2.1   lncRNA干预骨关节炎的作用机制   lncRNA是长度超过200个核苷酸的ncRNA，占总ncRNA的80%以上，虽然蛋白质编码潜力很小，但在人体内发挥多种生命调控作用[8]。越来越多的研究表明，lncRNA可影响软骨细胞外基质降解、软骨细胞凋亡、滑膜炎和微血管生成，而这些在骨关节炎的发生和发展中起重要作用[9]。CHEN等[10]发现lncRNA HOTAIR参与骨关节炎的发病机制，HOTAIR过表达显著降低白细胞介素1β诱导软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。有研究发现，骨关节炎软骨组织中lncRNA FAS-AS1高表达可促进软骨细胞凋亡和外基质的降解。WU等[11]使用基因芯片和生物信息学技术在骨关节炎和非骨关节炎患者膝关节滑膜外泌体中鉴定出196个差异表达的lncRNA，揭示了骨关节炎的发生与lncRNA异常表达密切相关。骨关节炎的主要机制是lncRNA表达增多或者降低，通过ceRNA机制与miRNA结合增多或减少继而引起下游靶基因变化发挥作用，但lncRNA在骨关节炎发展各阶段发挥的不同作用尚待进一步明确。靶向调控lncRNA的新药研发，可能为骨关节炎的治疗提供新的思路。
2.2   ceRNA机制在骨关节炎中的作用   lncRNA常需要通过ceRNA机制与其他RNA竞争发挥作用，所以了解ceRNA对认识lncRNA在骨关节炎中如何发挥作用十分重要。ceRNA机制是一种新兴的基因调控模式，它通过ncRNA(如lncRNA、circRNA和mRNA等)与含有相同miRNA响应元件的竞争性结合来影响靶向基因的表达水平，从而调控细胞生物学过程。在ceRNA机制中，ncRNA与某些靶向基因的miRNA结合，其功能是通过结合到靶向基因的3’UTR区域抑制靶向基因的表达，减少靶向基因的miRNA介导的降解和翻译抑制，从而增加靶向基因的表达水平[12]。同时，ceRNA还可以通过一些转录调控因子来影响其自身及其他基因的表达水平，从而影响细胞的生物学过程。当一个lncRNA作为ceRNA分子竞争miRNA与靶向基因结合时，miRNA就会被占用，无法绑定到其他靶向基因的结合位点上，导致其他RNA分子的表达水平上升。反之，如果miRNA靶向基因结合的RNA分子过多，就会导致其他ceRNA分子被miRNA结合，进而降低其表达水平。通过这种互相竞争的机制，ceRNA分子可以相互调节其在细胞内的表达水平，影响整个基因表达网络的稳态[13]，见图3。



ceRNA机制在许多生物学过程中发挥重要的作用，如细胞增殖、分化、凋亡、炎症反应、癌症发生和发展等。ceRNA机制在骨关节炎中的作用复杂多样，既有促进炎症反应和关节软骨破坏的作用，也有抑制炎症反应、软骨细胞凋亡和促进关节软骨修复的作用[14]。有研究发现，lncRNA MCM3AP-AS1作为miR-149-5p的分子海绵或表观遗传调节因子可以促进跨膜受体蛋白Notch-1的表达；另外，SRY-box 转录因子 4激活的lncRNA MCM3AP-AS1通过靶向miR-149-5p/Notch1轴调节自噬和细胞外基质降解来加重骨关节炎进展[15]。另一研究发现，lncRNA PRNCR1可能通过海绵介导miR-377-3p调控骨关节炎中的细胞增殖、凋亡和白细胞介素1β的表达[16]。LI等[17]通过动物实验表明，circ_0128846作为ceRNA与miR-140-3p和蛋白酪氨酸激酶2(janus kinase 2，JAK2)相互作用，通过上调miR-140-3p和下调骨关节炎细胞中的JAK2来促进胶原蛋白Ⅱ的表达；沉默circ_0128846通过调节miR-140-3p/JAK2轴促进胶原蛋白Ⅱ表达，进而减弱骨关节炎进展。有学者发现Circ_0000423可以直接被miRNA-27b-3p靶向并充当miRNA-27b-3p海绵。Circ_0000423可以通过靶向miRNA-13b-27p表达作为骨关节炎中的ceRNA 来影响Ⅱ型胶原的表达；此外，AAV-shRNA-Circ 0000423关节内注射通过减少关节软骨破坏和侵蚀、关节表面纤维化、骨赘形成、基质金属蛋白酶13 表达和增加关节软骨中胶原蛋白Ⅱ的表达来减缓骨关节炎的进展[18]。基于ceRNA理论的新型人工lncRNA 抑制剂在骨关节炎治疗领域尚处于动物或细胞实验阶段，临床应用还有一定的距离，还需要进一步研究。
2.3   lncRNA通过ceRNA机制干预骨关节炎   在骨关节炎的发病机制中，lncRNA具有调节软骨细胞凋亡增殖、细胞外基质代谢、炎症反应等生物学功能，lncRNA与miRNA之间的相互作用在骨关节炎的发展中起着重要作用。lncRNA可以竞争性结合miRNA并充当ceRNA，减少miRNA与下游基因的组合，增加下游基因的转录和表达[19]。在ceRNA机制中，lncRNA通过与mRNA共享miRNA结合位点，从而调节mRNA的稳定性和翻译效率。lncRNA可以通过相同的miRNA响应元件来调节miRNA的表达。lncRNA的异常表达可对下游基因和通路造成影响，进而影响促进骨关节炎的发生。ZHU等[20]研究发现，lncRNA PART1通过靶向miR-373-3p调节SRY-box转录因子4的表达促进软骨细胞凋亡和细胞外基质降解，进而加重骨关节炎的进展，见图4。WANG等[21]研究发现，lncRNA FOXD2-AS1通过海绵miR-27a-3p上调Toll样受体促进软骨细胞外基质降解，参与骨关节炎进展。LIU等[22]研究发现，lncRNA MALAT1/miR-145轴通过靶向去整合素和金属蛋白酶5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)促进白细胞介素1β诱导软骨细胞的细胞外基质降解。关于lncRNA PVT1的研究，XU等[23]发现lncRNA PVT1在骨关节炎患者软骨组织中表达明显升高，其可靶向下调miR-497的表达水平导致聚集聚糖和Ⅱ型胶原蛋白水平降低以及基质金属蛋白酶9水平升高，加剧软骨细胞外基质降解，其中miR-497还受到AKT3的负调控。另一研究发现，骨关节炎患者软骨细胞中miR-140呈低表达和lncRNA PVT1、ADAMTS-5和基质金属蛋白酶13呈高表达，下调lcnRNA PVT1会提高miR-140的表达、降低ADAMTS-5和基质金属蛋白酶13的表达，反之过表达lcnRNA PVT1会出现相反的结果[24]。综合目前研究，lncRNA通过ceRNA机制构成多种复杂的相互作用网络发挥作用，见表1。不同lncRNA通过ceRNA机制与miRNA结合产生不同影响，相同的lncRNA异常表达也可对多种miRNA起到不同的调控作用，引起软骨细胞凋亡、细胞外基质降解、内环境代谢失衡。在骨关节炎发展过程中可见多种lncRNA、miRNA出现异常表达，针对调控lncRNA、miRNA在骨关节炎中的异常表达可能是骨关节炎治疗的新思路，lncRNA在未来可能成为治疗骨关节炎靶点和诊断的生物标志物。但是目前的研究多处于动物实验阶段，缺乏相应的临床试验，另外对于选何种lncRNA作为调控对象、药物的量和安全性尚需要进一步研究。







2.4   中药调控lncRNA干预骨关节炎   骨关节炎的临床表现常以痛、关节活动受限为主，在中医中常被称为“骨痹”“骨节病”等。《素问·痹论》中对病因的论述“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也”。传统中医药在治疗“骨痹”方面常发挥着巨大的作用。在现代药理学和生物医学领域，中药单体或者复方的有效成分通过增加或抑制lncRNA的表达来影响miRNA和mRNA的表达和功能，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6等炎性递质的水平，改善骨关节炎的炎症反应[46]；同时可提高过氧化物酶、超氧化物歧化酶等氧化还原酶活性，对降低细胞内活性氧水平、减轻氧化应激反应起到重要作用[47]，见图5。中医药是如何发挥治疗骨关节炎的作用尚未完全清晰，笔者通过查阅相关文献做出相关综述。不同中药或复方通过调控lncRNA干预骨关节炎的研究，见表2。







2.4.1   中药单体
(1)青藤碱：是存在于中药青风藤中的一种主要生物碱，具有多种药理活性，如免疫、抗炎、镇痛等作用[48]。陈晨等[49]使用脂多糖诱导软骨细胞建立骨关节炎损伤模型，发现使用生物碱干预后可降低模型中lncRNA BLACAT1的高表达，降低软骨细胞凋亡率及炎症反应，而过表达lncRNA BLACAT1可逆转青藤碱的作用。该实验证明青藤碱可通过抑制lncRNA BLACAT1在骨关节炎中的高表达，减轻细胞凋亡、炎症反应，促进软骨细胞增殖及增强细胞克隆形成能力，从而减轻骨关节炎的进展。
(2)绞股蓝皂苷A：是传统中药绞股蓝的主要有效成分，现代药理研究发现其具有预防衰老、抗血小板聚集、保肝等作用[50]。牛帅帅等[51]通过白细胞介素1β诱导软骨细胞建立骨关节炎模型，发现不同剂量绞股蓝皂苷A干预对软骨细胞的增殖和凋亡有明显影响，绞股蓝皂苷A可下调骨关节炎模型中lncRNA TTTY15的高表达来提升miR-335-5p的表达，降低软骨细胞中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6 的水平。丙二醛是一种由于软骨细胞缺血缺氧而导致细胞线粒体发生障碍产生的脂质过氧化产物，而超氧化物歧化酶可清除氧自由基而减轻氧化损伤。牛帅帅等[51]研究还显示造模后的软骨细胞内丙二醛水平升高、超氧化物歧化酶活性降低，而绞股蓝皂苷A干预可明显降低丙二醛水平、增强超氧化物歧化酶活性。当细胞内部的死亡程序启动时，抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达水平降低，促凋亡蛋白 Bax 的表达升高，进一步通过 capsase 家族蛋白的活化而执行细胞凋亡。牛帅帅等[51]研究提示绞股蓝皂苷A可抑制Bax表达、促进Bcl-2表达，主要是通过上述3条途径减轻骨关节炎软骨细胞损伤和炎性反应、提高细胞的存活率，并且与药物浓度显著相关，药物浓度与细胞存活率呈正比。刘文斌等[52]发现软骨细胞损伤过程中lncRNA PICSAR表达水平升高，抑制 lncRNA PICSAR表达后软骨细胞活力升高，提示其可能参与损伤过程；使用绞股蓝提取物干预可下调lncRNA PICSAR表达和Cleave-caspase-3 表达水平、降低丙二醛水平、提升超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，进而减轻软骨细胞损伤和凋亡，表明抑制 lncRNA PICSAR 表达可抑制白细胞介素1β 诱导的软骨细胞凋亡和氧化应激。
综上可知，绞股蓝不仅对心血管疾病有治疗作用，并且绞股蓝及相关提取物可多靶点、多途径对多种lncRNA及其下游通路进行调节，起到治疗骨关节炎的作用，揭示了绞股蓝治疗骨关节炎的机制。
(3)牛膝多糖：牛膝是治疗骨病的传统中药，味辛，性温，主痹症、痿症、膝痛不可屈伸的筋骨疼痛，临床上对骨关节退行性变有良好疗效[52]。牛膝多糖是牛膝中提取的生物活性多糖，具有抗肿瘤、抗衰老、抗凝血及免疫调节等多种药理作用[53]。研究发现lncRNA GAS5在白细胞介素1β处理软骨细胞中的相对表达显著升高，经过牛膝多糖干预后lncRNA GAS5的表达受到显著抑制，并且干预组的基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶13蛋白表达显著降低、金属蛋白酶组织抑制因子1与金属蛋白酶组织抑制因子3和Ⅱ型胶原蛋白表达显著增加，提示牛膝多糖可以通过抑制lncRNA GAS5的表达来增加细胞外基质合成，维持细胞外基质稳态，缓解骨关节炎期间的关节软骨变性[54]。实验属于动物实验，在临床试验上能是否达到治疗骨关节炎的理想效果仍需进一步实验，但证明lncRNA GAS5可能是治疗骨关节炎的靶点。
(4)龙须藤总黄酮：龙须藤是一种主要针对痹病的特色药，有效成分龙须藤总黄酮具有抗炎、镇痛、抗感染等作用。任安龙等[55]发现白细胞介素1β诱导的软骨细胞中lncRNA MEG3的表达显著降低，白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子升高，导致软骨细胞死亡，进而促进了骨关节炎进展；龙须藤总黄酮可通过提高lncRNA MEG3表达来抑制caspase-3、Bax、P21蛋白的表达，降低软骨细胞中炎性因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平，抑制细胞凋亡，进而达到治疗目的。但该研究仅在细胞水平上进行阐述，关于其具体作用机制仍需进一步研究。
2.4.2   中药复方对LncRNA的干预   中药复方内有多种有效成分，多功效、多靶点、低毒性是治疗骨关节炎的优势。近年来对中药复方调节相关信号通路治疗骨关节炎的机制是研究热点，但中药复方对调节lncRNA机制干预骨关节炎研究较少。作者就相关研究进展综述如下。
(1)荣筋拈痛方：源于《清宫配方集成》，具有 “补肝肾、强筋骨、祛风湿、止痹痛”之功效。现代药理研究表明，荣筋拈痛方有抗炎镇痛、刺激蛋白合成的作用[56]。付长龙等[56]研究发现基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶13、ADAMTS-5等表达在膝关节炎软骨细胞中显著上升，这些是软骨基质降解、关节软骨退变的关键因子，同时发现软骨细胞模型中lncRNA GAS5的表达明显升高，miR-21及其靶基因基质金属蛋白酶抑制因子3的表达量明显降低；经过荣筋拈痛方干预后，lncRNA GAS5的表达量降低，miR-21、组织抑制金属蛋白酶3的表达量升高，基质金属蛋白酶家族的表达量降低，提示荣筋拈痛方下调lncRNA GAS5并介导下游相关信号通路延缓软骨细胞外基质降解，起到防治膝骨关节炎的作用。付长龙等[57]发现膝骨关节炎模型组软骨组织中lncRNA NEAT1表达显著上升，胫荣筋拈痛方干预后lncRNA NEAT1的水平明显降低，病理检查软骨组织比模型组完整，各层次清晰，提示荣筋拈痛方干预通过下调软骨组织 lncRNA NEAT1表达达到延缓骨关节炎退变速度；荣筋拈痛方的作用机制可能是下调lncRNA NEAT1表达进而调节Nrf2/ARE通路，降低Keap1表达，进而缓解软骨组织氧化应激反应，达到延缓骨关节炎软骨退变的疗效。该研究仍然有不足之处，lncRNA调节Nrf2/ARE通路的作用机制尚未明确，需要更进一步研究。
(2)独活寄生汤：出自孙思邈《备急千金要方》， 临床上常用于骨关节炎治疗，疗效稳定可靠。韩玫等[58]发现独活寄生汤可下调LncRNA GAS5在鼠软骨中的表达，进而上调miR-21基因表达、下调金属蛋白酶家族和ADAMTS表达。大量研究证实，基质金属蛋白酶和ADAMTS表达水平在骨关节炎进展中起到重要作用[59]。独活寄生汤可通过调控 lncRNA GAS5/miR-21表达影响下游调节因子的表达水平，减轻软骨外基质降解，从而发挥治疗作用[60]。聚集蛋白聚糖和胶原蛋白Ⅱ是软骨细胞外基质的重要组成成分，其复杂交错的网状结构可增强软骨的机械强度和抗剪切能力，该两种成分容易被基质金属蛋白酶家族蛋白降解，而独活寄生汤可通过显著上调lncRNA H19和miR-675-3p的表达来提高聚集蛋白聚糖和胶原蛋白Ⅱ表达，逆转基质金属蛋白酶的降解，达到治疗骨关节炎的目的。至于独活寄生汤是如何调控lncRNA H19和miR-675-3p尚需后期进一步深入研究。
(3)乌头汤：出自张仲景的《金匮要略》，是临床治疗骨关节炎的经方之一，全方由制川乌、麻黄、黄芪、芍药和炙甘草组成，方中制川乌为君药，性辛热，主散寒除湿，止关节痹痛。研究发现乌头汤可降低软骨退变中一氧化氮的水平、提高超氧化物歧化酶活性，减轻氧化应激反应，并且通过激活 Keap1/Nrf2信号通路中的关联调节因子发挥抗氧化作用[61]。有学者发现乌头汤可以下调lncRNA GAS5表达水平，降低下游肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶3和ADAMTS-5水平，进而抑制软骨细胞炎症反应，防止细胞外基质降解，从而延缓关节软骨退变。该研究探讨了乌头汤治疗骨关节炎软骨细胞退变的作用机制，但是未涉及乌头汤与骨关节炎相关证型之间的关系，需要进一步动物实验来对比乌头汤对不同证型小鼠的治疗效果。

[1] CHARLIER E, DEROYER C, CIREGIA F, et al. Chondrocyte dedifferentiation and osteoarthritis(OA). Biochem Pharmacol. 2019;165:49-65. [2] GIKARO JM, XIONG H, LIN F. Activity limitation and participation restriction in Osteoarthritis and  Rheumatoid arthritis: findings based on the National Health and Nutritional  Examination Survey. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):647. [3] GOH SL, PERSSON M, STOCKS J, et al. Relative Efficacy of Different Exercises for Pain, Function, Performance and  Quality of Life in Knee and Hip Osteoarthritis: Systematic Review and Network  Meta-Analysis. Sports Med. 2019;49(5):743-761. [4] 李盛华,周明旺.规范膝骨关节炎的分期分型，倡导膝骨关节炎的中医疗法——《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》解读[J].中医正骨,2021,33(7):1-3. [5] ZHANG F, LAMMI MJ, TAN S, et al. Cell cycle-related lncRNAs and mRNAs in osteoarthritis chondrocytes in a  Northwest Chinese Han Population. Medicine (Baltimore). 2020;99(24):e19905. [6] KONG H, SUN ML, ZHANG XA, et al. Crosstalk Among circRNA/lncRNA, miRNA, and mRNA in Osteoarthritis. Front Cell Dev Biol. 2021;9:774370. [7] 刘莉梅,杜小正,方晓丽,等.长链非编码RNA与RA相关性及中医药干预的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(11):1700-1705. [8] KARAGKOUNI D, KARAVANGELI A, PARASKEVOPOULOU MD, et al. Characterizing miRNA-lncRNA Interplay. Methods Mol Biol. 2021;2372:  243-262. [9] HE CP, JIANG XC, CHEN C, et al. The function of lncRNAs in the pathogenesis of osteoarthritis. Bone Joint Res. 2021;10(2):122-133. [10] CHEN Y, ZHANG L, LI E, et al. Long-chain non-coding RNA HOTAIR promotes the progression of osteoarthritis via  sponging miR-20b/PTEN axis. Life Sci. 2020;253:117685. [11] WU X, BIAN B, LIN Z, et al. Identification of exosomal mRNA, lncRNA and circRNA signatures in an  osteoarthritis synovial fluid-exosomal study. Exp Cell Res. 2022;410(1):112881. [12] REN S, LIN P, WANG J, et al. Circular RNAs: Promising Molecular Biomarkers of Human Aging-Related Diseases via  Functioning as an miRNA Sponge. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020;18:215-229. [13] TEHRANI SS, EBRAHIMI R, AL-E-AHMAD A, et al. Competing Endogenous RNAs (CeRNAs): Novel Network in Neurological Disorders. Curr Med Chem. 2021;28(29):5983-6010. [14] LIU Y, GU X, LIU H, et al. New Insight of Circular RNAs in Human Musculoskeletal Diseases. DNA Cell Biol. 2020;39(11):1938-1947. [15] XU F, HU Q F, LI J, et al. SOX4-activated lncRNA MCM3AP-AS1 aggravates osteoarthritis progression by  modulating miR-149-5p/Notch1 signaling. Cytokine. 2022;152:155805. [16] WANG G, LI C, ZHANG X, et al. Long non-coding PRNCR1 regulates the proliferation and apoptosis of synoviocytes  in osteoarthritis by sponging miR-377-3p. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):238. [17] LI H, LIU Z, GUO X, et al. Circ_0128846/miR-140-3p/JAK2 Network in Osteoarthritis Development. Immunol Invest. 2022;51(6):1529-1547. [18] LI X, XIE C, XIAO F, et al. Circular RNA circ_0000423 regulates cartilage ECM synthesis via  circ_0000423/miRNA-27b-3p/MMP-13 axis in osteoarthritis. Aging (Albany NY). 2022;14(8):3400-3415. [19] SUN H, PENG G, NING X, et al. Emerging roles of long noncoding RNA in chondrogenesis, osteogenesis, and  osteoarthritis. Am J Transl Res. 2019; 11(1):16-30. [20] ZHU YJ, JIANG DM. LncRNA PART1 modulates chondrocyte proliferation, apoptosis, and extracellular  matrix degradation in osteoarthritis via regulating miR-373-3p/SOX4 axis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(19): 8175-8185. [21] WANG Y, CAO L, WANG Q, et al. LncRNA FOXD2-AS1 induces chondrocyte proliferation through sponging miR-27a-3p in  osteoarthritis. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019;47(1):1241-1247. [22] LIU C, REN S, ZHAO S, et al. LncRNA MALAT1/MiR-145 Adjusts IL-1β-Induced Chondrocytes Viability and Cartilage  Matrix Degradation by Regulating ADAMTS5 in Human Osteoarthritis. Yonsei Med J. 2019;60(11):1081-1092. [23] XU J, FANG X, QIN L, et al. LncRNA PVT1 regulates biological function of osteoarthritis cells by regulating  miR-497/AKT3 axis. Medicine (Baltimore). 2022;101(45):e31725. [24] YAO N, PENG S, WU H, et al. Long noncoding RNA PVT1 promotes chondrocyte extracellular matrix degradation by  acting as a sponge for miR-140 in IL-1β-stimulated chondrocytes. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):218. [25] YANG F, ZHAO M, SANG Q, et al. Long non-coding RNA PMS2L2 is down-regulated in osteoarthritis and inhibits  chondrocyte proliferation by up-regulating miR-34a. J Immunotoxicol. 2022;19(1):74-80. [26] YANG X, CHEN H, ZHENG H, et al. LncRNA SNHG12 Promotes Osteoarthritis Progression Through Targeted  Down-Regulation of miR-16-5p. Clin Lab. 2022;68(1):210402. [27] YI Y, YANG N, YANG Z, et al. LncRNA TM1-3P Regulates Proliferation, Apoptosis and Inflammation of Fibroblasts  in Osteoarthritis through miR-144-3p/ONECUT2 Axis. Orthop Surg. 2022;14(11):3078-3091. [28] XU Y, DUAN L, LIU S, et al. Long intergenic non-protein coding RNA 00707 regulates chondrocyte apoptosis and  proliferation in osteoarthritis by serving as a sponge for microRNA-199-3p. Bioengineered. 2022;13(4): 11137-11145. [29] ZENG S, TU M. The lncRNA MIAT/miR-181a-5p axis regulates osteopontin (OPN)-mediated  proliferation and apoptosis of human chondrocytes in osteoarthritis. J Mol Histol. 2022;53(2):285-296. [30] LI H, LIAN K, MAO J, et al. LncRNA LEMD1-AS1 relieves chondrocyte inflammation by targeting miR-944/PGAP1 in  osteoarthritis. Cell Cycle. 2022;21(19):2038-2050. [31] LI D, WANG X, YI T, et al. LncRNA MINCR attenuates osteoarthritis progression via sponging miR-146a-5p to  promote BMPR2 expression. Cell Cycle. 2022;21(22):2417-2432. [32] TANG Z, GONG Z, SUN X. Long non-coding RNA musculin antisense RNA 1 promotes proliferation and  suppresses apoptosis in osteoarthritic chondrocytes via the microRNA-369-3p/Janus  kinase-2/ signal transducers and activators of transcription 3 axis. Bioengineered. 2022;13(1):1554-1564. [33] LI J, LIU M, LI X, et al. Long noncoding RNA ZFAS1 suppresses chondrocytes apoptosis via miR-302d-3p/SMAD2  in osteoarthritis. Biosci Biotechnol Biochem. 2021;85(4):842-850. [34] FAN H, DING L, YANG Y. lncRNA SNHG16 promotes the occurrence of osteoarthritis by sponging miR-373-3p. Mol Med Rep. 2021;23(2):117. [35] LU J, WU Z, XIONG Y. Knockdown of long noncoding RNA HOTAIR inhibits osteoarthritis chondrocyte injury  by miR-107/CXCL12 axis. J Orthop Surg Res. 2021;16(1):410. [36] WANG B, SUN Y, LIU N, et al. LncRNA HOTAIR modulates chondrocyte apoptosis and inflammation in osteoarthritis  via regulating miR-1277-5p/SGTB axis. Wound Repair Regen. 2021;29(3):495-504. [37] JIANG M, XU K, REN H, et al. Role of lincRNA-Cox2 targeting miR-150 in regulating the viability of  chondrocytes in osteoarthritis. Exp Ther Med. 2021;22(2):800. [38] ZHI L, ZHAO J, ZHAO H, et al. Downregulation of LncRNA OIP5-AS1 Induced by IL-1β Aggravates Osteoarthritis via  Regulating miR-29b-3p/PGRN. Cartilage. 2021;13(2_suppl):1345S-1355S. [39] ZHANG Y, MA L, WANG C, et al. Long noncoding RNA LINC00461 induced osteoarthritis progression by inhibiting  miR-30a-5p. Aging (Albany NY). 2020;12(5):4111-4123. [40] WANG B, LI J, TIAN F. Downregulation of lncRNA SNHG14 attenuates osteoarthritis by inhibiting FSTL-1  mediated NLRP3 and TLR4/NF-κB pathway through miR-124-3p. Life Sci. 2021;270:119143. [41] LONG H, LI Q, XIAO Z, et al. LncRNA MIR22HG promotes osteoarthritis progression via regulating  miR-9-3p/ADAMTS5 pathway. Bioengineered. 2021;12(1):3148-3158. [42] LIU Y, ZHAO D, WANG X, et al. LncRNA KCNQ1OT1 attenuates osteoarthritic chondrocyte dysfunction via the  miR-218-5p/PIK3C2A axis. Cell Tissue Res. 2021;385(1):115-126. [43] XU J, PEI Y, LU J, et al. LncRNA SNHG7 alleviates IL-1β-induced osteoarthritis by inhibiting  miR-214-5p-mediated PPARGC1B signaling pathways. Int Immunopharmacol. 2021,90:107150. [44] TIAN F, WANG J, ZHANG Z, et al. LncRNA SNHG7/miR-34a-5p/SYVN1 axis plays a vital role in proliferation, apoptosis  and autophagy in osteoarthritis. Biol Res. 2020;53(1):9. [45] ZOU H, LU C, QIU J. Long non-coding RNA LINC00265 promotes proliferation, apoptosis, and inflammation  of chondrocytes in osteoarthritis by sponging miR-101-3p[J]. Autoimmunity. 2021;54(8):526-538. [46] LI G, LIU Y, MENG F, et al. Tanshinone IIA promotes the apoptosis of fibroblast-like synoviocytes in  rheumatoid arthritis by up-regulating lncRNA GAS5. Biosci Rep. 2018;38(5): BSR20180626. [47] ZHANG LB, YAN Y, HE J, et al. Epimedii Herba: An ancient Chinese herbal medicine in the prevention and  treatment of rheumatoid arthritis. Front Chem. 2022;10:1023779. [48] 刘芝宏,黄玉兰,姜芳,等.青藤碱的合成及构效关系研究进展[J].广州化工,2017,45(6):48-52. [49] 陈晨,郑润泉,李宗玉.青藤碱调控LncRNA BLACAT1对骨关节炎软骨细胞增殖、凋亡的影响[J].中国免疫学杂志,2022,38(17):2069-2073. [50] 张子龙,李雯珊,滕菲,等.绞股蓝总苷提取物及总苷片的质量标准研究[J].中国中药杂志, 2020,45(24):5976-5981. [51] 牛帅帅,孙卓伟,王承群.绞股蓝皂苷A调控lncRNA TTTY15/miR-335-5p通路对骨关节炎软骨细胞损伤的影响及机制[J].河北医药,2022, 44(7):981-985. [52] 刘文斌,李艳兵,周焱涛.绞股蓝提取物通过调控lncRNA PICSAR对IL-1β诱导软骨细胞损伤的保护作用及机制研究[J].疑难病杂志,2021, 20(10):1045-1049. [53] XU XX, ZHANG XH, DIAO Y, et al. Achyranthes bidentate saponins protect rat articular chondrocytes against  interleukin-1β-induced inflammation and apoptosis in vitro. Kaohsiung J Med Sci. 2017;33(2):62-68. [54] FU C, QIU Z, HUANG Y, et al. Protective role of Achyranthes bidentata polysaccharides against chondrocyte  extracellular matrix degeneration through lncRNA GAS5 in osteoarthritis. Exp Ther Med. 2022;24(2):532. [55] 任安龙,季向荣,方斌.龙须藤总黄酮对膝关节炎软骨细胞增殖、凋亡的影响研究[J].新中医,2020,52(23):12-16. [56] 付长龙,谢新宇,何俊君,等.基于PERK通路探讨荣筋拈痛方对软骨细胞内质网应激反应抑制作用[J]. 福建中医药,2022,53(4):22-24. [57] 付长龙,谢新宇,邱志伟,等.基于lncRNA NEAT1与Nrf2/ARE通路研究荣筋拈痛方延缓膝骨关节炎软骨退变作用机制[J].康复学报,2022, 32(4):332-337. [58] 韩玫,李贞,曹建西.温针灸联合口服独活寄生汤治疗膝骨关节炎寒湿痹阻证[J].中医正骨,2021,33(6):67-69. [59] 李辉,李宁,谢兴文,等.中医药干预基质金属蛋白酶表达治疗膝骨性关节炎研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(1):120-123. [60] 陈俊,郑若曦,叶锦霞,等.独活寄生汤治疗大鼠膝骨关节炎的作用机制研究[J].中医正骨,2021,33(11):6-12. [61] 陈长兴,仲卫红,金灵璐,等.乌头汤抑制膝骨关节炎软骨细胞氧化应激反应的作用研究[J].风湿病与关节炎,2022,11(11):1-4.

[1]	李永杰, 付申宇, 夏 渊, 张达宽, 刘洪举. 膝骨关节炎女性伸膝肌力、步态时空参数与峰值膝关节屈曲/内收力矩关系[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1354-1358.
[2]	齐浩东, 鲁 超, 徐韩博, 王孟飞, 郝阳泉. 糖尿病对初次全膝关节置换围术期失血量和疼痛的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1383-1387.
[3]	余伟杰, 刘爱峰, 陈继鑫, 郭天赐, 贾易臻, 冯汇川, 杨家麟. 机器学习在腰椎间盘突出症诊治中的优势和应用策略[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1426-1435.
[4]	杨玉芳, 杨芷姗, 段棉棉, 刘毅恒, 唐正龙, 王 宇. 促红细胞生成素在骨组织工程中的应用及前景[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1443-1449.
[5]	陈凯佳, 刘景云, 曹 宁, 孙建波, 周 燕, 梅建国, 任 强. 组织工程技术在股骨头坏死治疗中的应用及前景[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1450-1456.
[6]	林泽玉, 徐 林. 痛风致骨破坏机制的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1295-1300.
[7]	黄夏荣, 胡莉芝, 孙光华, 彭昕珂, 廖 瑛, 廖 源, 刘 静, 尹林伟, 钟培瑞, 彭 婷, 周 君, 屈萌艰. 电针干预老年膝骨关节炎大鼠关节软骨及软骨下骨P53、P21的表达[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1174-1179.
[8]	赵嘎日达, 任逸众, 韩长旭, 孔令跃, 贾岩波. 蒙药额尔敦-乌日勒修复骨关节炎大鼠模型的机制[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1193-1199.
[9]	李 蕊, 张桂红, 王 涛, 樊 萍. 人参多糖干预创伤性骨关节炎模型大鼠前列腺素E2/6-酮-前列腺素F1α的表达[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1235-1240.
[10]	刘建宏, 廖世杰, 李波香, 唐生平, 韦帧翟, 丁晓飞. 细胞外囊泡携带非编码RNA调控破骨细胞的活化[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1076-1082.
[11]	王姗姗, 舒 晴, 田 峻. 物理因子促进干细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1083-1090.
[12]	潘小龙, 樊飞燕, 应春苗, 刘飞祥, 张运克. 中药抑制间充质干细胞衰老的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1091-1098.
[13]	刘 涛, 何志军, 李金鹏, 宋 渊, 姚兴璋, 陈 文, 李 岩, 白璧辉. 糖尿病神经病变过程中非编码RNA的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1124-1129.
[14]	梅静怡, 刘 江, 肖 聪, 刘 鹏, 周浩浩, 林展翼. 组织工程血管构建过程中平滑肌细胞增殖变化及代谢模式[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1043-1049.
[15]	张克凡, 石 辉. 细胞因子治疗骨关节炎的研究现状及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 961-967.

骨关节炎是一种以关节软骨退变为主的慢性疼痛性关节炎，是由多病因共同导致的疾病，主要累及负重关节[1]，是引起患者疼痛、残疾、关节功能障碍和生活质量下降的主要原因[2]。随着世界的经济发展和人们生活水平的不断提高，根据流行病学数据显示，2017年全球约有3.03亿人患有骨关节炎，年龄50岁以上时，男女患病率比例为1∶1.5，其原因可能与绝经后女性激素失调有关。国际骨关节组织指出，2020 年骨关节炎将成为致残的第四大原因[3]。中医学认为骨关节炎属于“痹症”范畴，常因患者正气虚弱、复感外邪、留滞关节而成痹病，属本虚标实；目前常用的治疗方法主要有中药、针灸、药物、烫疗等，但具体机制尚未完全明确，方案选择缺乏循证依据[4]。虽然诊断骨关节炎的方法不断进步，但治疗手段却少有突破。软骨细胞是关节软骨的主要细胞类型，主要功能是合成和分泌维持关节软骨组织的基质成分。软骨细胞凋亡、细胞外基质降解时会释放炎症递质引起局部炎症反应，加剧骨关节炎的进展，因此，抑制软骨细胞凋亡、细胞外基质降解和炎症反应可延缓骨关节炎的进展。
随着生物信息领域的快速发展，研究发现长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)的变化或紊乱与骨关节炎的发生和发展之间存在本质关系，可以检测骨关节炎患者中lncRNA和miRNA的异常表达[5]。lncRNA作为具有调节功能的非编码 RNA(non-coding RNA，ncRNA)，通过调控表观遗传、转录及转录后、细胞增殖分化、凋亡自噬等过程干预骨关节炎发展。研究发现 lncRNA、mRNA、环状RNA(circular RNA，circRNA)、假基因等拥有反应元件的RNA，可以被miRNA的小片段序列结合，当反应元件相同时可以和同一种miRNA相结合，此时各种RNA是相互竞争关系，被称为竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)，ceRNA机制互相作用形成调控网络，影响疾病的整体进程[6]。传统中药在治疗“痹症”“类风湿”“骨蚀”等骨病都发挥着巨大作用，已有研究发现中药可调控组织中的lncRNA通过ceRNA机制干预骨关节炎的发展，目前传统中药结合lncRNA与下游相关信号通路的相互作用机制成为治疗骨关节炎的一大研究热点[7]。该文就近年来lncRNA在骨关节炎中的作用机制及中药调控lncRNA干预骨关节炎的研究进行综述。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者在 2023年3月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库时间至2023年3月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、 PubMed、万方、维普等数据库。
1.1.4    检索词   中文检索词为“lncRNA，骨关节炎，miRNA，软骨细胞，信号通路，中药”，英文检索词为“long non-coding RNA，osteoarthritis，mirna，chondrocytes，signal pathway，traditional chinese medicine”。
1.1.5   检索文献类型   综述、实验报告和研究原著等。

1.1.6   检索策略   中英文数据库检索策略见图1。

1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①关于lncRNA在细胞中的功能及对疾病调节作用的研究；②关于lncRNA和ceRNA在调控基因表达方面的研究；③关于lncRNA作用机制参与骨关节炎进展的研究；④关于中药成分对lncRNA的调节作用及通过lncRNA干预骨关节炎的研究。
1.2.2   排除标准   ①与研究内容差异较大的文章；②重复性研究；③年代久远且研究内容落后的文章。

1.3   文献质量评估和数据的提取   检索中英文数据库得到与研究内容相关的3 721篇文献，根据入选标准与纳入标准最终纳入61篇文献进行综述，分别为47篇英文文献和14篇中文文献。文献检索流程见图2。

随着骨关节炎发病率在世界各地逐年升高，给患者家庭和社会医疗支出带来了沉痛负担，目前治疗手段包括激素疗法、口服止痛药、麻药局部封闭疗法和关节置换手术治疗等，均可改善患者当下的疼痛症状，但是长期疗效匮乏。中医药的特点简、变、廉、验，深受患者喜爱，在治疗骨关节炎方面至今仍发挥着巨大作用，但较考验医者的中医水平，所以临床疗效不一，因此中药治疗骨关节炎的机制仍需要深入研究。而lncRNA作为一种调控基因在骨关节炎发展中扮演着重要角色，越来越受到人们的关注。lncRNA对调控软骨细胞增殖和凋亡、细胞外基质降解和合成、维持软骨细胞内代谢环境平衡都扮演着重要角色，常与miRNA和环状RNA形成相互竞争的调控机制，被称为ceRNA机制，因此骨关节炎中异常表达的lncRNA可以作为治疗疾病的靶点。经过实验和临床研究发现，许多中药和经方可以调控lncRNA的表达，进而通过ceRNA机制对下游Wnt/β-catenin信号通路、PI3K/AKT信号通路、核因子κB 信号通路等发挥抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞外基质的合成、减轻滑膜炎性细胞因子产生等作用，控制骨关节炎的进展。
上述多个中药实验提及lncRNA GAS5，可见其重要性。lncRNA GAS5最早是在人类胃癌细胞株中被发现，其表达在细胞进入停滞期时被显著上调，因此得名为“GAS5”。GAS5的表达不仅受到细胞周期的调控，还与多种生物学过程和疾病状态密切相关，尤其是在肿瘤、代谢性疾病及炎症性疾病中的作用备受关注。GAS5在软骨细胞中的表达受到炎症因子和氧化应激的调节，其表达水平与软骨细胞凋亡、炎症反应及细胞外基质降解等骨关节炎相关过程密切相关。研究还表明，GAS5通过作为ceRNA与miRNA结合，扰乱骨关节炎发病有关的基因正常表达，进而影响了软骨细胞的功能；此外，GAS5还可能通过调节细胞内的活性氧自由基水平参与骨关节炎的炎症和氧化应激等过程。骨关节炎中上调的lncRNA GAS5可被牛膝、龙须藤、荣筋拈痛方、独活寄生汤和乌头汤下调，进而影响下游靶点，包括调控炎症因子的表达、影响核因子κB、Wnt/β-catenin、MAPK等相关信号通路的活性，进而影响软骨细胞的增殖、分化、凋亡。多种中药和经方的研究表明，LncRNA GAS5可能是治疗骨关节炎十分重要的靶点，对于该靶点的研究需要进一步深入及探寻更多能够作用于该靶点的中药和经方，同时挖掘其他中药有效成分的具体治疗机制对治疗骨关节炎有广阔的前景。但相关研究还不完善，仍需阐明不同中药对抗骨关节炎过程的内在机制和靶点，挖掘更多中药有效成分通过lncRNA发挥的作用，将中医辨证理念与现代医学理论机制相结合，更加深入地研究和挖掘其作用机制，为骨关节炎的临床治疗提供新思路。目前两者的关系尚处于初级研究阶段，存在许多问题亟待解决，例如：对中药调控lncRNA的基础实验研究较少、研究手段局限性、缺乏高质量的数据库、中医难以量化等。相信随着研究技术和方法的不断进步，中药在骨关节炎中的 lncRNA调控机制也将被深入挖掘，为骨关节炎治疗指出新的治疗方向。   中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

#br#

文题释义：

长链非编码RNA(lncRNA)：是指长度大于200个核苷酸、不能被翻译成蛋白质的RNA分子。lncRNA具有较长的序列和多样功能，可作为内源性竞争 RNA参与竞争相同的响应原件，进而调控miRNA在基因表达、细胞分化、发育等生物学过程中发挥重要作用。
骨关节炎：是指关节软骨逐渐退化、磨损，导致骨头之间摩擦和磨损，最终导致骨质增生和变形，使关节受到持续的压力和磨损，从而引发关节疼痛，严重时会导致关节间隙变窄和关节活动受限。骨关节炎是一种慢性进展性的关节病变，对患者的生活质量和健康状况有较大影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

以往研究中尚未有对 lncRNA 介导内源性竞争RNA调控骨关节炎发生发展过程的整体分析，以及中药调控lncRNA治疗骨关节炎的作用机制，因此作者整理 lncRNA为主导，与miRNA和环状RNA形成的内源性竞争 RNA对成骨细胞、软骨细胞、软骨细胞外机制、血管新生和炎症反应等影响骨性关节炎的因素进行综述，近5年来中药和经方对lncRNA的调控作用的研究发现，骨关节炎中上调lncRNA GAS5可被牛膝、龙须藤、荣筋拈痛方、独活寄生汤和乌头汤下调，进而影响下游靶点，包括调控炎症因子的表达、影响核因子κB、Wnt/β-catenin、MAPK等相关信号通路的活性，影响软骨细胞的增殖、分化、凋亡，推测lncRNA GAS5有可能是防治骨关节炎潜在的重要靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要