经颅直流电刺激不同靶点治疗帕金森病效果的网状Meta分析

doi:10.12307/2024.236

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (11): 1797-1804.doi: 10.12307/2024.236

• 组织构建循证医学 evidence-based medicine in tissue construction • 上一篇

经颅直流电刺激不同靶点治疗帕金森病效果的网状Meta分析

杨钰琳，常万鹏，丁江涛，徐红莉，仵宵，肖伯恒，马丽虹

山东中医药大学康复医学院，山东省济南市 250355

收稿日期:2023-02-01 接受日期:2023-03-09 出版日期:2024-04-18 发布日期:2023-07-27
通讯作者: 马丽虹，教授，山东中医药大学康复医学院，山东省济南市 250355
作者简介:杨钰琳，女，1998年生，山东省莱阳市人，汉族，2024年山东中医药大学毕业，硕士，主要从事神经系统疾患的康复研究。
基金资助:
山东省高等医学教育研究中心科研规划课题，项目负责人：马丽虹

Transcranial direct current stimulation at different targets for Parkinson’s disease: a network Meta-analysis

Yang Yulin, Chang Wanpeng, Ding Jiangtao, Xu Hongli, Wu Xiao, Xiao Boheng, Ma Lihong

College of Rehabilitation Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China

Received:2023-02-01 Accepted:2023-03-09 Online:2024-04-18 Published:2023-07-27
Contact: Ma Lihong, Professor, College of Rehabilitation Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China
About author:Yang Yulin, Master, College of Rehabilitation Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China
Supported by:
Research Planning Project of Shandong Higher Medical Education Research Center (to MLH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

经颅直流电刺激：是一种利用恒定、低强度直流电(1.0-2.0 mA)调节大脑皮质神经元活动的技术，可作用于大脑不同部位来改善神经系统疾病患者功能的非侵入性脑刺激。
帕金森病：是一种常见的老年神经系统退行性疾病，临床表现因人而异，静止性震颤、肢体强直及姿势失常等运动功能障碍是其最典型特征，有时还会伴随精神和认知等非运动功能障碍。

目的：系统评价经颅直流电刺激对帕金森患者运动功能的康复疗效，并比较经颅直流电刺激作用于不同靶点对帕金森患者运动功能的疗效差异，为临床中经颅直流电刺激的靶点选择提供理论依据。

方法：计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中国知网、维普和万方数据库，以“帕金森、经颅直流电刺激”为中文检索词，以“Parkinson，transcranial direct current stimulation”为英文检索词，收集从各数据库建库至2023年1月发表的关于经颅直流电刺激改善帕金森患者运动功能的随机对照试验。使用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具和PEDro量表对纳入研究进行质量评价。采用RevMan 5.4和Stata 17.0软件对结局指标进行Meta分析。
结果：①最终纳入15项随机对照试验，PEDro量表评估显示均为高质量或极高质量研究。②Meta分析显示，与对照组相比经颅直流电刺激可显著提高UPDRS-Ⅲ评分(MD=-2.49，95%CI：-4.42至-0.55，P < 0.05)、步频评分(MD=0.07，95%CI：0.03-0.11，P < 0.05)和步速评分(MD=0.02，95%CI：0.00-0.05，P < 0.05)，但对BBS评分(MD=2.57，95%CI：-0.74-5.87，P > 0.05)的提高不明显。③网状Meta分析概率排序结果显示，在UPDRS-Ⅲ评分方面，刺激靶点疗效的概率排序结果为背外侧前额叶皮质(52.4%)>初级皮质运动区(45.8%)>大脑中央点(1.8%)>常规康复治疗(0%)；在步频评分方面，刺激靶点疗效的概率排序结果为小脑(50.1%)>大脑中央点(45.8%)>背外侧前额叶皮质(3.9%)>初级皮质运动区(0.2%)>常规康复治疗(0%)；在步速评分方面，刺激靶点疗效的概率排序结果为小脑(64.8%)>背外侧前额叶皮质(23.8%)>大脑中央点(9.4%)>初级皮质运动区(1.7%)>常规康复治疗(0.4%)；在BBS评分方面，刺激靶点疗效的概率排序结果为：小脑(77.4%)>背外侧前额叶皮质(20.7%)>大脑中央点(0.7%)>常规康复治疗(0.2%)。

结论：经颅直流电刺激可显著改善帕金森患者运动功能，其中刺激背外侧前额叶皮质区域对改善帕金森患者运动协调方面疗效更佳，而刺激小脑区域对改善帕金森患者步行和平衡方面疗效更佳。

https://orcid.org/0000-0001-9925-1296(杨钰琳)；https://orcid.org/0000-0001-5434-0762(马丽虹)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 帕金森, 经颅直流电刺激, 运动功能, 背外侧前额叶皮质, 大脑中央点, 初级皮质运动, 小脑, 靶点刺激, 网状Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: To systematically evaluate the efficacy of transcranial direct current stimulation on the motor function of patients with Parkinson’s disease, and to compare the efficacy of transcranial direct current stimulation at different targets on the motor function of patients with Parkinson’s disease, so as to provide a theoretical basis for the target selection of transcranial direct current stimulation in clinical practice.
METHODS: Cochrane Library, PubMed, Web of Science, CNKI, VIP, WanFang Data were retrieved for randomized controlled trials on the improvement of motor function in patients with Parkinson’s disease by transcranial direct current stimulation published from the database inception to January 2023. The keywords were “Parkinson, transcranial direct current stimulation” in English and Chinese. The quality of the included studies was evaluated using the Cochrane 5.1.0 risk of bias assessment tool and the PEDro scale. Meta-analysis of outcome indicators was performed using RevMan 5.4 and Stata 17.0 software.
RESULTS: Fifteen randomized controlled trials were finally included, and the PEDro scale showed that all were high-quality or very high-quality studies. Meta-analysis showed that transcranial direct current stimulation significantly improved Unified-Parkinson Disease Rating Scale part III score [mean difference (MD)=-2.49, 95% confidence interval (CI): -4.42 to -0.55, P < 0.05), step frequency score (MD=0.07, 95%CI: 0.03-0.11, P < 0.05) and step speed score (MD=0.02, 95%CI: 0.00-0.05, P < 0.05), but not for Berg Balance Scale scores (MD=2.57, 95%CI:-0.74 to 5.87, P > 0.05). Network Meta-analysis probability ranking: In terms of Unified-Parkinson Disease Rating Scale part III scores, the probability ranking results of target stimulation efficacy were dorsal lateral prefrontal cortex (52.4%) > primary motor cortex (45.8%) > central point of the brain (1.8%) > conventional rehabilitation (0%); in terms of gait frequency scores, the probability probability ranking results of target stimulation efficacy were cerebellum (50.1%) > central point of the brain (45.8%) > dorsal lateral prefrontal cortex (3.9%) > primary motor cortex (0.2%) > conventional rehabilitation (0%); in terms of gait speed scores, the probability ranking results of target stimulation efficacy were cerebellum( 64.8%) > dorsal lateral prefrontal cortex (23.8%) > central point of the brain (9.4%) > primary motor cortex (1.7%) > conventional rehabilitation (0.4%); in terms of Berg Balance Scale scores, the probability ranking results of target stimulation efficacy were cerebellum (77.4%) > dorsal lateral prefrontal cortex (20.7%) > central point of the brain (0.7%) > conventional rehabilitation (0.2%).
CONCLUSION: Transcranial direct current stimulation significantly improves motor function of patients with Parkinson’s disease, with better motor coordination in the dorsolateral prefrontal cortex and better walking and balance in the cerebellum.

Key words: Parkinson’s disease, transcranial direct current stimulation, motor function, dorsal lateral prefrontal cortex, central point of the brain, primary motor cortex, cerebellum, target stimulation, network Meta-analysis

中图分类号:

杨钰琳, 常万鹏, 丁江涛, 徐红莉, 仵宵, 肖伯恒, 马丽虹. 经颅直流电刺激不同靶点治疗帕金森病效果的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(11): 1797-1804.

Yang Yulin, Chang Wanpeng, Ding Jiangtao, Xu Hongli, Wu Xiao, Xiao Boheng, Ma Lihong. Transcranial direct current stimulation at different targets for Parkinson’s disease: a network Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(11): 1797-1804.

图/表（结果） 29

2.1 文献检索及流程结果按照检索式检索6个数据库，初步检索共获得文献585篇，其中知网55篇，万方157篇，维普28篇，PubMed 71篇，Cochrane 133篇、Web of Science 141篇。剔除重复文献并通过阅读标题、摘要和全文及质量评估后，最终纳入15篇文献[13-27]，其中中文7篇[15-20，22]，英文8篇[13-14，21，23-27]。纳入文献基本特征见表1。详细文献筛选流程见图 2。

2.2 纳入文献的质量评价结果纳入的15项研究均为随机分组[13-27]，其中12项研究为计算机分组(低风险)[13-16，18，21-27]；3项研究采用不透明信封进行分配隐藏(低风险)[13-14，26]；11项研究对纳入对象或干预者施盲(低风险)[13-14，16-17，21-27]，9项研究对结果测评者施盲(低风险)[13-14，16，21-24，26-27]；所有研究[13-27]结果数据完整(低风险)、无选择性报道(低风险)以及其他偏倚风险情况均不清楚。各项研究评估结果见图3，4。

采用PEDro量表对纳入文献进行质量评价，6项研究为高质量[15，17-20，25]，9项研究为极高质量[13-14，16，21-24，26-27]，平均9.47分，详情见表2。

2.3 网状Meta分析结果
2.3.1 UPDRS-Ⅲ评分分析结果
(1)纳入研究证据关系：有9项研究的结局指标涉及到UPDRS-Ⅲ评分[18-21，23-27]，网状Meta分析共涉及到刺激背外侧前额叶皮质、大脑中央点、初级皮质运动区和常规康复治疗4种康复方法。对纳入对象进行不同刺激靶点的UPDRS-Ⅲ评分的网状关系见图5。

(2)UPDRS-Ⅲ的异质性检测结果：异质性分析结果见图6，结果显示，研究间总体I2=70%，提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型，对纳入研究进行敏感性分析，显示其稳定性较高，见图7。

(3)UPDRS-Ⅲ评分的网状Meta分析结果：背外侧前额叶皮质与常规康复治疗相比能显著改善UPDRS-Ⅲ评分(P < 0.05)，见表3。

(4)UPDRS-Ⅲ评分的网状Meta排序结果：最佳刺激靶点的排序结果见图8，UPDRS-Ⅲ评分最佳刺激靶点的排序为背外侧前额叶皮质>初级皮质运动区>大脑中央点>常规康复治疗。

(5)UPDRS-Ⅲ评分发表偏倚分析：通过Stata 17.0软件对纳入研究进行漏斗图绘制，结果显示纳入研究在漏斗图分布大致对称，表示文章存在发表偏倚的可能性较小，见图9。

2.3.2 步频评分分析结果
(1)纳入研究证据关系：有10项研究的结局指标涉及到步频评分[13-15，17-19，24-27]，网状Meta分析共涉及到刺激背外侧前额叶皮质、大脑中央点、初级皮质运动区、小脑和常规康复治疗5种康复方法。对纳入对象进行不同刺激靶点的步频评分的网状关系见图10。

(2)步频评分的异质性及不一致性检验结果：对所纳入结局指标形成的闭环进行不一致性检验，当95%CI包含0时，不一致性因子(IF)较小，提示同质性良好，见图11。对其进行直接Meta分析显示，I2=29%，异质性小，采用固定效应模型，具体结果见表4。

(3)步频评分的网状Meta分析结果：通过直接比较和间接比较发现，研究结果具有一致性，将直接比较和间接比较结果合并后得出，背外侧前额叶皮质和大脑中央点与常规康复治疗相比能显著改善步频评分(P < 0.05)，大脑中央点与初级皮质运动区相比在改善步频方面有显著性差异(P < 0.05)，见表5。

(4)步频评分的网状Meta排序结果：最佳刺激靶点的排序结果见图12，步频评分最佳刺激靶点的排序为小脑>大脑中央点>背外侧前额叶皮质>初级皮质运动区>常规康复治疗。

(5)步频评分发表偏倚分析：通过Stata 17.0软件对纳入研究进行漏斗图绘制，结果显示纳入研究在漏斗图分布大致对称，表示文章存在发表偏倚的可能性较小，见图13。

2.3.3 步速评分分析结果
(1)纳入研究证据关系：有10项研究的结局指标涉及到步速评分[13-15，17-19，24-27]，网状Meta分析共涉及到刺激背外侧前额叶皮质、大脑中央点、初级皮质运动区、小脑和常规康复治疗5种康复方法。对纳入对象进行不同刺激靶点的步速评分的网状关系见图14。

(2)步速评分的异质性及不一致性检验结果：对所纳入结局指标形成的闭环进行不一致性检验，当95%CI包含0时，不一致性因子(IF)较小，提示同质性良好，见图15。对其进行直接Meta分析显示，I2=7%，异质性小，采用固定效应模型，具体结果见表6。

(3)步速评分的网状Meta分析结果：通过直接比较和间接比较发现，研究结果具有一致性，将直接比较和间接比较结果合并后得出，背外侧前额叶皮质与常规康复治疗相比能显著改善步速评分(P < 0.05)，见表7。

(4)步速评分的网状Meta排序结果：最佳刺激靶点的排序结果见图16，步速评分最佳刺激靶点的排序为小脑>背外侧前额叶皮质>大脑中央点>初级皮质运动区>常规康复治疗。

(5)步速评分发表偏倚分析：通过Stata 17.0软件对纳入研究进行漏斗图绘制，结果显示纳入研究在漏斗图分布大致对称，表示文章存在发表偏倚的可能性较小，见图17。

2.3.4 BBS评分分析结果
(1)纳入研究证据关系：有5项研究的结局指标涉及到BBS评分[16-18，22，26]，网状Meta分析共涉及到刺激背外侧前额叶皮质、大脑中央点、小脑和常规康复治疗4种康复方法。对纳入对象进行不同刺激靶点的BBS分的网状关系见图18。

(2)BBS的异质性检测结果：异质性分析结果，见图19。结果显示，研究间总体I2=85%，提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型，对纳入研究进行敏感性分析，显示其稳定性较高，见图20。

(3)BBS评分的网状Meta分析结果：背外侧前额叶皮质和小脑与常规康复治疗相比能显著改善BBS评分(P < 0.05)，背外侧前额叶皮质与大脑中央点相比在改善BBS方面有显著性差异(P < 0.05)，见表8。

(4)BBS评分的网状Meta排序结果：最佳刺激靶点的排序结果见图21，BBS评分最佳刺激靶点的排序为小脑>背外侧前额叶皮质>大脑中央点>常规康复治疗。

(5)BBS评分发表偏倚分析：通过Stata 17.0软件对纳入研究进行漏斗图绘制，结果显示，纳入研究在漏斗图分布大多集中在右方，提示文章可能存在发表偏倚，见图22。

参考文献

[1] 刘疏影,陈彪.帕金森病流行现状[J].中国现代神经疾病杂志,2016,16(2):98-101.
[2] DING C, WU Y, CHEN X, et al. Global, regional, and national burden and attributable risk factors of neurological disorders: the Global Burden of Disease study 1990-2019. Front Public Health. 2022;10:952161.
[3] GUADARRAMA-MOLINA E, BARRÓN-GÁMEZ CE, ESTRADA-BELLMANN I, et al. Comparison of the effect of whole-body vibration therapy versus conventional therapy on functional balance of patients with Parkinson’s disease: adding a mixed group. Acta Neurol Belg. 2021; 121(3):721-728.
[4] DELGADO-ALVARADO M, MARANO M, SANTURTúN A, et al. Nonpharmacological, nonsurgical treatments for freezing of gait in Parkinson’s disease: a systematic review. Mov Disord. 2020;35(2):204-214.
[5] FENG XJ, HUANG YT, HUANG YZ, et al. Early transcranial direct current stimulation treatment exerts neuroprotective effects on 6-OHDA-induced Parkinsonism in rats. Brain Stimul. 2020;13(3):655-663.
[6] PEREIRA JB, JUNQUé C, BARTRéS-FAZ D, et al. Modulation of verbal fluency networks by transcranial direct current stimulation (tDCS) in Parkinson’s disease. Brain Stimul. 2013;6(1):16-24.
[7] FILMER HL, DUX PE, MATTINGLEY JB. Applications of transcranial direct current stimulation for understanding brain function. Trends Neurosci. 2014;37(12):742-753.
[8] 张嫣然,袁勇贵.经颅直流电刺激在抑郁症治疗中的应用[J].实用医院临床杂志,2015, 12(6):12-15.
[9] 李泓钰,宋鲁平.经颅直流电刺激在卒中后抑郁中的研究进展[J].中国老年保健医学, 2018,16(3):61-64.
[10] 郭慧敏,朱玉连.经颅直流电刺激改善帕金森病患者步态及平衡障碍的研究进展[J].上海医药,2021,42(12):3-6, 62.
[11] DE OLIVEIRA PCA, DE ARAúJO TAB, MACHADO D, et al. Transcranial direct current stimulation on parkinson’s disease: systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2021;12:794784.
[12] 张振馨.帕金森病的诊断[J].中华神经科杂志,2006,39(6):408-409.
[13] SCHABRUN SM, LAMONT RM, BRAUER SG. Transcranial direct current stimulation to enhance dual-task gait training in parkinson’s disease: a pilot RCT. PLoS One. 2016;11(6):e0158497.
[14] WONG PL, YANG YR, HUANG SF, et al. Transcranial direct current stimulation on different targets to modulate cortical activity and dual-task walking in individuals with parkinson’s disease: a double blinded randomized controlled trial. Front Aging Neurosci. 2022;14:807151.
[15] 乔娜,燕铁斌,卢健军,等.经颅直流电刺激对帕金森病早期患者步行功能的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2018,40(7):509-512.
[16] 乔娜,卢健军,郭永亮,等.经颅直流电刺激对帕金森病患者平衡功能的影响[J].康复学报,2019,29(3):22-26.
[17] 胡喜莲,薛翠萍,刘自双.经颅直流电刺激辅助功能康复训练对帕金森病患者康复的效果[J].中国老年学杂志,2021,41(17):3724-3727.
[18] 洪东好,祝善尧,陈海燕,等.康复运动训练联合经颅直流电刺激对帕金森病患者步行功能、平衡功能和认知功能的影响[J].现代生物医学进展,2022,22(13):2575-2578, 2563.
[19] 张丹丹,毛洁萍.重复经颅直流电刺激对于PD患者躯干肌电特征、步行功能及生存质量的影响[J].中华保健医学杂志,2021, 23(5):465-468.
[20] 吴东川,吴晓霞,王广君,等.多巴丝肼片口服联合经颅直流电刺激对帕金森病患者非运动症状的改善作用[J].山东医药,2016, 56(31):88-90.
[21] MANENTI R, COTELLI MS, COBELLI C, et al. Transcranial direct current stimulation combined with cognitive training for the treatment of Parkinson Disease: a randomized, placebo-controlled study. Brain Stimul. 2018; 11(6):1251-1262.
[22] 刘东辉,张大华.经颅直流电刺激改善帕金森病患者平衡障碍的疗效观察[J].中国医刊,2021,56(7):765-768.
[23] BENNINGER DH, LOMAREV M, LOPEZ G, et al. Transcranial direct current stimulation for the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(10):1105-1111.
[24] YOTNUENGNIT P, BHIDAYASIRI R, DONKHAN R, et al. Effects of transcranial direct current stimulation plus physical therapy on gait in patients with parkinson disease: a randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil. 2018; 97(1):7-15.
[25] LEE SA, KIM MK. The effect of transcranial direct current stimulation combined with visual cueing training on motor function, balance, and gait ability of patients with Parkinson’s disease. Medicina (Kaunas). 2021;57(11):1146.
[26] COSTA-RIBEIRO A, MAUX A, BOSFORD T, et al. Transcranial direct current stimulation associated with gait training in Parkinson’s disease: a pilot randomized clinical trial. Dev Neurorehabil. 2017;20(3):121-128.
[27] DA SILVA DCL, LEMOS T, FERREIRA AD, et al. Effects of acute transcranial direct current stimulation on gait kinematics of individuals with Parkinson disease. Am J Phys Med Rehabil. 2018;34(4):262-268.
[28] FERRAZZOLI D, ORTELLI P, CUCCA A, et al. Motor-cognitive approach and aerobic training: a synergism for rehabilitative intervention in Parkinson’s disease. Neurodegener Dis Manag. 2020;10(1):41-55.
[29] ABBRUZZESE G, MARCHESE R, AVANZINO L, et al. Rehabilitation for Parkinson’s disease: current outlook and future challenges. Parkinsonism Relat Disord. 2016;22 Suppl 1:S60-S64.
[30] GALNA B, LORD S, BURN DJ, et al. Progression of gait dysfunction in incident Parkinson’s disease: impact of medication and phenotype. Mov Disord. 2015;30(3):359-367.
[31] CURTZE C, NUTT JG, CARLSON-KUHTA P, et al. Levodopa is a double-edged sword for balance and gait in people with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(10):1361-1370.
[32] SáNCHEZ-KUHN A, PéREZ-FERNáNDEZ C, CáNOVAS R, et al. Transcranial direct current stimulation as a motor neurorehabilitation tool: an empirical review. Biomed Eng Online. 2017;16(Suppl 1):76.
[33] POLANíA R, PAULUS W, NITSCHE MA. Modulating cortico-striatal and thalamo-cortical functional connectivity with transcranial direct current stimulation. Hum Brain Mapp. 2012;33(10):2499-2508.
[34] BROWN GL, BROWN MT. Transcranial electrical stimulation in neurological disease. Neural Regen Res. 2022;17(10):2221-2222.
[35] NITSCHE MA, PAULUS W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol. 2000;527(Pt 3):633-639.
[36] SABATINI U, BOULANOUAR K, FABRE N, et al. Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson’s disease: a functional MRI study. Brain. 2000;123(Pt 2):394-403.
[37] LATTARI E, COSTA SS, CAMPOS C, et al. Can transcranial direct current stimulation on the dorsolateral prefrontal cortex improves balance and functional mobility in Parkinson’s disease? Neurosci Lett. 2017;636:165-169.
[38] WITT I, GANJAVI H, MACDONALD P. Relationship between freezing of gait and anxiety in parkinson’s disease patients: a systemic literature review. Parkinsons Dis. 2019;2019:6836082.
[39] MORI S, MATSUI T, KUZE B, et al. Stimulation of a restricted region in the midline cerebellar white matter evokes coordinated quadrupedal locomotion in the decerebrate cat. J Neurophysiol. 1999;82(1):290-300.
[40] JAYARAM G, GALEA JM, BASTIAN AJ, et al. Human locomotor adaptive learning is proportional to depression of cerebellar excitability. Cereb Cortex. 2011;21(8):1901-1909.
[41] MORTON SM, BASTIAN AJ. Cerebellar contributions to locomotor adaptations during splitbelt treadmill walking. J Neurosci. 2006;26(36):9107-9116.
[42] RICHARD A, VAN HAMME A, DREVELLE X, et al. Contribution of the supplementary motor area and the cerebellum to the anticipatory postural adjustments and execution phases of human gait initiation. Neuroscience. 2017; 358:181-189.
[43] 马东辉,王红.帕金森病与小脑相关的研究[J].医学信息,2021,34(7):44-46.
[44] GILAT M, DIJKSTRA BW, D’CRUZ N, et al. Functional MRI to study gait impairment in Parkinson’s disease: a systematic review and exploratory ALE meta-analysis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(8):49.
[45] HUANG Y, LIU AA, LAFON B, et al. Measurements and models of electric fields in the in vivo human brain during transcranial electric stimulation. Elife. 2017;6:e18834.
[46] DUNCAN ES, NAKKAWITA SG. Clinical feasibility of combining transcranial direct current stimulation with standard aphasia therapy. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(Suppl 2): S102-S108.

引言

帕金森病是好发于老年人的退行性疾病，患病率约为0.3%，目前已成为全球增长最快的神经系统疾病[1-2]。大脑黑质多巴胺能神经元缺失、皮质基底节和小脑之间的回路受损是帕金森病出现运动功能障碍的主要原因，其中40%-70%的帕金森患者因冻结步态、肢体强直及姿势平衡障碍等发生跌倒，导致生存质量下降，并加重家庭及社会负担[3]。临床上以药物和外科手术为主的治疗方法存在疗效不佳、价格昂贵和不良反应多等不足[4]。因此，寻求安全、有效的治疗措施仍是目前临床研究的热点。
经颅直流电刺激是通过将阴阳电极置于相应头皮部位并持续输送弱电流来调节大脑皮质兴奋性的一种非侵入性脑刺激。既往研究表明，与常规康复治疗相比，经颅直流电刺激对帕金森患者震颤、僵硬及步态等功能方面有一定改善，且早期或长期使用经颅直流电刺激能够对大脑神经起到保护作用，增强脑功能之间的有效连接，其在帕金森病中的应用前景十分广
泛[5-6]。由于大脑的复杂性，经颅直流电刺激在使用过程中的刺激靶点多种多样，其中主要包括背外侧前额叶皮质、大脑中央点、初级皮质运动区和小脑等区域，这些靶点作用机制的研究多集中在局部神经元效应、网络效应和非神经元效应中[7-10]。不同刺激靶点作用于大脑是否会对帕金森患者产生不同疗效的机制尚未总结。目前，国内外研究未有不同刺激靶点改善帕金森患者运动功能的荟萃分析，有研究仅对经颅直流电刺激应用于帕金森患者的有效性进行了证实[11]，但未对不同刺激靶点作用的疗效差异做出探讨。
文章首次将纳入的随机对照试验按刺激靶点进行分类，并通过循证医学的方法来分析不同刺激靶点对帕金森患者平衡协调、步行能力等运动功能改善的疗效差异，以期为临床中经颅直流电刺激应用于帕金森患者时的靶点选择提供理论依据。该研究已在PROSPERO国际系统评价注册平台(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注册(No.CRD42023393507)。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 资料来源
1.1.1 检索者第一作者。
1.1.2 资料库中文数据库包括中国知网、万方数据和维普数据库；英文数据库包括PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库。
1.1.3 检索词中文检索词为“经颅直流电刺激、直流电刺激、电刺激、非侵入性脑刺激、帕金森病、震颤麻痹、原发性帕金森病、自发性帕金森病”；英文检索词为“transcranial direct current stimulation，non-invasive brain stimulation，noninvasive brain stimulation，transcranial electrical stimulation，tDCS，parkinson，Parkinson disease，paralysis agitans”。
1.1.4 检索时限各数据库建立至2023年1月，末次检索日期为2023-01-03。

1.1.5 数据库检索策略采用主题词结合自由词的方式进行检索，最后补充人工检索纳入研究的参考文献及灰色文献以确保检索全面。以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①纳入研究为经颅直流电刺激应用于帕金森患者的随机对照试验，语言仅限中、英文；②研究对象均符合帕金森诊断标准(脑部刺激)[12]；③对照组为常规康复治疗，试验组在对照组基础上进行经颅直流电刺激；④结局指标为UPDRS-Ⅲ评分、步频评分、步速评分和BBS评分。
1.2.2 排除标准 ①动物实验、综述、会议或学位论文；②重复发表的论文；③无基线报道的研究；④无法提取原始数据，且与作者联系后无果的研究；⑤与其他措施联合应用的研究。
1.3 数据提取将检索的文献导入EndNote软件中并剔除重复文献，由2名研究者按纳入、排除标准对文献进行独立筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则咨询第三位研究者意见。资料提取内容包括：纳入文献的第一作者、发表文献的时间、纳入研究对象的年龄、病程、干预方法和所用结局指标等。
1.4 文献质量评价由2名研究者采用Cochrane系统评价手册5.1.0 (https://www.cochrane.org/)对纳入文献进行质量评估，评估内容包括：①选择性偏倚；②实施偏倚；③随访偏倚；④报告偏倚；⑤其他偏倚。根据评价标准对纳入文献进行偏倚风险评估，若研究中包含1个高风险内容则该文献为高风险，若全部为低风险评价则该文献为低风险，其他不清楚评价则该文献为风险未知。采用PEDro量表(https://www.pedro.org.au/english/downloads/pedro-scale/)对纳入文献进行质量评价，各条目内容包括：纳入条件明确、随机分配、分配隐藏、基线目标相似、受试者设盲、治疗者设盲、评定者设盲、充分随访(85%以上的受试者完成试验)、意向性处理分析、组间比较和点估计和变异性。评分标准：是=1分，否为=0分，第1条不评分，9-10分为极高质量，6-8分为高质量，4-5分为中等质量，≤3分为低质量。
1.5 结局指标 ①主要结局指标：统一帕金森病评定量表第三部分评分(Unified-Parkinson Disease Rating Scale partⅢ，UPDRS-Ⅲ)、步频评分和步速评分；②次要结局指标：平衡功能评分(Berg Balance Scale，BBS)。
1.6 统计学分析采用国际Cochrane协作网的RevMan 5.4软件(https://www.cochranelibrary. com)和的Stata 17.0软件(https://www.stata. com)进行统计学分析。用I2值检验异质性大小。当P ≥ 0.05，I2 ≤ 50%，认为各文献间同质性好，采用固定效应模型；当P < 0.05，I2 > 50%，认为各文献间异质性大，采用随机效应模型。对于异质性结果可通过亚组分析、敏感性分析或进行定性描述的方法来探讨异质性来源，若无法确定异质性来源时，则仅做描述性分析。二分类变量资料以相对危险度(RR)或相对比值比(OR)合并统计量，并计算95%置信区间(95%CI)，连续性变量以标准化均数差(SMD)或均数差(MD)表示，并计算95%CI。采用Stata 17.0软件绘制网状Meta的网络证据图、累计概率排序图、敏感性分析图和漏斗图，并通过漏斗图来评估发表偏倚情况。检验水准均为α=0.05。该研究已经过山东中医药大学生物统计学专家核实。

讨论

3.1 证据总结帕金森患者由于运动迟缓、僵硬和静止性震颤导致活动能力下降，增加了跌倒风险和与跌倒有关的伤害[28]。鉴于帕金森病的复杂性，其治疗方式应涉及多学科方法，同时结合药物治疗和非药物干预[29]。虽然多巴胺能药物可以改善步行的某些方面，如步速和步长，但对运动反应更复杂的步态冻结，其治疗效果有差异[30-31]。非药物干预的经颅直流电刺激是一种调节皮质兴奋性的非侵入性技术，阳极经颅直流电刺激不仅可以改变大脑皮质的兴奋性来促进神经元的激活，还可以发挥皮质下效应来增加帕金森患者运动皮质的活动[32-34]。此外，阳极经颅直流电刺激可诱导多巴胺释放，并产生长期的持续效果，从而减少基底节的功能障碍[35]。目前尚无经颅直流电各刺激靶点疗效差异的系统评价，文章通过纳入以经颅直流电刺激为干预组的随机对照试验，进行网状Meta分析，并比较各刺激靶点的疗效差异。Meta分析显示，与对照组相比经颅直流电刺激可显著提高UPDRS-Ⅲ评分，步频评分和步速评分，但对BBS评分的提高不明显。网状Meta分析显示，在UPDRS-Ⅲ评分方面，最佳刺激靶点的排序结果为：背外侧前额叶皮质>初级皮质运动区>大脑中央点>常规康复治疗；在步频评分方面，最佳刺激靶点的排序结果为：小脑>大脑中央点>背外侧前额叶皮质>初级皮质运动区>常规康复治疗；在步速评分方面，最佳刺激靶点的排序结果为：小脑>背外侧前额叶皮质>大脑中央点>初级皮质运动区>常规康复治疗；在BBS评分方面，最佳刺激靶点的排序结果为：小脑>背外侧前额叶皮质>大脑中央点>常规康复治疗。
Meta分析结果中经颅直流电刺激组BBS评分并未明显提高，可能是纳入研究中治疗前的帕金森患者平衡功能较好，跌倒风险较小，患者对跌倒的恐惧相对较小，因此经颅直流电刺激在BBS的改善效果上无显著优势。
刺激背外侧前额叶皮质在提高UPDRS-Ⅲ评分方面可能是更佳靶点。据研究报道，在帕金森患者的功能性磁共振成像中显示，基底节连接区域的皮质内抑制和皮质脊髓输出减少[36]。背外侧前额叶皮质是补偿基底节活动障碍的主要大脑区域，经颅直流电刺激可以通过到达皮质丘脑底部投射来纠正和改善患有基底节功能障碍的帕金森患者神经元的联网能力。此外，背外侧前额叶皮质为执行功能和注意力的调节区，该区通过经颅直流电刺激能够增加皮质兴奋性和前额多巴胺的释放，增强了帕金森患者运动功能的代偿机制和视空间的处理能力，使其在改善工作记忆和执行能力等非运动功能障碍的同时提高了帕金森患者平衡和步行能力[37]。
刺激小脑在提高步频、步速和BBS评分方面可能是更佳靶点。步态障碍是帕金森患者最主要的症状之一，其改善程度与帕金森患者生存质量密切相关[38]。步行过程是由脊髓神经元回路、脑干、小脑、运动皮质区域以及基底神经节相互作用共同完成的，小脑在步行过程中对步态准备和执行进行了耦合，并调节运动节律和姿势活动，其在步行过程的关键作用毋庸置疑[39-42]。研究表明，小脑和基底节之间存在实质性的双向交通关系，并能形成一个完整的功能网络，小脑活动的增加也被认为是补偿帕金森患者基底节缺陷的有效机制[43-44]。因此，将阳极经颅直流电刺激置于小脑区域可以基于网络效应，在激活小脑功能的同时驱动其他区域的功能活动，并提高小脑的代偿作用，从而增强脑功能之间连接的适应性活动模式，改善帕金森患者的步行运动功能[45]。
3.2 不良反应评估经颅直流电刺激已被证实具有安全性高、成本低及易操作等优点[46]。纳入研究中，4篇文献对不良反应状况进行了报道[13，24-25，27]，其中2篇表明了无不良反应状
况[25，27]，2篇表明了刺激部位出现疼痛[13，24]，
但未经特殊处理可自行缓解。
3.3 文章局限性 ①小脑为近几年经颅直流电在帕金森病中的新兴刺激靶点，故此次纳入研究少，可能造成结果存在偏倚风险。②该研究只对6个数据库进行检索，且语言仅限中、英文，可能遗漏有价值的文献。③干预时间5 d至12周，无法判断干预周期对结果的影响。④各研究随访报道少且结果不一，无法判断经颅直流电刺激对帕金森病的长期疗效。
3.4 临床适用性及未来研究的启示目前对运动控制大多依赖于基底节环路理论，随着网络效应机制的出现，人们逐渐重视小脑在神经网络中所起的作用。文章认为，小脑神经调节是一种意义较大的治疗方法，未来仍需更多研究来确定小脑刺激改善帕金森患者的作用。此外，多靶点刺激是否会产生叠加效果，进而起到更好的治疗作用也是未来仍需探讨的问题。
通过该研究将经颅直流电刺激对帕金森患者运动功能改善效果进行评价，并比较不同靶点的经颅直流电刺激对帕金森患者运动功能的疗效差异，为临床中应用经颅直流电刺激时不同靶点的选择提供理论依据。
3.5 结论与建议与常规康复治疗相比，经颅直流电刺激能够改善帕金森患者的运动功能；其中经颅直流电在刺激背外侧前额叶皮质区域时对改善帕金森患者运动协调疗效更佳，刺激小脑区域时对改善帕金森患者步行和平衡方面疗效更佳。
在临床中制定康复处方时，决策者需根据患者评定结果选择合适的靶点进行有效刺激。以改善平衡协调、步行能力等运动功能障碍为主要目的时可选取小脑区域作为刺激靶点，以改善执行能力、认知水平等非运动功能障碍为主要目的时可选取背外侧前额叶皮质区域作为刺激靶点。文章所得结论仍需更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验来验证。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

经颅直流电刺激不同靶点治疗帕金森病效果的网状Meta分析

Transcranial direct current stimulation at different targets for Parkinson’s disease: a network Meta-analysis

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 29

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	钟俊, 王文. 不同解剖修复策略改善慢性踝关节外侧不稳的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1470-1476.
[2]	周邦瑜, 李杰, 阮玉山, 耿福能, 李绍波. 美洲大蠊研粉干预脊髓半横断大鼠运动功能和自噬蛋白Beclin-1的表达[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1223-1228.
[3]	齐雪, 李家慧, 朱远峰, 禹璐, 王鹏. α-突触核蛋白的异常修饰及在帕金森病中的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1301-1306.
[4]	胡智星, 李群, 杨超, 王潇潇, 方罗昌婷, 侯吴琼, 林娜, 陈卫衡, 刘春芳, 林雅. 不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 976-984.
[5]	张明, 王斌, 贾凡, 陈杰, 唐玮. 基于脑电图的脑机接口技术在脑卒中患者上肢运动功能康复中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 581-586.
[6]	常万鹏, 张钟文, 杨钰琳, 訾阳, 杨梦琦, 杜冰玉, 王楠, 于少泓. 康复外骨骼机器人对脑卒中下肢运动功能障碍疗效的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 321-328.
[7]	李家慧, 齐雪, 朱远峰, 禹璐, 刘立峰, 王鹏. C2神经酰胺对帕金森病模型鼠多巴胺能神经元的保护作用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(11): 1653-1659.
[8]	李文婕, 游艾佳, 周俊丽 , 方素娟, 李春. 不同种类敷料治疗烧伤疗效的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(7): 1141-1148.
[9]	齐雪, 李家慧, 朱远峰, 禹璐, 王鹏. α-突触核蛋白在帕金森病患者血清中的磷酸化修饰[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(35): 5577-5582.
[10]	郑晓晗, 冯晓丽, 胡兰, 高仕君, 魏艳召, 黄婷, 孙圣童, 魏绪芳, 王埮, 赵振强. 巨噬细胞迁移抑制因子促进人胚胎干细胞分化为腹侧中脑多巴胺能神经祖细胞[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(33): 5348-5356.
[11]	杜凯然, 邓强, 郭铁峰, 张彦军, 彭冉东, 李军杰, 王雨榕, 张凯东, 罗林钊. 改良椎板切除法构建脊髓损伤模型大鼠[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(32): 5173-5177.
[12]	王珍玉, 夏渊, 卢悦, 潘新永, 李永杰. 不同抗阻训练方案对绝经后女性骨密度影响的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(28): 4586-4592.
[13]	刘欣昊, 马欣然, 杨胜勇, 王彦雨, 马书杰. 推拿改善坐骨神经损伤大鼠步行功能障碍的评价[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(26): 4101-4106.
[14]	张朵, 单继新. 有氧训练干预模式下膝关节韧带损伤患者膝关节及韧带功能的改变[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(26): 4107-4112.
[15]	王艺莹, 李瑞青, 李婧雯, 梅紧紧, 张建云, 张丽红, 凡勇福, 郭健. 外泌体介导细胞通讯：帕金森病的潜在生物标志物分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(24): 3883-3891.