软件分析。

1.5 主要观察指标 ①小鼠尾静脉随机血糖的变化；②星形胶质细胞足突的水通道蛋白4、血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白的荧光强度及共定位系数(即神经血管单元)的变化；③水通道蛋白4和Ⅳ型胶原蛋白的表达量。

1.6 统计学分析所有实验数据以x(_)±s表示，采用SPSS 21.0进行统计分析，数据均服从正态分布，组间比较用独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

大量的研究表明高血糖持续时间越长对全身多脏器功能损害越明显，其中造成的神经系统毒性作用常常是不可逆转，并发大脑微血管变病相关的脑卒中、认知功能受损及周围神经变病尤为突出，这为糖尿病患者带来巨大的痛苦，显著降低了糖尿病患者的生活质量，明显缩短了糖尿病患者的寿命^[25]。近年来对于这方面的研究也逐渐被重视，但是关于神经血管结构功能失调及相关损伤机制的报道比较少见。有少部分研究证实糖尿病视网膜病变患者伴有视网膜神经血管紊乱及神经血管单元损伤^[26-27]。糖尿病患者的血糖水平与视网膜神经血管单元损伤程度呈正相关^[28]。但对脑组织神经血管改变的探讨仍缺乏。因此当前实验长达4个月时间观察高血糖对小鼠皮质血管周围星形胶质细胞足突、胶质血管及神经血管结构功能的影响，以期为高血糖对脑微血管病变的提供新的思路与方法。

星形胶质细胞足突不仅可以与神经元形成三角突触，而且包围着毛细血管传递释放神经递质和神经调质调节血管的舒缩功能。星形胶质细胞足突上水通道蛋白4通过镶嵌在血管基底膜组成神经血管单元中的胶质血管连接结构，维持脑内的水和离子平衡^[29]。Min等^[30]发现2型糖尿病星形胶质细胞肿胀及血脑屏障通透性增加，但是并未对血管旁星形胶质细胞足突变化的相关机制进行深入探讨。当前实验以大剂量链脲佐菌素腹腔注射损害小鼠胰岛细胞制造高血糖模型，发现小鼠血糖持续增高，4个月并未得到改善。既往研究者们均采用Ⅳ型胶原蛋白与水通道蛋白4双重免疫荧光标记方法证实脑卒中、脑小血管缺血变病、脑肿瘤、阿尔茨海默病均可导致胶质血管、神经血管单元、血脑屏障破坏^[31-32]。因此实验也采用双重免疫荧光方法标记Ⅳ型胶原蛋白与水通道蛋白4发现持续4个月高血糖可致皮质胶质血管连接破坏，星形胶质细胞足突与血管基底膜分离，血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白和血管周围星形胶质细胞足突上水通道蛋白4共定位比例减少，血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白和血管周围星形胶质细胞足突上水通道蛋白4表达量均减少；进一步采用免疫组化的方法同样证实持续高血糖组小鼠皮质水通道蛋白4和血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白表达量减少。Nicchia等^[33]研究显示敲除水通道蛋白4的基因将会引起胶质血管连接结构的改变及修饰。上述说明持续4个月高血糖可致血管周围星形胶质细胞足突、血管基底膜、胶质血管连接结构严重受损，神经血管单元破坏。其可能的机制一方面是持续性高血糖通过NF-kB途径激活炎症反应导致血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白降解和血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4镶嵌结构肌营养不良相关蛋白复合物的破坏^[34]；另一方面可能是血管周围星形胶质细胞细胞足突退化或者自我吞噬水通道蛋白4所引起的^[35]；同时推测水通道蛋白4是否可能移行到血液或者脑脊液中等其他部位，但上述的相关机制均有待于进一步研究。

虽然目前大多数的研究表明水通道蛋白4在缺血性脑损伤早期、脑积水、脑水肿表达明显增加。但de Senna 等^[36]研究发现糖尿病大鼠认知功能受损与海马水通道蛋白4减少相关。Skucas等^[37]研究表明敲除小鼠星形胶质细胞水通道蛋白4的基因表现为认知功能受损。血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4异常分布导致阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结^[38-39]，糖尿病相关的血管性认知障碍与糖尿病阿尔茨海默病β淀粉样蛋白沉积的发病机制具有共同的通路^[40-41]。水通道蛋白4在学习记忆认知功能调节过程中起着至关重要的作用^[42]。当前研究不仅发现持续4个月高血糖致小鼠皮质水通道蛋白4表达明显减少，同时还发现血管周围星形胶质足突的水通道蛋白4分布异常，据此，推测糖尿病相关的血管性认知功能受损可能与血管周围星形胶质细胞足突形态学改变和水通道蛋白4分布异常及胶质血管连接损伤密切相关。

综上所述，持续高血糖可致血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白降解、血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4减少、分布异常，星形胶质细胞足突与血管基底膜分离，胶质血管受损，神经血管功能失调，这可能是高血糖并发脑微血管病变及相关认知功能受损的机制之一；血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4减少可能是胶质血管和神经血管单元结构功能紊乱的一种表现。在将来血管周围星形胶质细胞足突水通道蛋白4可能是糖尿病脑微血管病变防治的重要靶点；但其具体损伤机制仍待进一步研究，尤其是血管周围星形胶质细胞自噬相关联的通路需要不断地完善。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

持续高血糖模型小鼠大脑皮质血管周围星形胶质细胞足突的变化

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