老年全髋关节置换后利伐沙班与低分子肝素预防深静脉血栓形成及失血情况对比

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0189

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

低分子肝素：目前在国内低分子肝素已经作为诸多手术后常规预防深静脉血栓形成的治疗方案，其具有一定的免疫原性，主要通过抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用。在肝素临床应用中最常见的并发症是肝素诱导血小板减少症。若肝素长期在肝功能不全者中应用，可由于抗凝血酶Ⅲ的耗竭而增加血栓形成风险，同时由于其皮下注射可引起注射痛以及感染等问题影响了患者的依从性。

利伐沙班：是一种口服的直接Xa因子抑制剂，在预防高风险患者血栓形成以及治疗静脉血栓中具有较高的的安全性与有效性，与食物及其他药物相互作用小，目前在临床中已得到广泛应用。

摘要

背景：深静脉血栓形成及失血是老年全髋关节置换后常见的并发症，在临床中需要选取一种有效的治疗方案来降低其危害。

目的：对比观察利伐沙班与低分子肝素在老年全髋关节置换后预防深静脉血栓形成及失血的效果。

方法：选取2015年1月至2017年1月于贵州省水城矿业集团总医院骨科行单侧全髋关节置换的196例患者作为研究对象，随机分为2组，每组98例。观察组置换术后6 h口服利伐沙班，连用2周；对照组置换术后6 h皮下注射低分子肝素注射液，连用5周。于置换前及置换后1 d、1周、2周采用全自动血凝分析仪检测凝血指标；评估2组患者深静脉血栓形成情况；于置换前及置换后1，2，3，4周采用彩色多普勒超声检测股浅静脉及腘静脉的管径大小；记录2组患者失血情况。

结果与结论：①术后1，2周2组患者血清D-二聚体水平相比差异有显著性意义(P < 0.05)，观察组血清D-二聚体水平较对照组低；②观察组深静脉血栓发生率较对照组低，差异有显著性意义(P < 0.05)；③2组患者置换后1，2，3，4周股浅静脉及腘静脉管径相比差异均有显著性意义(P < 0.05)，观察组股浅静脉及腘静脉管径较对照组大；④2组患者隐性失血量及总失血量相比差异均有显著性意义(P < 0.05)，观察组隐性失血量及总失血量较对照组高；⑤结果表明，利伐沙班对老年全髋关节置换后深静脉血栓形成的预防具有积极意义，但隐性失血量较多，值得重视。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0001-6078-2321(白云飞)

关键词: 利伐沙班, 低分子肝素, 全髋关节置换, 深静脉血栓形成, 隐性失血, 骨科植入物

Abstract:

BACKGROUND: Deep venous thrombosis and blood loss are common complications after total hip arthroplasty in elderly patients. Thus, it needs to pick valid treatments to reduce the harm in the clinical treatment.

OBJECTIVE: To compare and observe the effects of rivaroxaban and low molecular heparin on preventing deep venous thrombosis and blood loss after total hip arthroplasty in elderly patients.

METHODS: 196 cases in Department of Orthopedics, General Hospital of Shuicheng Mining Group of Guizhou Province treated by unilateral total hip arthroplasty were enrolled between January 2015 and January 2017. They were randomly divided into observation group (98 cases) and control group (98 cases). The observation group was treated with oral rivaroxaban 6 hours after surgery for 2 consecutive weeks. The control group was subcutaneously injected with low molecular heparin injection 6 hours after surgery for 5 consecutive weeks. The coagulation index was measured by automatic coagulation analyzer at preoperative, 1 day, 1 and 2 weeks after surgery. Deep venous thrombosis was evaluated in the two groups. The caliber sizes of superficial femoral vein and popliteal vein were measured by color Doppler ultrasound before surgery, 1, 2, 3 and 4 weeks after surgery. Blood loss was recorded in the two groups.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The difference in serum D-dimer levels was statistically significant 1 and 2 weeks after surgery in both groups (P < 0.05). Serum D-dimer levels were lower in the observation group than in the control group. (2) The incidence of deep venous thrombosis was lower in the observation group than in the control group (P < 0.05). (3) The caliber size of superficial femoral vein and popliteal vein was significantly different 1, 2, 3 and 4 weeks after surgery in both groups (P < 0.05). The caliber size of superficial femoral vein and popliteal vein was larger in the observation group than in the control group. (4) Hidden blood loss and total blood loss were significantly different between the two groups (P < 0.05). The hidden blood loss and total blood loss were higher in the observation group than in the control group. (5) Results suggest that rivaroxaban has a positive meaning for prevention of deep venous thrombosis after total hip arthroplasty in elderly patients. However, hidden blood loss is worthy of attention.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Heparin, Venous Thrombosis, Arthroplasty, Replacement, Hip, Blood Loss, Surgical, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

白云飞，房体刚，孙瑞. 老年全髋关节置换后利伐沙班与低分子肝素预防深静脉血栓形成及失血情况对比[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(15): 2303-2308.

Bai Yun-fei, Fang Ti-gang, Sun Rui. Rivaroxaban and low molecular heparin in prevention of deep venous thrombosis and blood loss after total hip arthroplasty in elderly patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(15): 2303-2308.

图/表（结果） 3

参考文献

[1] 李靖扬,刘振峰,乔为民,等. 骨水泥型假体和生物型假体中年全髋关节置换:5年随访比较[J]. 中国组织工程研究, 2015,19(26): 4107-4111.

[2] Mclaughlin JR, Lee KR. Total hip arthroplasty with an uncemented tapered femoral component in patients younger than 50 years of age: a minimum 20-year follow-up study. J Bone Joint Surg Br. 2016;31(6):1275-1278.

[3] Eschweiler J, Hawlitzky J, Quack V, et al. Biomechanical model based evaluation of Total Hip Arthroplasty therapy outcome. J Orthop. 2017;14(4):582-588.

[4] Connolly KP, Kamath AF. Direct anterior total hip arthroplasty: Literature review of variations in surgical technique. World J Orthop. 2016; 7(1):38-43.

[5] Dua A, Desai SS, Lee CJ, et al. National trends in deep vein thrombosis following total knee and total hip replacement in the USA. Ann Vasc Surg. 2017;38:310-314.

[6] Kim JW, Oh CW, Oh JK, et al. The incidence and the risk factors of venous thromboembolism in Korean patients with pelvic or acetabular fractures. J Orthop Sci. 2014;19(3): 471-477.

[7] 俞斌,季英,禹宝庆. 下肢深静脉血栓的诊断及治疗进展[J]. 中国骨与关节损伤杂志, 2017, 32(1):109-111.

[8] 陆嫣. 骨科下肢手术后深静脉血栓的预防及护理进展[J]. 循证护理, 2017, 3(1):41-43.

[9] 中华医学会外科学分会血管外科学组. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)[J]. 中华外科杂志,2012,50(7):611-614.

[10] 中华医学会骨科学分会. 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J]. 中华骨科杂志,2016,36(2):65-71.

[11] Petitou M. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement-NEJM. New Eng J Med. 2001;344(9):619-625.

[12] Malyszko J. Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Clin Chimica Acta. 2010;411(19): 1412-1420.

[13] Wakabayashi H, Hasegawa M, Rui N, et al. Clinical analysis of preoperative deep vein thrombosis risk factors in patients undergoing total hip arthroplasty. Thromb Res. 2015;136(5): 855-858.

[14] Yanrong Z, Wenjing L, Tianwei Y, et al. Early detection of lesions of dorsal artery of foot in patients with type 2 diabetes mellitus by high-frequency ultrasonography. 2009;29(3): 387-390.

[15] 闫建红,李保. 肝素诱导血小板减少症的新进展[J]. 临床医药实践, 2016, 253(2):128-132.

[16] 乌兰,党永康,杨柳. 下肢深静脉血栓抗凝药物研究进展[J]. 血管与腔内血管外科杂志, 2017,3(3):795-799.

[17] Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost. 2010; 103(3):572-585.

[18] Laube ES, Mantha S, Samedy P, et al. Treatment of central venous catheter-associated deep venous thrombosis in cancer patients with rivaroxaban. Am J Hematol. 2017;92(1): E9.

[19] Weitz JI, Awa L, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. New Eng J Med. 2017;376(13):1211-1222.

[20] Hom L, Sobieraj DM. The impact of initiating rivaroxaban versus low-molecular weight heparin plus warfarin in patients admitted to the hospital for venous thromboembolism. Int J Cardiol. 2015;198:87-88.

[21] Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149(2):315-352.

[22] 赵凡,李成程. 抗凝新药利伐沙班临床研究[J]. 医学信息, 2016, 29(23):231.

[23] Kwong LM. Comparative safety and efficacy of antithrombotics in the management of venous thromboembolism after knee or hip replacement surgery: focus on rivaroxaban. Clin Pharmacol Adv Appl. 2013;5(1): 143-148.

[24] Ayata M, Kaptan Z, Uzunkulao?lu H, et al. Effect of enoxaparin sodium on experimentally-induced myringosclerosis in rats. J Int Adv Otol. 2015;11(3):192-195.

[25] Goto M, Yoshizato T, Tatsumura M, et al. Safety and efficacy of thromboprophylaxis using enoxaparin sodium after cesarean section: A multi-center study in Japan. Taiwan J Obstet Gynecol. 2015;54(3):248-252.

[26] 董文涛,周永芳. 利伐沙班治疗老年髋部骨折术后下肢深静脉血栓的效果观察[J]. 海峡药学, 2017, 29(1):125-126.

[27] Kucher N, Aujesky D, Beer JH, et al. Rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolism. The SWIss Venous Thromboembolism Registry (SWIVTER). Thromb Haemost. 2016;116(3):472-479.

[28] Margolis JM, Deitelzweig S, Kline J, et al. Shorter hospital stays and lower costs for rivaroxaban compared with warfarin for venous thrombosis admissions. J Am Heart Assoc. 2016; 5(10):3788.

[29] 李东阳,陈兴国,王勇,等. 凝血功能指标与创伤性骨折患者术后深静脉血栓形成的关系[J]. 中国实验诊断学, 2017, 21(5): 789-792.

[30] 孙少君, 王晓明. Wells评分联合D-二聚体预测下肢深静脉血栓的价值[J]. 实用医学杂志, 2016, 32(1):98-101.

[31] 李世飞,祝孟海,姚琦. D-二聚体及纤维蛋白原对老年髋部骨折患者围术期深静脉血栓形成的诊断价值[J]. 北京医学,2017,39(2): 143-145.

[32] 余华,何凤. 彩色多普勒超声检查对早期发现下肢静脉血栓形成的临床意义[J]. 临床医学研究与实践,2017,2(22):137-138.

[33] 邵素臣,俞昌明. 彩色多普勒超声在下肢深静脉血栓诊断中的临床应用[J]. 医学影像学杂志, 2017,27(4):783-786.

[34] Rosencher N, Kerkkamp HE, Macheras G, et al. Orthopedic Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview (OSTHEO) study: blood management in elective knee and hip arthroplasty in Europe. Transfusion. 2003;43(4):459-469.

[35] 侯振扬,孙义玲,庞涛,等. 氨甲环酸两种不同用药方式对全髋关节置换围手术期失血量的影响:前瞻性、开放性、随机对照临床试验[J]. 中国组织工程研究,2017,21(15):2314-2319.

[36] Ohmori T, Kitamura T, Onishi H, et al. Effect of pre-injury anticoagulant and antiplatelet agents on blood loss in elderly patients with severe trauma. Acute Med Surg. 2016;3(2): 114-119.

[37] George J, Sikora M, Masch J, et al. Infection is not a risk factor for perioperative and postoperative blood loss and transfusion in revision total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(1):214-219.

[38] 侯炜,葛京化,张霆,等. 135例半髋关节置换患者的隐性失血分析[J]. 中国中医骨伤科杂志, 2017,25(7):44-46.

[39] Gao F, Sun W, Guo W, et al. Topical administration of tranexamic acid plus diluted-epinephrine in primary total knee arthroplasty: a randomized double-blinded controlled trial. J Arthroplasty. 2015;30(8):1354-1358.

[40] Pedersen AB, Sorensen HT, Mehnert F, et al. Effectiveness and safety of different duration of thromboprophylaxis in 16,865 hip replacement patients - A real-word, prospective observational study. Thromb Res. 2015;135(2):322-328.

引言

材料方法

1.1 设计 随机对照试验。

1.2 时间及地点 于2015年1月至2017年1月在贵州省水城矿业集团总医院骨科完成。

1.3 材料 文中使用人工全髋关节假体均为由德国林克公司提供的Ribbed型全髋假体，为解剖型钛合金材料，近端为深沟槽设计，有可拆卸领托和大转子固定螺钉，远端为抛光面。具有手术操作步骤简单，翻修手术难度低、保存骨量好以及使用寿命长等优点，其生物相容性好，生物稳定性强，在临床中已得到广泛应用。

1.4 对象 选择2015年1月至2017年1月于贵州省水城矿业集团总医院骨科行单侧全髋关节置换的196例患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组及对照组，每组98例。所有研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书，试验及治疗方案经过水城矿业集团总医院伦理委员会批准。

纳入标准：①均为初次行全髋关节置换患者；②年龄60-80岁；③体质量35-75 kg；④在术前彩色多普勒超声检查结果显示双下肢深静脉血栓阴性。

排除标准：①存在凝血功能异常或其他血液系统类疾病的患者；②存在严重循环系统疾病的患者；③严重肝肾功能不全的患者；④合并恶性肿瘤的患者；⑤术前彩色多普勒检查结果显示双下肢深静脉血栓阳性的患者；⑥术前彩色多普勒超声检查结果显示下肢静脉瓣膜功能不全的患者；⑦股骨颈骨折的患者；⑧全髋关节置换术后发生严重出血等并发症需要暂停抗凝药物的患者。

1.5 方法

1.5.1 手术方案 2组研究对象均由同一组医师完成全髋关节置换术，在全麻下进行。患者采取健侧卧位，采取标准后外侧切口入路，切断外旋肌群及部分关节囊，充分暴露髋关节，常规进行股骨截骨，移除股骨头。然后按照标准步骤安装假体，复位髋关节。生理盐水冲洗术区，放置引流管，缝合外旋肌群，逐层缝合手术。所有患者术中未使用自体血回输，术后均给予抗生素治疗3 d。术后第2天开始行主动功能锻炼。

1.5.2 给药方案 ①观察组研究对象置换术后6 h口服利伐沙班(德国拜耳公司)，10 mg/次，1次/d，连用2周；②对照组研究对象置换术后6 h皮下注射低分子肝素注射液(法国赛诺菲公司)，40 mg/次，1次/d，连用5周。

1.6 主要观察指标

1.6.1 一般资料收集分别收集2组研究对象的年龄、性别、体质量指数及血小板计数等相关资料进行统计学分析，临床资料搜集由骨科医师完成。

1.6.2 凝血指标检测 2组研究对象均于置换前及置换后1 d、1周、2周清晨空腹抽血3 mL，由ACL TOP 全自动血凝分析仪测定2组研究对象血样标本的凝血指标值，包括活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间以及D-二聚体。

1.6.3 深静脉血栓形成情况评估深静脉血栓形成评价标准如下：①发病急骤，患肢出现胀痛或剧痛，股三角区或小腿伴有明显压痛；②患肢皮肤呈现暗红色，伴皮温升高；③患肢出现广泛性肿胀；④患肢出现广泛性浅静脉怒张；⑤直腿伸踝试验(Homan征)阳性及压迫腓肠试验(Neuhof征)阳性；⑥静脉血流图、超声多普勒以及静脉造影等方法可确诊。根据以上标准由骨科医师判定2组研究对象深静脉血栓形成的病例数。

1.6.4 双下肢深静脉管径测定 2组研究对象均于置换前及置换后1，2，3，4周采用彩色多普勒超声检测股浅静脉及腘静脉的管径大小。

1.6.5 失血情况评估分别观察对比2组研究对象的失血情况，包括显性失血量、隐性失血量以及总失血量。①显性失血量=吸引器瓶内液体量-术中冲洗液量+纱布、纱垫以及手术单增净重；②总失血量＝(手术后红细胞压积-手术前红细胞压积)/手术前红细胞压积×术前血容量；③隐性失血量＝总失血量-显性失血量。

1.7 统计学分析 采用统计学软件SPSS 17.0进行数据分析，计数资料以频数表示，采用Pearson χ²检验；计量资料数据以x(_)±s表示，两数据间比较采用t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

目前接受全髋关节置换的人数在逐年增长，预计在2050年会从现在的每年约35万例增至每年约630万例^[1]。全髋关节置换术中所用的假体材料可分为生物性假体及骨水泥型假体^[2]，有研究表明，接受生物型假体置换的患者在术后的Harris评分、生存率以及并发症的发生情况上均优于接受骨水泥型假体置换的患者^[3]，故本研究选取了德国林克公司提供的Ribbed型全髋假体。国内有报道提出髋关节置换术后由于手术创伤、卧床活动减少等因素导致下肢深静脉血栓发生率约增高^[4]，Dua等^[5]研究发现深静脉血栓的发生率与患者的预后及死亡率密切相关。生理状态下，机体内存在着完善的止凝血和抗凝血机制，且这两种机制相互制约呈动态平衡状态^[6]。静脉血流停滞、静脉损伤以及血液的高凝状态是深静脉血栓形成的三大成因^[7]，这可能与炎症因子及遗传性凝血因子缺陷有关^[8]。对深静脉血栓的防治近年来引起了足够的重视，中华医学会外科学分会血管外科学组于2012年发布了第2版《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》^[9]，骨科学分会于2016年更新了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》^[10]。关节置换术后由于血液在深静脉腔内异常凝结，从而阻塞静脉管腔导致静脉回流障碍^[11]，容易形成下肢深静脉血栓，可导致病侧患肢功能部分或完全丧失，临床表现疼痛、肢体肿胀等^[12]，若此时未进行有效的干预治疗，则严重者可形成肺栓塞，危及患者生命^[13]。临床上急性期常见为下肢深静脉血栓形成，亚急性与慢性期则表现为下肢静脉血栓形成后综合征^[14]。同时在老年患者中，行全髋关节置换术后的失血情况也值得重视，这与患者术后恢复情况息息相关。本研究选取了利伐沙班与低分子肝素这两种治疗方式，通过对比研究这两种治疗方法对老年全髋关节置换术后预防深静脉血栓形成及失血情况的影响，以期寻找到最优的治疗方案来提高患者的生存质量。

目前在国内低分子肝素已经作为诸多手术后常规预防深静脉血栓形成的治疗方案，其具有一定的免疫原性，主要通过抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用。在肝素临床应用中最常见的并发症是肝素诱导血小板减少症^[15]。若肝素长期在肝功能不全者中应用，可由于抗凝血酶Ⅲ的耗竭而增加血栓形成风险^[16]，同时由于其皮下注射可引起注射痛以及感染等问题影响了患者的依从性^[17]。利伐沙班是一种可口服的Xa因子抑制剂^[18]，通过直接抑制Xa因子和凝血酶原酶复合体来达到治疗效果^[19]，其相比较于低分子肝素则是一种患者容易接受的口服抗凝药。有资料显示，利伐沙班及低分子肝素均可以剂量依赖方式延长活化部分凝血活酶时间并降低血小板计数^[20]。在最新的国外研究报道中，已将利伐沙班列为了治疗静脉血栓栓塞症的首选用药^[21]。研究表明，利伐沙班与多种药物(抗酸药、H2受体阻断剂、解热镇痛抗炎药)以及食物之间几乎不发生相互作用^[22]，具有较高的安全性。Kwong等^[23]通过2 509例的大样本分析指出利伐沙班组的严重静脉血栓发生率及终点事件发生率均显著低于依诺肝素组，利伐沙班长期预防对人工髋关节置换术后的患者可以更有效地预防静脉血栓。同时支持这一结论的还有学者Ayata^[24]及Goto^[25]，认为利伐沙班在关节置换术中产生的不良影响更小，更加安全可靠。国内研究中董文涛等^[26]指出利伐沙班为口服用药，可明显提高患者出院后的依从性，而达到保证适合的预防血栓疗程的目的，且同时不增加出血的风险。但Kucher等^[27]的研究指出利伐沙班与传统抗凝治疗相比2组患者的早期临床结局及静脉血栓复发风险均无差异。与此同时在实际临床应用中药物的价格也是一个影响因素，虽然目前国内利伐沙班价格较高，但美国数据显示利伐沙班的合理应用反而会带来更短的住院时间以及更低的院内花费^[28]。

本研究中测定的活化部分凝血活酶时间可反映内源性凝血途径的凝血因子活性，凝血酶原时间可反映外源性凝血途径的凝血因子活性^[29]，而D-二聚体则用于筛检纤溶活性^[30]。结果表明术后1，2周时利伐沙班组血清D-二聚体水平较低分子肝素组低，D-二聚体作为提示老年全髋关节置换术后血栓形成及溶解的一种高敏感指标^[31]，提示了深静脉血栓形成的可能。本研究同时统计了2组研究对象深静脉血栓的发生率，结果表明利伐沙班组深静脉血栓发生率较低分子肝素组低，与对患者血液相关指标检测的结果相符。

尽管目前临床上对下肢静脉血栓的诊断金标准为血管造影，但近年来随着彩色多普勒超声技术的发展，其在下肢深静脉血栓的诊断方面具有安全、准确、及时、无创等优势^[32]，已成为诊断下肢静脉血栓的首选方法^[33]。本研究通过进一步检测2组研究对象浅静脉及腘静脉的管径，得出术后1，2，3及4周股浅静脉及腘静脉管径利伐沙班组股浅静脉及腘静脉管径较低分子肝素组大。

Rosencher等^[34]在欧洲进行的多中心调查结果显示，初次行单侧人工全髋关节置换术的患者，平均围手术期失血量为1 944 mL，有16%-69%的患者需要输血^[35]。老年患者由于血管弹力降低，手术中损伤的血管不能正常回缩，失血量的数字在老年患者中还会有所增加^[36-37]。值得注意的是由于围手术期血红蛋白下降水平与可见的失血量不平行，国外有学者还提出了隐性失血这一概念^[38]。控制围手术期的失血量对改善患者预后具有深远意义^[39]。本研究结果显示在失血情况上2组研究对象显性失血量相比差异无显著性意义(P > 0.05)，而利伐沙班组隐性失血量及总失血量较低分子肝素组高。

本研究结果说明，利伐沙班不仅具有患者接受度高的优点，同时在预防深静脉血栓形成上具有显著疗效，尤其适合行老年全髋关节置换的患者。但同时需注意的是利伐沙班组隐性失血量及总失血量较低分子肝素组高，诸多研究已证实，隐性失血过多会影响接受全髋关节置换术患者的关节功能恢复^[40]，虽然利伐沙班组隐性失血较低分子肝素组高，但综合其对凝血功能指标及预防血栓的优势，在临床上确有推广应用的价值，要求医生在实际应用中严密监测指标及观察患者病情，根据个体情况合理应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程