开窗病灶清除联合经皮微创腓骨植入治疗老年退行性股骨头坏死：非随机对照临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0164

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

腓骨：是人和脊椎动物(四足类)小腿上的两块长骨之一，位于小腿外侧，较细，某些动物(如蛙和蟾蜍等)腓骨与其内侧的胫骨愈合成胫腓骨。

异体骨：即同种异体骨，在骨科领域应用广泛。异体骨是重建肿瘤切除后骨缺损的重要方式之一，一般分为结构植骨和填充植骨。

摘要

背景：骨股头坏死是常见的老年退行性关节骨病之一，目前常用的保髋手术如前侧切口股骨头开窗病灶清除植骨术，股外侧切口转子下钻孔病灶清除打压植骨腓骨支撑术，这两种术式对患者造成的创伤较大，手术费用也较高，且术后易发生股骨头塌陷，对股骨头坏死的病程抑制及修复效果并不理想。

目的：试验希望能有一种新型的可弥补传统保髋手术缺点的修复方法，采用术中创伤小和治疗费用低的开窗病灶清除加经皮微创腓骨植入术，观察其对老年股骨头坏死的治疗效果及对术后股骨头塌陷的预防情况。

方法：研究为前瞻性，多中心，非随机对照临床试验。纳入河北省优抚医院及河北医科大学第三医院老年退行性股骨头坏死患者共70例患者(117髋)，按修复方式分为3组：①钻孔病灶清除组采用传统股外侧切口转子下钻孔病灶清除打压植骨腓骨支撑修复；②开窗病灶清除组采用传统前侧切口股骨头开窗病灶清除植骨修复；③采用在开窗病灶清除打压植骨的基础上加经皮微创腓骨植入修复设为联合修复组，每组39髋，随访12个月。试验的主要结局指标为术后12个月的患侧股骨头塌陷进展率。次要结局指标为术中出血量、手术时间及住院费用，术前、术后6，12个月髋关节X射线形态及髋关节功能Harris评分变化，术后6，12个月不良反应发生率。

讨论：试验结果数据，验证开窗病灶清除联合经皮微创腓骨植入修复成人股骨头坏死的效果可否优于传统的两种保髋手术方式，具有显著抑制术后股骨头塌陷、改善髋关节功能的作用。试验经河北医科大学第三医院伦理委员会批准(审批单位：河北医科大学第三医院，批准号：KE2016-011-1)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者本人对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。试验方案设计时间为2014年1月，伦理审批时间为2014年12月，试验对象招募时间为2018年6月，样本及数据收集时间为2018年6月至2019年6月，结果指标分析时间拟为2019年8月，试验完成时间为2019年12月。文章结果将以科学会议报告，或在同行评议的期刊上发表传播。试验已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1800015124)。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-3374-0905(李立勋)

关键词: 股骨头坏死, 开窗病灶清除, 腓骨, 植骨, 髋关节功能, 老年人, 股骨头塌陷, X射线, 不良反应, 组织工程

Abstract:

BACKGROUND: Osteonecrosis of the femoral head is one of the common forms of senile degenerative osteoarthropathy. The hip preservation surgery techniques that are currently commonly used include femoral head fenestration, debridement and bone grafting through an anterior approach, and debridement and impaction bone grafting with fibula support through a lateral approach with subtrochanter drilling. These two techniques cause great trauma to the patients, and surgery costs are high. Femoral head collapse occurs easily after surgery. The course inhibition of necrosis of the femoral head and repair effect are not ideal.

OBJECTIVE: This study hopes to develop a new repair method that can make up for the shortcomings of conventional hip preservation surgery. We will observe the therapeutic effect of fenestration and debridement combined with percutaneous minimally invasive fibula implantation. This low-cost procedure for senile osteonecrosis of the femoral head should have little intraoperative trauma. We will determine if it also prevents postoperative femoral head collapse.

METHODS: This is a prospective, multicenter, non-randomized, controlled, clinical trial. Seventy patients (117 hips) with senile degenerative osteonecrosis of the femoral head will be recruited from the Hebei Provincial Youfu Hospital and the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, China. The patients will be allocated into three groups according to the repair method. (1) Patients in the drilling debridement group will undergo conventional debridement and impaction bone grafting with fibula support through a lateral approach with subtrochanter drilling. (2) Patients in the fenestration debridement group will undergo conventional femoral head fenestration, debridement, and bone grafting through an anterior approach. (3) Patients in the combination repair group will undergo fenestration, debridement, and impaction bone grafting combined with percutaneous minimally invasive fibula implantation. Each group will include 39 hips. Follow-up will be conducted for 12 months. The primary outcome measure is the incidence of femoral head collapse on the affected side at 12 months after surgery. The secondary outcome measures are intraoperative blood loss, operation time, hospital costs, and Harris hip score for hip function before surgery and 6 and 12 months after surgery and the incidence of adverse reactions at 6 and 12 months after surgery.

DISCUSSION: Our results can verify whether the effect of fenestration and debridement combined with percutaneous minimally invasive fibula implantation is better than those of the other two types of conventional hip preservation techniques in the treatment of senile osteonecrosis of the femoral head. In addition, we will validate whether the combined method clearly inhibits postoperative femoral head collapse and improves hip function. This trial has been approved by the Ethics Committee of Third Hospital of Hebei Medical University of China (approval number: KE2016-011-1). The study protocol will be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association. Written informed consent will be obtained from all participants. This trial was designed in January 2014. Ethics approval was done in December 2014. The recruitment of subjects will begin in June 2018. Samples and data will be collected from June 2018 to June 2019. Outcome measures will be analyzed in August 2019. This trial will be completed in December 2019. The results of the trial will be reported in a scientific conference or disseminated in a peer-reviewed journal. This trial had been registered in the Chinese Clinical Trial Registry (registration number: ChiCTR1800015124).

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Key words: Tissue Engineering, Femur Head Necrosis, Hip Joint

中图分类号:

R318

李立勋，秦迪. 开窗病灶清除联合经皮微创腓骨植入治疗老年退行性股骨头坏死：非随机对照临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(11): 1689-1694.

Li Li-xun, Qin Di. Fenestration and debridement combined with percutaneous minimally invasive fibula implantation in the treatment of senile degenerative osteonecrosis of the femoral head: a study protocol for a non-randomized controlled trial [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(11): 1689-1694.

图/表（结果） 1

参考文献

[1] Onyemaechi NO, Enweani UN, Maduka CO. Musculoskeletal complications of sickle cell disease in Enugu, Nigeria. Niger J Med. 2011;20(4):456-461.

[2] Roposch A, Liu LQ, Offiah AC, et al. Functional outcomes in children with osteonecrosis secondary to treatment of developmental dysplasia of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2011;93(24):e145.

[3] Mukisi-Mukaza M, Saint Martin C, Etienne-Julan M, et al. Risk factors and impact of orthopaedic monitoring on the outcome of avascular necrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease: 215 patients case study with control group. Orthop Traumatol Surg Res. 2011;97(8):814-820.

[4] Tan A, Smulders YC, Zöphel OT. Use of remodeled femoral head allograft for tarsal reconstruction in the treatment of müller-weiss disease. J Foot Ankle Surg. 2011;50(6):721-726.

[5] Xu M, Peng D. Mesenchymal stem cells cultured on tantalum used in early-stage avascular necrosis of the femoral head. Med Hypotheses. 2011;76(2):199-200.

[6] Fuchs B, Knothe U, Hertel R, et al. Femoral osteotomy and iliac graft vascularization for femoral head osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res. 2003;(412):84-93.

[7] Yang S, Wu X, Xu W, et al. Structural augmentation with biomaterial-loaded allograft threaded cage for the treatment of femoral head osteonecrosis. J Arthroplasty. 2010;25(8): 1223-1230.

[8] Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, et al. Early results of core decompression and autologous bone marrow mononuclear cells instillation in femoral head osteonecrosis: a randomized control study. J Arthroplasty. 2012;27(5):679-686.

[9] Aimaiti A, Wufuer M, Wang YH, et al. Can bisphenol A diglycidyl ether (BADGE) administration prevent steroid-induced femoral head osteonecrosis in the early stage? Med Hypotheses. 2011;77(2):282-285.

[10] Liu Y, Zhao D, Wang WM, Wang BJ, Zhang Y, Li ZG. Hemodynamic changes in osteonecrosis treatment of the femoral head with iliac bone flaps pedicled with the lateral femoral circumflex artery ascending branch: a 10-year report. Technol Health Care. 2016;24 Suppl 2:S493-498.

[11] Zeng YR, He S, Feng WJ, et al. Vascularised greater trochanter bone graft, combined free iliac flap and impaction bone grafting for osteonecrosis of the femoral head. Int Orthop. 2013;37(3):391-398.

[12] Zhao DW, Wang BJ. Treatment of osteonecrosis of femoral head with minimally invasive vascularized bone grafting. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007;87(29):2036-2040.

[13] Gaskill TR, Urbaniak JR, Aldridge JM 3rd. Free vascularized fibular transfer for femoral head osteonecrosis: donor and graft site morbidity. J Bone Joint Surg Am. 2009;91(8): 1861-1867.

[14] Vail TP, Urbaniak JR. Donor-site morbidity with use of vascularized autogenous fibular grafts. J Bone Joint Surg Am. 1996;78(2):204-211.

[15] Cilla M, Checa S, Preininger B, et al. Femoral head necrosis: a finite element analysis of common and novel surgical techniques. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2017;48:49-56.

[16] Tran TN, Warwas S, Haversath M, et al. Experimental and computational studies on the femoral fracture risk for advanced core decompression. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2014;29(4):412-417.

[17] Song WS, Yoo JJ, Kim YM, et al. Results of multiple drilling compared with those of conventional methods of core decompression. Clin Orthop Relat Res. 2007;454:139-146.

[18] 中华医学会骨科分会显微修复学组.成人股骨头坏死临床诊疗指南(2016)[J]. 中华骨科杂志,2016,36(15):945-954.

[19] 张颖,刘又文,冯立志,何伟.非创伤性早期股骨头坏死患者保髋术中钽棒和异体腓骨支撑股骨头的效果比较[J].山东医药, 2015, 55(48):5-7.

引言

材料方法

1.1 试验设计 前瞻性，多中心，非随机对照临床试验。

1.2 试验完成地点 中国，河北省优抚医院及河北医科大学第三医院完成。

1.3 招募 将本次研究对象招聘启事张贴于河北省优抚医院及河北医科大学第三医院院内公告板，注明研究详细内容，并说明参加本次试验的患者在随访时可部分减免影像学检查相关费用。对研究内容感兴趣的患者及家属，直接电话联系研究负责人，对符合入组标准的对象，需签署知情同意书方可纳入最终研究。

1.4 受试者选择 试验所需的老年退行性股骨头坏死患者70例(117髋)，来自中国河北省优抚医院、河北医科大学第三医院。

1.4.1 纳入标准符合如下标准的患者将被纳入研究：

(1)股骨头坏死ARCO 2-3期患者。0期：影像学正常或不能诊断；1期：X射线片、CT正常但骨扫描或MRI异常；2期：无新月征，X射线显示硬化、骨小梁缺失或局部囊变；3期：有新月征，股骨头关节面变平，伴或不伴股骨头塌陷；4期：出现骨关节炎征象，关节间隙变窄、关节破坏^[18]；

(2)年龄60-80岁；

(3)患肢肌力5级，采用Lovett 6级分级法评价：肌力：0级：无可测知的肌肉收缩；1级：有轻微收缩，但不引起关节运动；2级：在减重状态下关节可全范围运动；3级：能抗重力做全范围运动，但不能抗阻力；4级：为能抗重力、抗一般阻力；5级：能抗重力，抗充分阻力；

(4)首次接受股骨头坏死手术治疗者；

(5)签署知情同意书者。

1.4.2 排除标准符合如下标准的患者将被排除研究：

(1)有髋部外伤史者；

(2)有髋部病理性骨折者；

(3)有髋部感染者。

1.5 试验分组及盲法 由于每例患者病情的差异及经济承受能力等因素的限制，试验未采用随机化分组，根据患者病情及患者本人及家属意愿，将117髋等分为3组，每组39髋，未实施分配隐藏和盲法分组。

1.6 干预措施

(1)开窗病灶清除加经皮微创腓骨植入修复：自髂前下棘下约2 cm行纵行切口(长约5 cm)，自缝匠肌与阔筋膜张肌间隙、股直肌与臀中肌间隙分离显露关节囊，纵行切开关节囊，自头颈交界处开窗约1.0 cm×1.5 cm，根据术前X射线定位，用刮匙或手术磨钻有方向性的刮除头内死骨，打压尽量腾起塌陷的关节面，加压冲洗后植入同种异体松质骨(不含皮质的冻干松质骨生理盐水复水后使用)并加压，于大转子下约7 cm，经皮与下肢呈45°角穿入导针1枚，透视调整方向指向并深度达到主要植骨区，用特制套筒沿导针穿入建立工作通道，并经此通道用打骨器再次加压所植松质骨，必要时增加植骨量，测量骨道深度，修整异体腓骨段，使之在一定阻力下打入骨道，回置开窗骨块，术毕。见图1。

修复技术关键：①开窗病灶清除既要彻底清除死骨又要尽量保留正常骨质；②按压腾起塌陷的关节面时力度和方向要适宜，既要防止腾起不够又要防止关节面破裂；③修正腓骨段要长短粗细合适使腓骨植入足够牢固。

(2)开窗病灶清除植骨术手术方法：同上述开窗植骨步骤。

(3)股外侧切口转子下钻孔病灶清除打压植骨腓骨支撑术手术方法：①取大转子下切口约10 cm，依次切开皮肤皮下阔筋膜，劈开股外侧肌，显露大转子及相邻股骨干；②自大转子下约2 cm与股骨干呈45°角，向股骨颈内攻入1枚导针；③透视调整使之指向主要坏死区关节软骨下约 0.5 cm，用空心钻及铰刀扩孔至直径约11 mm，刮匙刮除所能触及的死骨，植入松质骨打压，植入腓骨同上，缝合术毕。

(4)修复后处理：术后第2天开始床上自主功能锻炼，术后3个月起部分负重行走，术后6个月完全负重行走。

1.7 结局指标

1.7.1 主要观察指标术后12个月患侧股骨头塌陷的进展率：股骨头塌陷也就是指股骨头坏死到达一定程度后，骨细胞开始凹陷，承受压力的能力开始下降，股骨头坏死发生无数的细小压缩性骨折的总和。股骨头坏死塌陷就意味着软骨下骨板的力学性能失效，最终会导致受累的髋关节功能障碍。

术后塌陷X射线评价参考以往研究并改良分级^[19]，Ⅰ级：股骨头外形保持圆形，根据修复情况分为 2 个亚级：Ⅰa级：坏死修复，死骨明显缩小；Ⅰb 级：坏死无修复或继续进展；Ⅱ级：股骨头塌陷出现或塌陷较治疗前加重< 2 mm，坏死有修复现象，髋关节无明显退变，关节间隙无明显变窄；Ⅲ级：坏死股骨头塌陷较治疗前加重2- 4 mm，修复不明显，无明显骨关节炎表现；Ⅳ级：股骨头塌陷较治疗前加重> 4 mm，髋关节间隙变窄。试验将标准正蛙位X射线片出现Ⅱ级以上表现视为塌陷进展。

股骨头塌陷进展率=各组发生股骨头塌陷进展髋关节数量/各组手术髋关节总数×100%。

1.7.2 次要结局指标

术中出血量：用于记录手术过程中的患者出血总量，出血量越大说明手术质量越差。

手术时间：为试验所采用的3种保髋手术的术中所需时间，所需时间越大说明手术质量越差。

住院费用：指患者从入院到出院所需的总治疗费用。

术前、术后6，12个月髋关节功能Harris评分变化：Harris评分满分100分，90分以上为优良，80-89分为较好，70-79分为尚可，小于70分为差。评分越高说明保髋治疗的髋关节功能越好。

术后6，12个月不良反应发生率：不良反应发生率=发生不良反应的患者数/总患者数×100%。

1.7.3 试验主要及次要观察指标和观察流程见表1。

1.7.4 不良事件对患者随访时出现的不良反应：切口疼痛，髋部疼痛，感染，精神障碍股骨头塌陷做记录。随访过程中要详细记录严重不良反应发生的时间、类型及当时的处理方法，并在24 h内详细报知研究负责人和伦理审查委员会。

1.8 试验流程 试验旨在通过对3种保髋手术进行术后髋关节功能及股骨头塌陷指标进行对比观察，探索一种临床治疗效果更好、简便易学易推广、创伤小的股骨头坏死保髋治疗新方法。具体见图2。

1.9 样本量估算 结合课题组以往经验，假设联合修复组患者术后12个月股骨头塌陷进展率为10%，其他2组股骨头塌陷发生率均为40%，设β=0.1，power=90%，显著性水准单侧α=0.05，采用PASS 11.0软件(PASS，Kaysville，UT，USA)计算后每组样本量为32髋，按20%的脱落率计算，最终每组纳入39髋，3组共需要117髋，最终预计纳入患者70例(117髋)。

1.10 统计学分析

(1)数据描述：统计学分析由统计分析人员应用SPSS 19.0统计软件包(IBM，Armonk，NY，USA)完成，且符合意向分析原则。计量资料符合正态分布用均值(mean)、标准差(SD)、最小值(min)、最大值(max)表示，非正态分布数据用下四分位数(q1)、中位数(median)和上四分位数(q3)表示。计数资料用百分率表示。

(2)分析方法：各组间股骨头塌陷及不良反应发生率的比较采用Pearonχ²检验，同一时间点各组间术中出血量，手术时间，手术时间及髋关节功能Harris评分的比较采用单因素方差分析及SNK检验，每组不同时间点术中出血量，手术时间，手术时间及髋关节功能Harris评分的比较采用重复测量方差分析法。检验水准双侧α=0.05。

(3)试验分析的数据集：试验结果数据主要归纳为以下2个分析集：全分析集(Full Analysis Set，FAS)：基于意向性原则，全部受试者都应该纳入分析，试验需要完整地随访所有随机化对象的研究结果。对于缺失主要评价指标的基线数据的病例，对方案的依从性差的病例，入组后没有任何随访的的病例数据将从FAS中剔除。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。

符合方案集(Per-Protocol Set，PPS)：基于符合方案原则，则全部受试者中，完全按试验方案设计进行研究的那一部分才能纳入分析，如发现以下情况：①不符合入选标准和/或排除标准，但被入组；②分组错误；③主要疗效指标测量时间超出窗口，则被认为是违反试验方案，该病例数据将被剔除研究。

1.11 数据收集和管理

(1)数据收集：以病例报告表(Case Report Form，CRF)的形式收集数据，并经统一表格汇总。这些资料将被研究者应用Epidata数据处理软件，以双重录入的形式转化为电子版文件。

(2)数据管理：只有项目负责人有权利查询数据库文件，该文件不允许再作变动。所有与本次临床试验有关的研究资料均由河北医科大学第三医院保存。

1.12 监控方法

(1)数据监控委员会的组成：数据监控委员会具体负责定期对研究进展、安全性数据和有效性终点进行评估，向申办者建议是否继续、调整和停止试验。

(2)研究者资质：试验要求手术医生应具有丰富的医学、髋关节置换的手术经验和可以操作次手术的医生资质；手术医生应充分，了解植入物产品的结构特征和配套工具的使用方法；进行患者Harris评分和影像学评价的医生应接受过专业培训，具有丰富的评价经验；参加研究人员必须统一数据记录方式与判断标准。数据处理和统计计算由统计学专业人员完成。

(3)审核：在70例患者完成试验后，由河北医科大学第三医院独立伦理委员会获得临时安全分析试验结果，确认所有数据记录的完整性和真实性。

(4)受试者参与研究的补偿：患者在参加临床试验的过程中可了解和获得最新的治疗信息，同时免费得到专业的医疗团队的密切随访和跟踪，随访时相关的试验检查费用及挂号费均免费。

(5)不良反应的补偿：在临床试验过程中需要经济补偿及补偿额度等有关问题，需在临床试验开始之前，研究者对相关问题充分考虑后作出决定并签署经济补偿协议，如发生与药物有关的严重不良反应，按协议归定内容进行经济补偿。

1.13 伦理与传播 试验经中国，河北医科大学第三医院伦理委员会批准(批准号：KE2016-011-1)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者本人对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。由1名工作人员负责抄录所需要的试验结果信息，抄录后的文档标注日期上传至指定的电脑备份，结果数据表格由研究者制作、核对并对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查，任何非授权内研究者外的人员均不得接触。文章结果将以科学会议报告，或在同行评议的期刊上发表传播。

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