肾移植后肺部感染分期诊治：可提高肾移植后功能的稳定率

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0145

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
DCD：DCD为donation after cardiac death的简称，指公民在心脏死亡后器官捐献，以往称为无心跳器官捐献。DCD-Ⅰ类：入院前已死亡者；DCD-Ⅱ类：心肺复苏失败者，这类患者在心跳停止后立即给予心肺复苏；DCD-Ⅲ类：有计划的撤出心肺支持者等待心脏停跳的濒临死亡者；DCD-Ⅳ类：确定脑死亡的患者发生心脏停跳者。目前中国器官捐献分类：中国-Ⅰ类：国际标准化脑死亡器官捐献；中国-Ⅱ类：国际标准化心脏死亡捐献(DCD)；中国-Ⅲ类：中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献。
免疫抑制剂的分类：常用的免疫抑制剂主要有5类：①糖皮质激素类，如可的松和泼尼松；②微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；③抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；④多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；⑤烷化剂类，如环磷酰胺等。

摘要
背景：肾移植后肺部感染病情进展快，治疗中免疫抑制剂的调整至关重要，关系到肺炎的转归及移植肾功能的维护，因此对病情做到准确判定，选择合适的治疗方案对肾移植后肺炎的治疗具有重要意义。
目的：总结肾移植后肺部感染分期诊治情况与经验，探索恰当的治疗方案。
方法：回顾性分析178例肾移植后肺部感染患者进行分期诊治的临床资料。根据患者肺部炎症的病情进展，将肺部感染分为3期：感染早期、感染进展期、重症肺部感染期，予以不同的免疫抑制调整联合糖皮质激素抗炎治疗，在无确切临床病原学资料时，给予广谱抗生素、抗病毒、抗霉菌等药物联合治疗，病原学明确后，给予针对性抗感染治疗。
结果与结论：①178例肾移植后肺部感染患者，发病时间为肾移植后1-6个月90例(其中2-4个月78例)，6-12个月16例，12-24个月14例，24-36个月12例，大于36个月46例；②肺部感染早期临床症状不突出，发热是最早或主要表现，有时是唯一的表现，部分病例有干咳、咳白色黏液痰，混合细菌或真菌感染时痰量增多，肺部体征多不明显，影像学检查主要表现为肺部间质性炎症；③178例患者中，173例治愈，治愈率97.2%，临床效果显著；④5例死亡病例中，3例死于急性呼吸衰竭，2例死于多器官功能衰竭。其中3例出现移植肾急性排异反应，6例出现移植肾功能受损，3例移植肾急性排异反应均成功逆转；⑤分析结果表明，肾移植后肺部感染起病大多隐匿，病程进展迅速。依据病情对肺部感染进行分期，及时调整免疫抑制剂联合激素实施个体化治疗方案，调整机体免疫抑制状态，及时明确肺部感染的病原体，采用针对性抗感染治疗，有助于提高肾移植后肺部感染治愈率和移植肾功能稳定率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-2911-1938(杨其顺)

关键词: 肾移植, 肺部感染, 分期诊治, 个体化治疗

Abstract:

BACKGROUND: Progress of lung infection after kidney transplantation is rapid, and the adjustment of immunosuppressive drugs is critical, which related to the prognosis of pneumonia and the maintenance of renal function. Therefore, an accurate diagnosis for the pneumonitis post-kidney transplantation is of great significance for choosing the appropriate treatment scheme.
OBJECTIVE: To summarize the diagnosis and treatment of pulmonary infection at different periods after kidney transplantation, and then to explore the proper treatment scheme.
METHODS: A retrospective analysis of 178 cases of pulmonary infection at different periods after kidney transplantation was performed. According to the progress of patients with lung inflammation, the lung infection was divided into three phases: early, advanced, and phases, and then given different immunosuppressive treatments combined with glucocorticoids; for those with unclear pathogens, given broad-spectrum antibiotics, antiviral, anti-fungal and other drugs, and targeted anti-infective treatment was underwent once pathogen was confirmed.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) There were 178 patients with pulmonary infection after kidney transplantation, 90 cases occurred at postoperative 1-6 months (78 cases at postoperative 2-4 months), 16 cases occurred at postoperative 6-12 months, 14 cases occurred at postoperative 12-24 months, 12 cases occurred at postoperative 24-36 months, and 46 cases occurred at postoperative more than 36 months. (2) The clinical symptoms of pulmonary infection at the early stage were not obvious, fever was the earliest or primary symptom, and sometimes it was the only symptom. In some cases, the patients appeared with dry cough, expectoration with white mucous sputum, and the amount of sputum increased if infected with mixed bacteria or fungus. But the pulmonary signs are unobvious, and the main imageology feature of lung tissues showed interstitial inflammation. (3) Totally 173 patients were cured, the recovery rate reached to 97.2% and the curative efficacy was satisfactory. (4) Among five patients who dead from pulmonary infection, three were died from acute respiratory failure, and two were for multiple organ failure. Three patients presented with acute rejection to transplant kidney and were cured, and six patients suffered impaired renal function. (5) These results suggest that there is potential risk for pulmonary infection after renal transplantation and it develops rapidly. Based on the situation of pulmonary infection, the physicians can adjust the dose of immunosuppressor and hormone in time, so as to improve the immunosuppressive state and clarify the pathogen for pulmonary infection, then corresponding treatment for anti-infection will be offered, which is beneficial to increase the recovery rate of pulmonary infection and improve the stability of transplanted renal functions.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Kidney Transplantation, Lung, Infection, Individualized Medicine, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计病例分析。

1.2 时间及地点病例来源于2010年1月至2016年2月解放军281医院肾脏移植中心收治肾移植后肺部感染的178例患者。

1.3 对象肾移植后肺部感染的178例患者，男123例，女55例，年龄14-72岁，平均41.48岁。尸体肾移植155例，活体肾移植5例，公民逝世后器官捐献(DCD)18例。所有肾移植受者均签署手术知情同意书，获得医院伦理委员会讨论通过。

1.3.1 肺部感染诊断标准将肺部感染分为3期^[4-5]：

(1)肺部感染早期：患者病情较轻，无呼吸困难，体温< 38.5℃，动脉血氧饱和度≥94%，动脉氧分压≥ 80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，病程<72 h，且肺部CT病变≤30%。

(2)肺部感染进展期：病程≥72 h，肺部CT病变>30%，动脉血氧饱和度≥90%，动脉氧分压≥60 mm Hg，最高体温38.5 ℃以上，或(和)伴有发热或日常一般活动量时有胸闷等症状。

(3)重症肺部感染期：达到重症肺炎的标准：①意识障碍；②呼吸频率>30 次/min；③PaO₂<60 mm Hg，氧合指数(PaO₂/FiO₂) <300，需行机械通气治疗；④血压< 90/60 mm Hg；⑤胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大≥50%；⑥少尿：尿量<20 mL/h，或<80 mL/ 4 h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。

1.3.2 纳入标准 ①所有肾移植受者正在服用免疫抑制剂抗排异治疗；②胸部CT检查提示肺部炎症存在，为新发病灶；③肺部感染治疗期间免疫抑制剂有剂量调整。

1.3.3 排除标准 ①患者为同卵双胞胎肾移植；②移植肾功能已衰竭，恢复肾脏替代治疗，或合并心衰或肝衰者；③患者辅助检查仅提示上呼吸道感染或支气管炎，或合并其他部位感染者。

178例患者移植前2 h及第4天均使用过巴利昔单抗 20 mg免疫诱导治疗。术中给予甲强龙1 000 mg静滴，移植后连续3 d甲强龙500 mg/d静滴，移植后第4天改甲泼尼龙片24 m g口服，1次/d，每3-5 d递减4 mg，至8 mg/d维持。环孢素、霉酚酸酯及甲泼尼龙者48例，他克莫司、霉酚酸酯及甲泼尼龙者123例，西罗莫司、霉酚酸酯及甲泼尼龙者7例，具体见表1(霉酚酸分为：吗替麦考酚酯胶囊、吗替麦考酚酯分散片：250 mg/粒、片；麦考酚钠肠溶片：180 mg/片)。

1.3.4 临床表现

(1)发热：热型多不规则，最高体温41.5 ℃，部分患者有定时发热的规律(无需处理其体温可自行降至正常，但其后体温又在某一时间升高)。发热时肺部感染严重的患者，可出现发憋，呼吸困难加重。发热时可伴有乏力、头痛、关节酸痛等非特异症状。

(2)呼吸道症状：病程早期多无症状，或偶有干咳，多数患者无痰或为少量白色黏液痰。随着病情加重，呼吸频率加快，可表现为胸闷、呼吸困难，尤以体温升高及活动后明显，严重者出现发绀。部分患者整个病程无明显咳痰，合并真菌感染时痰液往往出现拉丝。

(3)体征：肺部体征多为呼吸音增粗，部分肾移植后肺部感染患者的肺部无异常表现，尤其是在早期，随着病情进展加重，可出现呼吸音增粗，散在干湿性啰音等。

1.3.5 实验室与器械检查

(1)病原体情况：主要进行病原体检查，本组均常规进行血、痰、咽拭子的细菌和真菌培养加药物敏感试验，痰涂片找真菌，抗酸染色；血巨细胞病毒抗体CMV-IgG、CMV-IgM检测、肺炎支原体、衣原体抗体检测，真菌G实验，结核菌T细胞检测等。痰涂片检查简而易行，能判定送检痰的标本质量，且较早作出初步的病原学预判。

178例重症肺部感染病原体检测阳性者120例，58例病原体检测阴性。单纯感染90例(占50.6%)，混合感染30例(占16.9%)。本组178例患者中病原体检测巨细胞病毒感染44例次(发生率24.7%)；细菌86例次(发生率48.3%)，真菌感染14例次(发生率7.9%)，卡氏肺囊虫1例(发生率0.7%)，肺炎支原体4例次(发生率2.2%)，58例次患者病原体检测阴性。其中细菌感染主要为铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌，真菌感染主要为白色念珠菌。

(2)外周血白细胞、超敏C-反应蛋白及血肌酐情况：肺部感染早期外周血白细胞计数增高者128例，50例外周血白细胞计数无增高，其中35例单纯表现中性粒细胞比值增高，合并细菌感染时降钙素原明显升高。9例患者出现白细胞不同程度减少，其中3例出现严重减少，白细胞最低为0.14×10⁹L^-1。170例患者超敏C-反应蛋白升高，最高达120-250 mg/L。178例患者除2例多脏器功能衰竭外，176例患者血肌酐呈U型曲线变化，159例患者血肌酐下降 6-45 μmol/L，平均下降14.3 μmol/L，17例患者血肌酐上升10-121 μmol/L，平均20.3 μmol/L。

(3)胸部影像学表现：178例肾移植后肺部感染患者，左肺首先发病70例、右肺66例，双肺同时发病42例，最终全部双肺病变。胸部X射线是诊断肺炎的重要手段，但其表现与感染进展过程不同步，发病初期可能仅表现为肺纹理增粗(影像报告可能为正常)，随病程进展胸片表现更加明显。患者CT表现与正常肺感染患者影像学具有相似性，但症状较重且病情发展迅速者，存在临床症状和CT表现不相符情况。CT影像表现复杂多样，因混合性感染多见，CT表现多无特异性，主要为结节影、磨玻璃影、实变影及小叶间隔增厚等两种或两种以上影像合并存在，其中结节影与磨玻璃影并存最常见。初期，肺缘出现磨玻璃影，大部分肺组织透光好；中期，肺组织弥漫性炎症浸润性改变，透光性差；后期，肺组织广泛实变像，低密度肺组织影散布其间。

1.4 方法

1.4.1 调整免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗患者入院后根据疾病进程、临床表现、实验室检查以及胸部影像学表现判定肺部炎症的病情进展情况，予以不同的免疫抑制调整，178例患者免疫抑制剂调整情况见表2，治疗流程图见图1。

(1)肺部感染早期：免疫抑制剂减至原量1/4-1/3，甲强

龙20-40 mg/d。

(2)肺部感染进展期：甲强龙40-80 mg/d，分1次/12 h

输入，免疫抑制剂减至原量1/2-2/3，甚至停用。

(3)重症肺部感染期：达到重症肺炎的标准，停用所有免疫抑制剂，甲强龙40-80 mg/d，分1次/12 h输入。若患者体温控制不理想，临时使用地塞米松钠10 mg静脉滴注。

(4)增加免疫抑制剂：根据肺部感染治疗效果，体温正常3-5 d后，肺部CT提示肺部感染无新发病灶或非感染病灶渗出期，开始加用免疫抑制剂，从基础免疫抑制剂量的20%-50%开始使用，首先增加钙调磷酸酶抑制剂，若患者体温无升高，肺部感染无反复，然后增加抗增殖类免疫抑制剂，同时减少或停用甲基泼尼松龙，改为口服甲泼尼龙片，逐渐恢复三联免疫抑制剂的应用。

1.4.2 抗感染治疗在无明确病原体情况下，在抗生素的选用上要广谱，应尽可能覆盖所有可能的病原体，必要时采用抗细菌、真菌、病毒、肺孢子菌等“四联”药物治疗，剂量及疗程足够。根据患者的临床表现，及时调整治疗方案，疗效不佳，尽快(48-72 h)更换治疗方案。如疗效好，病原学检查结果出来后，可换用窄谱抗生素，以节约医疗成本和减少耐药菌产生。

若肺炎进展期或重症肺炎期，抗菌素采用“降阶梯”使用，临床效果较好。首先采用盐酸莫西沙星或亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，若病情得以控制1周后，改用第三代头孢菌素或其他β内酰胺酶类抗菌素治疗。CMV感染使用更昔洛韦5 mg/kg，静脉滴注2次/d，同时予以口服复方磺胺甲噁唑片0.96 g，2次/d ，预防卡氏肺孢子菌肺炎，14 d后如症状得到控制，更昔洛韦减量为5 mg/kg，1次/d，静脉注射，或改为更昔洛韦500 mg口服，3次/d。真菌性肺部感染患者予米卡芬净钠100 mg，1次/d，或氟康唑 200 mg，1次/d，直至临床症状消失并痰真菌培养阴性时停用。

1.4.3 对症及支持治疗肺部感染是一种消耗性的疾病，积极纠正低蛋白血症，加强营养支持，改善患者负氮平衡，有利于病情的恢复，防治白细胞、血小板减少及消化道溃疡出血，监测血糖水平，对血糖升高的患者使用降糖药物

治疗，维持相对理想的血糖水平，为抗感染治疗提高较理想的内环境。同时碱化尿液，联合中药润肺化痰等治疗，单纯吸氧不能改善患者低氧状态时尽早使用呼吸机辅助呼吸，使急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的自然病程缩短，同时可以减少肺泡萎陷，减少肺内分流，增加肺功能残气量，改善通气/血流比，改善肺顺应性。

1.5 主要观察指标 ①肺部症状及发病时间；②治愈率；③死亡原因分析；④不良反应。

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讨论

肺部感染是肾移植后不可避免的并发症，因为免疫抑制剂的使用，患者机体抵抗力下降，尤其是DCD肾源的使用，随着移植肾功能延迟恢复发生率增加所导致多克隆抗体的大量使用，机会性感染率显著增加。肺部感染主要发生在肾移植后6个月内^[6-9]，以混合性感染多见，部分患者病原菌不明确^[10-11]。肺部感染早期临床症状不明显，可能仅为低热或偶有咳嗽，X射线影像学表现可能仅为透光度差、肺纹理增粗加重，但病情进展快，若诊治不及时，发生重症肺部概率大^[12]。

肾移植后肺部感染诊断并不困难，难在感染初期即能确诊，治疗成功的关键在于早期诊治^[8]，综合考虑病史、临床表现、实验室检查、影像学特征以及免疫抑制状态等因素，对肾移植后肺部感染进行分期^[13-15]，明确肺部病变程度，实施个体化治疗，调整患者免疫抑制状态，使抗生素能够发挥最佳效能，同时给予有效的支持治疗。

肾移植后肺部感染的临床症状各异^[16-18]，基本均表现体温升高，极少数单纯出现胸闷、憋闷症状，体温的升高提示体内炎症反应正在进行，持续的体温升高，同时预示肺部炎症加速进展。肺部CT检查，可以较早的观察到肺部炎症的产生及进展、转归情况，但是其变化在疾病变化之后，有一定的时间延迟性。肺部感染疾病的进程，同时受到发病时服用免疫抑制的剂量及药物暴露浓度的影响^[19]。故选择结合患者的病程时段、体温、临床症状、胸部CT表现、动脉血氧饱和度及氧分压来判断肺部感染分期具有科学性，可以为临床医师提供很好的病情预判，实施免疫抑制剂调整，选择合适剂量的糖皮质激素及适量强度的抗生素具有很强的指导意义。

肾移植后肺部感染的治疗策略，在于及时的调整患者免疫抑制状态，有效的抗感染治疗同样重要，针对肾移植后肺部感染的病原学复杂，混合感染多见，对于进展期及重症肺炎给予抗“细菌、真菌、病毒、原虫”联合治疗，结果显示早期使用包括莫西沙星、亚胺培南在内的用药方案效果较好。由于长期使用免疫抑制剂，患者机体免疫力受损，重症感染患者可能对药物治疗的反应性、敏感性较差，通常以三四天作为疗效的判定时间。此时实验室痰液、咽拭子细菌培养以及真菌G实验、降钙素原等检查结果已回报，可以针对性的抗感染治疗。若检测结果均提示阴性，抗菌药物力求覆盖球菌和杆菌。

高氧耗、高代谢是肾移植后重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征病情进展的主要原因之一^[20-21]，因此肾移植术后肺部感染给予必要的支持治疗必不可少。营养支持最好选择肠内营养，能改善和增强危重症患者的细胞免疫功能，有助于胃肠道微环境的稳定，防止肠道细菌移位，减少肠源性感染，必要时改用或加用静脉营养，补充丙氨酰谷氨酰胺，保护胃肠道黏膜，同时降低炎症反应。静脉输入激素时，同时使用利尿剂，减少水钠潴留，保持肺脏“干燥”状态，减轻肺水肿，改善氧合。吸氧仍不能改善缺氧症状，尽早给予呼吸机辅助呼吸，缩短急性呼吸窘迫综合征的自然病程。采用呼气末正压(PEEP)通气模式，能够有效改善呼吸障碍，更重要的是对肺损伤具有保护作用^[22-23]。

本组病例治愈率高达97.2%，得益于对肺部感染准确分期及个体化治疗。肾移植后肺部感染早期减少免疫抑制剂是为较积极的治疗策略，若病情得以控制，减少药物时间不应过长，避免出现移植肾急性排异反应。本组3例患者出现急性排异反应，1例为肺部感染早期减少免疫抑制 30 d，1例为肺部感染进展期停药27 d，1例肺部感染早期减量+感染进展期停用免疫抑制剂，停药12 d后出现，出现急性移植肾排异反应提示患者免疫力已经恢复，此时使用激素或免球蛋白进行抗排异治疗是安全的，同时应注意抗感染治疗，预防肺部感染进一步加重。

肺部感染进展及重症肺炎期短时间减少免疫制剂是安全的，若等到重症肺炎期才开始减少或停药免疫抑制剂，肺部感染救治往往困难，本组5例患者死亡，患者来医院时已至进展期及重症肺炎期，停用免疫制剂后仍未抢救成功。6例血肌酐升高，考虑与免疫抑制剂未能及时增加有关，肾移植术后肺部各期的发展所需时间不一，故减少或停药药物剂量及时间不能一概而论。

综上所述，肾移植后肺部感染起病大多隐匿，病程进展快，若诊治不及时将迅速发展成呼吸衰竭，危及患者生命^[24-26]。肾移植后肺部感染分期诊治，使病情变化与免疫制剂调整及激素、抗生素的使用紧密结合起来，有利于提高肺部感染的治愈率及移植肾功能的稳定率。

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