抗炎产生抗骨质疏松作用的植物

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0103

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (4): 638-643.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0103

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抗炎产生抗骨质疏松作用的植物

杨远超1，王颖2，方志远2，刘学伟2，盛彤2，王新祥2

1北京中医药大学基础医学院，北京市 100029；2北京中医药大学东方医院，北京市 100078

收稿日期:2017-09-19 出版日期:2018-02-08 发布日期:2018-02-08
通讯作者: 王新祥，博士，北京中医药大学东方医院，北京市 100078
作者简介:杨远超，女，1994年生，湖南省祁阳县人，汉族，北京中医药大学在读硕士，主要从事骨质疏松等老年病的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(30873290)

Herbs protect against osteoporosis through anti-inflammation action

Yang Yuan-chao1, Wang Ying2, Fang Zhi-yuan2, Liu Xue-wei2, Sheng Tong2, Wang Xin-xiang2

1School of Basic Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2Dongfang Hospital Affliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China

Received:2017-09-19 Online:2018-02-08 Published:2018-02-08
Contact: Wang Xin-xiang, M.D., Dongfang Hospital Affliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China
About author:Yang Yuan-chao, Studying for master’s degree, School of Basic Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30873290

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
骨质疏松症：以往认为具有营养、代谢、内分泌疾病的属性，随着骨免疫学研究的深入，目前被认为属于慢性低度炎症性疾患。由于各种原因导致的原发与继发性骨质疏松症都多与免疫功能失调，由此引起的炎症反应导致的破骨细胞分化与形成的增加，成熟破骨细胞吸收能力的增强，打破骨吸收与骨形成处于稳态的骨重建，导致骨质的过度吸收和破坏引起骨骼疾病，由开始的骨量减少而最终发展为骨质疏松症，因此，通过抗炎作用而实现抗骨质疏松症的研究成为新的热点。
脂多糖(Lipopolysaccharide)：是革兰阴性菌细胞外膜中活性成分，可刺激机体免疫系统或一些组织细胞释放炎性细胞因子，诱发或促进炎症反应，并促进破骨的形成与功能，增强骨吸收。采用脂多糖诱导的骨质疏松小鼠动物模型，以造模方法简单、时间短、效率高、模型稳定、能够反映由于炎症导致骨质疏松的作用与机制为优势。本文介绍的4种植物药，其动物实验皆采用脂多糖诱导的炎症性骨质疏松动物模型。

摘要
背景：越来越多的证据表明骨质疏松症的发生和发展与免疫系统功能失常而产生炎症反应直接关联。
目的：总结了破骨细胞分化与形成的细胞分子机制，以及几种植物药及其对骨骼发挥保护作用机制，为今后发现更多通过抗炎产生抗骨质疏松作用的植物药，并使其可能成为安全、有效的抗骨质疏松症的食品或药物奠定基础。
方法：以“(osteoporosis OR bone loss) AND lipopolysaccharide AND bone resorption；骨质疏松症；核因子κB受体激活剂配基；脂多糖；石斛；马齿苋；蛇葡萄；荆芥”为关键词检索PubMed数据库和万方数据库，筛选出内容与骨质疏松、炎症及植物药相关的文献，选择在动物实验方面采用脂多糖诱导的小鼠模型的文献。经过筛查、分析，选择4篇较为代表性的文献，对这些植物药的作用机制进行探讨分析。
结果与结论：体内实验中，通过计算机显微断层扫描和病理组织切片对小鼠股骨远端海绵骨构造进行分析，石斛、马齿苋、蛇葡萄、荆芥可以抑制脂多糖诱导的炎症性骨质疏松。体外实验中，这4种植物可以抑制破骨细胞分化从而降低骨吸收活性，发挥防治骨质疏松的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-4858-0430(杨远超)

关键词: 骨质疏松症, 炎症, 核因子κB受体激活剂配基, 脂多糖, 石斛, 马齿苋, 蛇葡萄, 荆芥, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: The occurrence and development of osteoporosis are shown to be directly related to the inflammatory response induced by immune dysfunction.
OBJECTIVE: To summarize the mechanisms of osteoclast differentiation and formation at cellular and molecular levels, as well as the underlying mechanisms of several kinds of medical herbs against osteoporosis, thus paving ways for finding more effective and safe herbs for anti-osteoporosis.
METHODS: PubMed database was retrieved using the English keywords of (osteoporosis OR bone loss) AND lipopolysaccharide AND bone resorption”, and WanFang database was searched with the Chinese keywords of “osteoarthritis, receptor activator of nuclear factor-κB ligand, lipopolysaccharide, Dendrobium moniliforme, Portulaca oleracea, Ampelopsis sinica, Schizonepeta”. The literatures addressing osteoporosis, inflammation and herbal medicine were screened, and those using lipopolysaccharide-induced mouse models were included. Finally, four eligible literatures were enrolled for review.
RESULTS AND CONCLUSION: In vivo experiments, CT images and pathological sections of the cancellous bone in the mouse distal femur show that Dendrobium moniliforme, Purslane oleracea, Ampelopsis sinica, and Schizonepeta exert inhibitory effects on lipopolysaccharide-induced osteoporosis. In vitro experiments reveal that these four kinds of herbs fight against osteoporosis by inhibiting osteoclast differentiation and further reducing bone resorption.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoporosis, Drugs, Chinese Herbal, Dendrobium, Portulaca, Lamiaceae, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

杨远超，王颖，方志远，刘学伟，盛彤，王新祥. 抗炎产生抗骨质疏松作用的植物[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(4): 638-643.

Yang Yuan-chao1, Wang Ying2, Fang Zhi-yuan2, Liu Xue-wei2, Sheng Tong2, Wang Xin-xiang2. Herbs protect against osteoporosis through anti-inflammation action[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(4): 638-643.

图/表（结果） 2

2.1 石斛兰科植物石斛(Dendrobium moniliforme，DM)，在中医领域应用广泛，具有益胃生津、滋阴清热的功效，常用于治疗热病伤津、口干烦渴、食少干呕、病后虚热不退、目暗不明等。石斛含石斛碱、石斛胺、石斛次碱、石斛星碱、石斛因碱、6-羟石斛星碱等成分。石斛及其有效成分已报告有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、抗免疫调节和抗肿瘤作用^[38]。Baek等^[39]最近报道了其抗骨质疏松作用与机制。

动物实验采用腹腔注射脂多糖诱导骨质疏松症小鼠模型，通过计算机显微断层扫描(μ-CT)和病理组织切片对小鼠股骨远端海绵骨构造进行分析。计算机显微断层扫描结果显示，与对照组相比，模型组小鼠股骨远端的骨体积分数和骨小梁数量的显著下降，骨小梁间距的显著增加；石斛水提物显著地抑制了骨体积分数和骨小梁数量的下降，保持了骨小梁间距。病理切片的组织学分析显示，石斛水提物有效保持了骨小梁构造，并抑制了骨组织中抗酒石酸酸性磷酸酶阳性破骨细胞的数量。小鼠骨髓巨噬细胞培养中，各组加入巨噬细胞集落刺激因子和RANKL以及不同质量浓度(分别为0，10，25，50 ng/mL)的石斛(DM)，4 d后进行抗酒石酸酸性磷酸酶染色(见图1)^[39]，石斛浓度越高，抑制作用越强。上述结果表明，石斛有可能作为一个新的防治骨质疏松的天然药物。

在石斛抗骨质疏松的作用机制方面，发现石斛的水提物能够显著抑制破骨细胞分化因子RANKL诱导的破骨细胞的形成。这与石斛不影响其他RANKL依赖的信号转导通路，直接下调破骨细胞形成相关的核转录因子c-Fos和活化T细胞核转录因子胞质1(nuclear factor of activated T cells c1，NFATc1)mRNA及蛋白的表达有关，从而抑制破骨细胞数量，以及抑制破骨细胞特异性标志物形成，如组织蛋白酶K、整合素β3、树突状细胞特异性跨膜蛋白(DC-STAMP)和破骨细胞质子泵亚单位(Atp6v0d2)。在破骨细胞成熟后期，石斛通过影响丝状肌动蛋白(F-actin)整合，从而影响成熟破骨细胞的骨吸收活性。

2.2 马齿苋马齿苋(Purslane，学名Portulacaoleracea L.)为是一年生草本植物，广泛分布在世界各地，是一种非常受欢迎的野菜，也为药食两用植物。中医认为其具有清热解毒、凉血止血、止痢等功效，主治热毒血痢、湿疹、蛇虫咬伤、便血、痔血等。现代研究发现马齿苋的营养品质高于许多栽培蔬菜，它富含β胡萝卜素、维生素C、α亚麻酸等^[40]，有广泛的药理作用，比如抗炎、抗氧化、抗衰老、止痛和创口愈合等作用^[41-42]。Kim等^[43]最近报道了其抗骨质疏松作用与机制。

马齿苋抗骨质疏松症作用的动物实验采用腹腔注射脂多糖诱导骨质疏松症小鼠模型，通过计算机显微断层扫描和病理组织切片对小鼠股骨远端海绵骨构造进行分析。计算机显微断层扫描结果显示(见图2，分别为各组冠状面和横断面的2D、3D图片)，与模型组相比，

马齿苋乙醇提取物组的小鼠股骨骨体积分数、骨小梁数量和骨小梁间距的下降受到显著抑制，骨显微构造得到有效保护。病理组织切片也同时显示，药物组小鼠的股骨远端海绵骨构造未遭到明显破坏。上述结果表明，马齿苋有可能作为一个新的防治骨质疏松的天然药物。

在破骨细胞中，Akt也称为蛋白激酶B(PKB)，是破骨细胞3个膜受体：细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的受体(RANK)，巨噬细胞集落刺激因子受体(c-fms)和整合素ανβ(integrin ανβ3)，通过磷脂酰肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K) 信号通路活化的下游关键激酶^[44-45]，此前被认为对破骨细胞的存活起到决定性的作用，而最近的研究表明PI3K-Akt-NFATc1对破骨细胞分化也非常重要。体外实验发现马齿苋醇提物能抑制RANKL诱导Akt/糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)信号通路的激活，进而下调破骨细胞分化基因转录因子c-Fos和NFATc1 mRNA与蛋白表达水平，最终抑制破骨细胞的分化和融合，减少破骨细胞形成数量。在破骨细胞形成之后，马齿苋通过影响F-actin整合，以剂量依赖方式抑制破骨细胞在羟磷灰石包被板中骨吸收窝的数量和吸收窝的面积，从而降低了骨吸收活性。因此，马齿苋抗骨吸收的作用机制是抑制破骨细胞PI3K-AKT-GSK3信号通路，下调破骨细胞形成相关核转录因子c-Fos-与NFATc1，从而抑制了破骨细胞的分化与功能。

2.3 蛇葡萄蛇葡萄(Ampelopsis brevipedunculata (Maxim.)Trautv)是葡萄科植物，在亚洲民间作为草药治疗肝脏疾病和炎症。中医认为其具有清热解毒、祛风活络、敛疮、止血、止痛等功效，常用于治疗风湿性关节炎、呕吐、腹泻、疮疡肿毒、外伤出血等。现代研究发现其具有抗炎作用和抗肝毒作用等。Kim等^[46]研究报道了蛇葡萄的抗骨质疏松作用。

蛇葡萄抗骨质疏松症作用的动物实验采用腹腔注射脂多糖诱导骨质疏松症小鼠模型，通过计算机显微断层扫描对小鼠股骨远端海绵骨构造进行分析显示，与模型组相比，蛇葡萄提取物组小鼠股骨骨体积分数、骨小梁数量和骨小梁间距的下降受到显著抑制，骨显微构造得到有效保护。病理组织切片分析的结果也同时显示，药物组小鼠的股骨远端海绵骨构造未显示明显破骨。上述结果表明，蛇葡萄有可能作为一个新的防治骨质疏松的天然药物。

蛇葡萄抗骨质疏松的作用机制方面，体外研究表明其能够通过抑制破骨细胞的分化和功能来防止骨质流失。细胞核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞形成实验表明，蛇葡萄提取物通过抑制p38和IκB磷酸化以及IκB降解^[47]，进而抑制破骨细胞分化、细胞融合与骨吸收所需的破骨细胞核转录因子c-Fos和NFATc1 mRNA和蛋白表达，最终抑制破骨细胞数量，以及抑制破骨细胞特异性标志物形成，如破骨细胞相关受体(OSCAR)、整合素β3、DC-STAMP、破骨细胞刺激跨膜蛋白(OC-STAMP)、抗酒石酸酸性磷酸酶和组织蛋白酶K。在破骨细胞形成之后，蛇葡萄提取物通过影响F-actin整合，以剂量依赖方式抑制破骨细胞在羟磷灰石包被板中骨吸收窝的数量和吸收窝的面积，从而降低了骨吸收活性。因此，蛇葡萄抗骨吸收的作用机制是通过抑制破骨细胞p38-MAPK-NFκB信号通路，从而下调 c-Fos与NFATc1，最终抑制了破骨细胞的分化与功能。

2.4 荆芥荆芥(SchizonepetatenuifoliaBriq)是唇形科植物，中医认为具有祛风解表、透疹消疮、止血等功效，用于治疗感冒、头痛、麻疹、风疹等。药理学研究表明荆芥具有抗氧化和抗炎活性^[48-49]。Kim等^[50]首次报道了荆芥的抗骨质疏松症作用与机制。

荆芥抗骨质疏松症作用的动物研究采用腹腔注射脂多糖诱导骨质疏松症小鼠模型。计算机显微断层扫描对小鼠股骨远端海绵骨构造进行分析显示，与模型组相比，荆芥提取物组小鼠股骨骨体积分数、骨小梁数量和骨小梁间距的降低受到显著抑制，骨显微构造得到有效保护。病理组织切片分析的结果也同时显示，药物组小鼠的股骨远端海绵骨构造未表现出明显破坏。上述结果表明，荆芥有可能作为一个新的防治骨质疏松的天然药物。

抗骨质疏松的作用机制方面，体外研究表明荆芥能够通过抑制破骨细胞的分化和功能来防止骨质流失。细胞核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞形成实验表明，荆芥提取物通过抑制抑制Akt和IκB的磷酸化，进而抑制破骨细胞分化、细胞融合与骨吸收所需的破骨细胞核转录因子c-Fos和NFATc1 mRNA及蛋白的表达，最终抑制破骨细胞形成数量。在破骨细胞形成之后，荆芥提取物通过影响丝F-actin整合，以剂量依赖方式抑制破骨细胞在羟磷灰石包被板中骨吸收窝的数量和吸收窝的面积，从而降低了骨吸收活性。因此，荆芥抗骨吸收的作用机制是通过抑制破骨细胞Akt和IκB信号通路，从而下调c-Fos与NFATc1，最终抑制了破骨细胞的分化与功能。

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引言

骨质疏松症是一种多因素所引起的慢性代谢性疾病，其特征是骨量减少和骨组织的微细结构破坏，骨骼强度下降、骨骼脆性增加导致骨折的危险性增加。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着老年人口逐年递增，骨质疏松症发病率处于上升趋势。骨质疏松症已成为全球性的公共健康问题，其并发症脆性骨折可使患者致残，并严重影响患者的生活质量。如何更好地预防和治疗骨质疏松症日益成为重大的研究课题。

骨质疏松症可分为原发性和继发性两类，其中以原发性较为常见。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年性骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松(包括青少年型)3种。继发性骨质疏松症的病因，临床上多见于以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病和药物所致等。近年来随着对骨质疏松症发病机制的深入研究，越来越多证据表明骨质疏松症尤其是原发性骨质疏松症的发生和发展都与免疫系统功能失常而产生炎症反应直接关联^[1-9]。因此，过去认为的具有营养、代谢、内分泌疾病属性的骨质疏松症这一疾病，目前被认为属于慢性低度炎症性疾患^[10-19]。在炎症反应中起关键作用的炎性细胞因子如：肿瘤坏死因子、细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)、白细胞介素1、白细胞介素6等参加了各类骨质疏松症的发生发展^[20-24]。炎性细胞因子通过增加破骨细胞的骨吸收或降低成骨细胞的骨形成来打破骨转换平衡，参与骨质疏松症的发生和发展。因此，抗炎已成为防治骨质疏松的重要靶点与途径。

现有防治骨质疏松症的西药比较多，疗效确切，但随着广泛使用，一些药物出现严重的不良反应，限制了其在临床的使用^[25-27]，因此，具有安全、有效与多靶点与多种调节作用的天然药物受到很大关注。另外，炎症作为骨质疏松的重要发病机制，而西药抗炎药物的种类又非常有限，因此，近年来国外开始从抗炎作用角度研究具有抗骨质疏松症的天然植物。在动物模型方面，利用脂多糖(lipopolysaccharide)诱导小鼠骨质疏松症模型，探讨其抗骨质疏松症的作用。细胞分子水平，从抑制破骨细胞的分化与功能方面探讨了其防治机制。

破骨细胞起源于造血干细胞，由单核/巨噬细胞分化而来，依赖于两个重要的细胞因子的激活，一个是巨噬细胞集落刺激因子，是破骨细胞增殖和生存所必须的细胞因子之一。另外一个是核因子κB受体激活剂配基(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)，通过与位于破骨细胞前驱细胞膜受体的核因子κB受体激活剂(receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK) 受体结合，激活破骨细胞生成所需的各种信号通路^[28-29]。破骨细胞前驱细胞对于巨噬细胞集落刺激因子和细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的刺激，形成肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(tumor necrosis factor receptor- associated factor6，TRAF6)的聚集，导致细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)依存的下游信号通路的激活，包括丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，如p38、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、蛋白激酶(Akt)和核因子κB。这些激活的信号分子导致两个主要调节破骨细胞生成的转录因子c-Fos和核转录因子的激活T细胞c1(NFATc1) 的核转位，最终导致与破骨细胞的生成和功能密切相关的破骨细胞特异性基因表达的增加，如整合素β3(β3-integrin)、树突状细胞特异性跨膜蛋白(DC-STAMP)和组织蛋白酶K(Cathepsin K)等^[30-34]，从而使单核/巨噬细胞分化为成熟的破骨细胞。另外，在破骨细胞形成之后，丝状肌动蛋白(F-actin)结构保持完整吸附于骨质表面，产生破骨细胞的骨吸收活性。因而，能够阻断上述信号通路或信号分子，从而抑制破骨细胞的分化，减少破骨细胞的形成数量，或通过抑制丝状肌动蛋白的整合，抑制成熟破骨细胞的骨吸收，从而达到抗骨质疏松作用。

脂多糖(lipopolysaccharide)，也称内毒素，为革兰阴性细菌细胞壁的主要成分，与巨噬细胞和单核细胞表面受体结合，导致细胞内信号分子p38、JNK 和核因子κB通路的激活，通过产生其他因子如前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白细胞介素1、细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和肿瘤坏死因子，促进破骨细胞的分化和存活^[35-37]。因此，脂多糖是引起炎症导致病理性骨破坏的一个重要中介分子。

文章中对近几年来首次在国际上报道的几个通过抗炎作用机制而产生抗骨质疏松作用的植物进行了介绍，包括马齿苋，石斛，荆芥，蛇葡萄，都显示具有抗脂多糖诱导的炎性骨质疏松模型小鼠骨量减少的作用，其作用机制都与其有效成分能够抑制RANKL诱导的成熟破骨细胞分化及相关信号分子有关。这4种植物都能够可能通过抑制破骨细胞分化和功能来防止骨质流失，为今后成为抗骨质疏松症的安全、有效而经济的食品或是药物指明了良好的应用前景。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

抗炎产生抗骨质疏松作用的植物

Herbs protect against osteoporosis through anti-inflammation action

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