2.1   离子掺杂羟基磷灰石的制备方法   为了提高羟基磷灰石的物理、化学和生物学性能，研究者们已经进行了许多尝试。目前制备离子掺杂羟基磷灰石的方法多种多样[6，8，10]，现将常用的制备方法进行总结，见表1。



2.2   金属离子掺杂羟基磷灰石的生物相容性   生物相容性是材料在生物体内处于静、动态变化过程中的反应能力，常通过体外细胞培养实验和体内植入实验进行评估。医用生物材料必须具有无毒性、无致敏性、无致溶血性和无致癌性等，生物相容性的评估是医用材料临床应用前必不可少的关键环节。
有研究证明，一定浓度的离子掺杂羟基磷灰石具有良好的生物相容性，可促进成骨相关细胞的附着、增殖和分化，高浓度掺杂时会出现毒性作用。高建勇等[11]发现不同锶掺杂量(0%，1%，5%，10%，20%)的羟基磷灰石均具有良好的生物相容性，不引起溶血反应，细胞毒性为0或1级；适当浓度的锶掺杂可提高羟基磷灰石生物活性，促进成骨细胞的附着、增殖和碱性磷酸酶表达，其中5%和10%的Sr-羟基磷灰石分别对成骨细胞附着和碱性磷酸酶表达作用最佳。FRASNELLI等[12]发现不同浓度Sr/(Sr+Ca)的掺锶羟基磷灰石粉体悬浮液均具有生物相容性，对成骨细胞无凋亡作用，锶含量较大的粉体悬浮液可明显促进成骨细胞的活性和增殖。晏金超[13]利用不同浓度的SrCl2、CuSO4固化液(1%，5%，10%，15%)处理羟基磷灰石支架并烧结，得到铜、锶掺杂羟基磷灰石。体外与大鼠骨髓间充质干细胞共培养发现，各组锶掺杂支架均对细胞表现出良好的生物相容性，且10Sr-羟基磷灰石支架对细胞的增殖促进作用最佳。1Cu-羟基磷灰石、5Cu-羟基磷灰石支架对大鼠骨髓间充质干细胞具有良好的生物相容性，10Cu-羟基磷灰石、15Cu-羟基磷灰石支架则具有较强的细胞毒性。MOU等[14]发现，铜含量为0-1%掺铜纳米缺钙羟基磷灰石/多(氨基酸)共聚物复合支架能促进大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，当铜含量大于2%时表现出细胞毒性；支架植入动物体内后各观察时间点均见1%铜掺杂组较0%铜掺杂组新生血管形成和骨再生多，且干预12周时复合支架降解较明显，支架被新生骨完全包裹，骨与支架之间没有明显的边界，具有良好的降解和成骨能力。WEBSTER等[15]发现，低浓度(2%-7%)的锌掺杂有利于羟基磷灰石吸附玻连蛋白和胶原蛋白，继而促进成骨细胞的附着、增殖和分化。掺锌量为1%-2%的掺锌羟基磷灰石则具有最佳的生物相容性和抗菌活性，但明确的最佳掺锌浓度仍需探究[16]。载银羟基磷灰石的细胞毒性随着载银量的增加而增加。贺琪等[17]研究发现，银含量为3%的载银羟基磷灰石对骨髓间充质干细胞的毒性为1级；载银量为5%时细胞毒性为2级，细胞呈梭形或不规则三角形，贴壁生长良好；银含量为7%的载银羟基磷灰石表现出轻微毒性，细胞毒性为2级，可见悬浮死细胞。HERKENDELL等[18]也发现，低载银量(2%-5%)的羟基磷灰石具有良好的生物相容性、抗菌活性和机械性能，高载银量(10%)则表现出明显的毒性。马晓雨等[19]发现不同镁浓度掺杂纳米羟基磷灰石(Ca，Mg摩尔比为1∶1，2.5∶1，5∶1和7.5∶1)的细胞毒性随着Mg含量的增加而增加，但细胞存活率均大于80%，具有较低的毒性和较好的生物相容性。
学者们虽对各离子掺杂羟基磷灰石的生物相容性进行了评估，但关于无毒性/最小毒性时的掺杂浓度仍不明确。各离子掺杂羟基磷灰石的生物相容性、成骨活性、抗菌活性及机械性能等综合特性最佳时的浓度尚无明确指标，有待深入研究。不同制备、掺杂技术可能也会影响改性后羟基磷灰石的生物相容性。各种金属离子的毒副反应及量效关系仍需进一步探索。
2.3   单一离子掺杂改性羟基磷灰石在骨修复中的应用   学者们常采用金属离子或金属氧化物对羟基磷灰石进行掺杂改性，功能离子可取代羟基磷灰石晶体中的Ca2+改变晶体参数，羟基磷灰石的晶体结构包含磷酸盐中心和钙中心[Ca(Ⅰ)和Ca(Ⅱ)]，掺杂的金属离子可取代钙离子，继而使其理化性能和生物功能得到优化，满足骨缺损修复需要。
2.3.1   锶掺杂羟基磷灰石   锶是天然骨的正常组成成分，人体99%的锶都存在于骨组织，与钙有相似的性质和生物功能，参与骨修复重塑过程。在骨代谢中，锶通过双重作用模式刺激骨形成，即增强成骨细胞的成骨活性，并抑制破骨细胞的骨吸收作用，是治疗骨质疏松症有效的物质之一，雷尼酸锶已成功用于抗骨质疏松治疗[1，20]。
在骨组织工程支架的制备中，锶的引入可提高支架的成骨活性，促进骨再生，增加骨量和骨机械性能。TSAI等[21]采用静电纺丝法制备羟基磷灰石纳米纤维和Sr-羟基磷灰石纳米纤维基质，发现MG63成骨样细胞在Sr-羟基磷灰石纳米纤维基质上的碱性磷酸酶活性、成骨相关基因Runt相关转录因子、Ⅰ型胶原、骨唾液酸蛋白和骨桥蛋白基因表达水平均高于羟基磷灰石纳米纤维基质，且Sr-羟基磷灰石纳米纤维基质材料可促进MG63成骨样细胞的分化。HU等[22]采用放电等离子烧结法制备了纯羟基磷灰石支架和Sr-羟基磷灰石支架，Sr-羟基磷灰石支架具有更好的抗压强度、降解性和成骨性能；兔胫骨缺损修复术后8周观察到空白组骨缺损明显，缺损处有纤维组织形成，纯羟基磷灰石支架与骨折区之间有明显的骨结合，而Sr-羟基磷灰石支架表面已覆盖有大量新的编织骨，支架部分降解；术后16周，空白组骨断端之间可见骨赘形成，纯羟基磷灰石支架部分降解，表面覆盖有新的编织骨，而Sr-羟基磷灰石支架完全降解，髓腔再通，骨重建已完成。LI等[23]以海藻酸钠溶液为粘结剂，以SrCl2溶液为交联剂，采用直接烧结法制得掺锶羟基磷灰石支架，材料表征结果表明，支架保持了规则的孔隙结构，抗压强度提高了30%，满足松质骨的力学性能(2-12 MPa)，且可促进细胞增殖和成骨分化。为了制造新型骨组织工程支架，研究人员一直致力于开发模仿天然硬组织独特形态和特性的生物材料。QI等[24]以聚丙烯酸为仿生矿化剂，通过非经典仿生矿化途径制备了Ⅰ型胶原/锶羟基磷灰石纳米复合材料并对所合成的纳米复合材料进行了表征，结果表明，复合材料具有与天然硬组织和钙羟基磷灰石矿化胶原相似的形貌、纳米结构和特性。
锶不仅能增强成骨相关细胞的增殖和骨基质的合成，还能降低破骨细胞的活性，羟基磷灰石掺杂锶后，机械性能不仅得到改善，成骨活性也得到了显著提高，锶掺杂羟基磷灰石骨修复材料在骨质疏松性骨缺损治疗方面具有较大的应用前景。
2.3.2   铜掺杂羟基磷灰石   铜是人体中发现的最丰富的微量元素之一，在免疫系统、核酸的合成、自由基的消除、酶反应和骨组织的生成方面具有重要的功能。具体到骨骼，添加铜离子可以改变羟基磷灰石的形态，导致细胞增殖和血管生成增加。此外，铜离子能显著增强羟基磷灰石的抗菌特性，在对金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌进行测试时，造成大量菌落减少。Cu对于骨骼具有重要意义，缺乏铜元素与骨骼发育迟缓、骨质疏松症、对骨折的易感性增加以及各种结构异常有关[25-26]。
ELRAYAH等[27]报道，水热条件下，在Cu2+的辅助下，羟基磷灰石支架表面可形成微/纳米结构，促进血管内皮细胞迁移，增强血管生成能力，进一步更好地促进骨组织再生。AI等[28]利用不同浓度(1%，5%，10%和15%)的CuSO4溶液掺杂纯羟基磷灰石支架，材料表征表明，与未掺杂的支架相比，掺杂Cu2+可以提高支架的抗压强度。纯羟基磷灰石支架的平均抗压强度为[(4.2±0.7) MPa]，而所有Cu2+掺杂的羟基磷灰石支架的抗压强度为5-8 MPa，符合松质骨的强度要求，5%CuSO4溶液处理的5Cu-羟基磷灰石支架平均抗压强度最高[(7.6±2.3) MPa]。抗菌测试结果表明，羟基磷灰石支架中Cu2+的加入提高了抗菌活性，且随着Cu2+含量的增加，支架的抗菌活性显著提高，15Cu-羟基磷灰石支架对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率最高。晏金超[13]也发现，掺铜羟基磷灰石支架具有抗菌活性，且与铜含量呈正相关，5%CuSO4固化液处理的支架抗压强度最大，可达7.6 MPa。5Cu-羟基磷灰石支架具有良好的生物相容性、抗压强度和抗菌活性，在骨修复方面具有一定应用潜力。LV等[29]采用溶胶凝胶法和水热法制备了CuO/羟基磷灰石复合材料，与羟基磷灰石材料相比，CuO/羟基磷灰石复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有更好的抗菌活性。当复合材料中CuO的掺杂量为15%时，复合材料表现出最好的抗菌活性并可完全抑制细菌生长。NARAYANAN等[30]利用水热法制备Cu-羟基磷灰石，并通过溶剂浇注技术制备了壳聚糖/聚乙烯吡咯烷酮与不同质量分数(0%，20%，40%，60%和80%)Cu-羟基磷灰石混合的3组分复合材料。与其他复合材料相比， Cu-羟基磷灰石含量80%的复合材料显示出[(98.73±1.14)%]的孔隙率，具有最高的抗拉强度[(101.45±0.98) MPa]和较小的膨胀率[(19.51±1.03)%]，对细菌(金黄色葡萄球菌、枯草杆菌和大肠杆菌)和真菌(白色念珠菌、青霉菌和根瘤菌)具有良好的抗菌活性并表现出较好的血液相容性(溶血率低于1%)。体外生物相容性研究表明，在模拟体液中，Cu-羟基磷灰石/壳聚糖/聚乙烯吡咯烷酮复合材料上形成了磷灰石，并对细胞表现出良好的生物相容性和细胞贴壁性能。综上所述，Cu-羟基磷灰石含量80%的Cu-羟基磷灰石/壳聚糖/聚乙烯吡咯烷酮复合材料具有良好的机械性能和体外生物学性能，可作为骨组织工程的替代植入材料。
血管生成是骨修复过程中的重要环节。掺铜羟基磷灰石既可促进血管生长，又具有抗菌活性，对乏血管部位的骨组织修复和防止植入物感染具有重大应用潜力。
2.3.3   锌掺杂羟基磷灰石   锌在具有抗菌特性的元素中具有独特的优势，可通过活性氧(如过氧化物和氢氧化物)、与细菌蛋白质(如磷脂)的直接反应等机制致细菌死亡[31]。锌掺杂羟基磷灰石既可增强其抗菌性能，又能增强成骨细胞活性，缺乏锌与动物骨密度降低以及骨骼生长受阻有关[1，25，31]。
DE LIMA等[32]采用共沉淀法制备了各种锌含量的锌掺杂介孔羟基磷灰石，所有掺杂Zn2+的介孔羟基磷灰石样品均显示出比纯介孔羟基磷灰石更高的抗菌活性，而且抗菌效率随着Zn2+含量的增加而增加。例如，Zn2%介孔羟基磷灰石显示出最高的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最大生长抑制率分别为50%和77%，这归因于该样品存在介孔通道、更小的粒径及Zn2+改善了材料的表面电荷特性。LI等[33]将放电等离子烧结技术制备的羟基磷灰石和ZnO/羟基磷灰石植入兔桡骨缺损处，术后4，8，12周ZnO/羟基磷灰石组骨修复效果均优于羟基磷灰石组。MALEKI-GHALEH等[34-36]以天然骨为原料，采用固相反应法制备羟基磷灰石纳米颗粒，并对其进行锌掺杂(Zn羟基磷灰石)，在含有羟基磷灰石和Zn羟基磷灰石纳米颗粒的培养基中，骨髓间充质干细胞的碱性磷酸酶活性在2周后分别增加了2.6倍和4.3倍；由于Zn掺杂，培养基中的钙化、成骨基因(碱性磷酸酶、成骨相关基因Runt相关转录因子2、骨桥蛋白和骨钙蛋白)的表达量及干细胞成骨分化均显著增加。锌、石墨烯均为抗菌材料，将Zn羟基磷灰石与石墨烯复合制得的纳米颗粒对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别提高了2.7倍和3.4倍以上，此外锌掺杂联合石墨烯显著提高了骨髓间充质干细胞碱性磷酸酶活性和增殖能力。进一步的研究将Zn羟基磷灰石和Zn羟基磷灰石石墨烯纳米颗粒分别与聚己内酯复合，通过3D打印系统构建了3D骨支架，支架具有高度规整的结构，由于纳米颗粒的加入，支架具有良好的弹性模量(44.2 Mpa和49.5 MPa)；体外生物活性评估显示聚己内酯支架的细胞成骨效应增加是由于支架基质中含有羟基磷灰石复合颗粒。锌掺杂和石墨烯加入羟基磷灰石颗粒可促进骨髓间充质干细胞的成骨作用。特别是Zn羟基磷灰石石墨烯纳米复合物在聚己内酯支架基质中可显著改善骨髓间充质干细胞成骨分化，是有效再生受损骨组织的可行选择。对比纯羟基磷灰石纳米颗粒，锌掺杂羟基磷灰石纳米颗粒具有良好的生物活性，与其他材料进一步复合制得的具有更强抗菌性、成骨活性、机械强度复合材料有望用于骨缺损的修复。
骨修复材料相关的主要问题是感染，这归因于手术后细菌在植入物表面的黏附，防止细菌在植入物表面定植、附着对治疗植入物感染具有重要意义。锌具有独特的抗菌机制，掺杂羟基磷灰石可赋予其良好的抗菌活性，并促进骨修复，对治疗骨缺损、预防内植物感染具有一定价值。
2.3.4   银掺杂羟基磷灰石   银作为一种非特异性抑菌剂，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和抗生素耐药菌株具有广泛的抑菌活性[37]。银诱导细菌死亡的机制包括扰乱电子传输链、抑制关键的细菌酶以及渗透细菌细胞导致DNA和RNA突变，此外，银离子可以结合到细菌细胞膜的阴离子区域，固定细菌细胞或破坏细胞膜。银掺杂羟基磷灰石对防治感染具有重要意义，因为与生物羟基磷灰石相比，它可以减少细菌在其表面的黏附[38]。
在创伤和骨科领域，引入含银的抗菌剂在治疗感染方面发挥了重要作用。报道称，银离子掺杂羟基磷灰石涂层钛钉能显著阻止细菌定植，预防植入物相关感染[39]。BEE等[40]采用化学还原和热焙烧的方法成功制备了兼具抗菌活性和生物活性的羟基磷灰石/Ag纳米颗粒复合材料，该材料对金黄色葡萄球菌表现出有效的杀菌效果，其杀菌效果依赖于沉积在羟基磷灰石表面的Ag纳米颗粒的数量和大小。YANG等[41]利用原位生成技术将羟基磷灰石和Ag纳米颗粒引入聚左乳酸粉末中并制成复合骨支架，该支架对大肠杆菌表现出较强的抗菌活性。支架植入兔桡骨缺损8周后新骨面积分数为71.8%，具有很好的成骨能力，且无炎症反应。PATERSON等[42]利用银掺杂纳米羟基磷灰石复合聚己内酯制得骨支架，银纳米羟基磷灰石支架在保持良好细胞相容性和增强骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的同时，显著降低了骨感染中常见的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的数量。银掺杂羟基磷灰石支架在促进骨组织再生的同时表现出良好的抗菌活性，这种双功能支架在骨修复方面具有巨大的临床应用潜力。CHOUBEY等[43]分别采用湿化学沉淀法和溶剂浇铸法制备了银掺杂羟基磷灰石纳米粒子和聚己内酯/聚甲基丙烯酸甲酯纳米复合材料。材料力学性能表征结果显示，复合材料的抗压强度随着Ag羟基磷灰石含量的增加而增加，最大抗压强度为(32.15±14.59) Mpa，这是由于聚合物链与磷灰石离子之间的相互作用增强所致。当Ag羟基磷灰石的加入量超过50%时，纳米复合材料的抗压强度、弹性模量均下降、均匀性也变差，从而导致力学性能变差。抗菌实验和细胞毒性实验证实，由于银离子的存在，复合材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有优异的抗菌性，对BALB3T3细胞表现出良好的生物相容性。较理想的机械性能和生物性能使得Ag羟基磷灰石/聚己内酯/聚甲基丙烯酸甲酯纳米复合材料可作为骨移植的替代材料。
银离子具有良好的抗菌活性，纳米银相关材料已被用于临床溃疡感染伤口等治疗。将银离子引入羟基磷灰石，可使材料具有良好的抗菌性，对感染性骨组织损伤修复具有重要意义。相信随着学者们进一步的研究，该类材料未来会对骨修复发挥更大的作用。
2.3.5   镁掺杂羟基磷灰石   镁具有许多生理功能，包括调节信号转导、能量代谢、细胞增殖和分化，间接影响矿物代谢，可预防骨质疏松，调节免疫功能，促进局部血液灌注、骨组织生长[1，44]。
镁在骨矿化和骨代谢中起着关键作用，缺乏可能导致破骨细胞活性增加，从而发生明显的骨骼软化和骨量减少。镁掺杂羟基磷灰石可改变其结晶度和形态，明显改善抗菌性能[1]。
史月华[45]发现，Mg-羟基磷灰石涂层比纯羟基磷灰石涂层更能促进体外成骨和体内种植体的早期骨结合，体外细胞共培养见，Mg-羟基磷灰石涂层钛片上MC3T3-E1成骨细胞数、碱性磷酸酶和骨钙素的表达均比纯羟基磷灰石涂层多；植入兔股骨内发现，术后7-53 d，Mg-羟基磷灰石涂层组种植体表面的骨沉积率、骨面积率和骨接触率大于纯羟基磷灰石涂层组。ZHAO等[46]构建了一种镁掺杂羟基磷灰石复合材料，10%镁掺杂羟基磷灰石复合材料的抗压强度与皮质骨的抗压强度相匹配。细胞实验提示，与纯羟基磷灰石材料相比，Mg-羟基磷灰石复合材料表现出了更优异的诱导磷灰石形成的能力，并可促进成骨相关基因Runt相关转录因子2、骨桥蛋白和骨钙蛋白的表达。WU等[47]以羟基磷灰石、纳米氧化镁、丝素纤维为原料通过化学沉淀法和冷冻干燥法制备的仿生三维复合骨再生支架具有良好的机械性能、生物相容性和生物降解性，支架释放出的Mg2+创造出pH值为7.2-8.5的弱碱性微环境，表现出明显的促进骨髓间充质干细胞增殖的效果。此外，该支架还具有优异的细胞活性和成骨活性。细胞和动物实验对钙盐沉积、胶原蛋白沉积和骨相关标志蛋白(碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原和骨钙蛋白)表达的综合评价进一步证明了这种复合支架优越的成骨潜力。植入SD大鼠股骨缺损处后，该复合支架能显著促进原位骨再生和骨重建。有研究对3D打印的Mg-羟基磷灰石/聚乳酸支架进行表征发现，该支架的溶血率小于2%，且对蛋白的吸附能力优于纯羟基磷灰石支架，具有良好的生物相容性[48]。对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性试验结果显示，发现Mg-羟基磷灰石比纯羟基磷灰石具有更好的抗菌活性。
镁掺杂羟基磷灰石既可制备内植物涂层，促进骨形成、骨结合，又可用于制备人工骨支架，修复骨组织缺损。同时羟基磷灰石掺杂镁离子后具有一定的抗菌性和较好的力学性能，相关的骨修复材料对于骨再生具有较大的应用潜力。
2.4   多离子掺杂改性羟基磷灰石在骨修复中的应用   多种离子联合掺杂羟基磷灰石，如锶-镁、镁-钡甚至3种离子等，被发现可以实现多离子功能的互补和优势结合并增强羟基磷灰石的机械性能和生物活性，使复合材料更好地用于组织工程修复领域。近年来许多有关多离子掺杂改性羟基磷灰石的研究取得显著的成果。
2.4.1   锶-铁共掺杂羟基磷灰石   铁是人体含量最多的微量元素，是完成多种生理过程所需的物质，因为它是许多金属蛋白的重要组成部分。此外，铁过量和铁缺乏都与骨骼健康的下降有关[1]。锶-铁共掺杂改性羟基磷灰石被广泛用于骨修复。ULLAH等[49]发现，锶-铁掺杂改性后的羟基磷灰石与MC3T3-E1成骨细胞共培养表现出良好的生物相容性，并可促进细胞增殖、成骨分化，抗菌实验证实该材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性。YANG等[50-51]通过低温3D打印技术成功制得锶-铁共掺杂羟基磷灰石/聚已内酯支架、锶掺杂羟基磷灰石/聚已内酯支架、铁掺杂羟基磷灰石/聚已内酯支架，与其他两种支架相比，锶-铁共掺杂羟基磷灰石/聚已内酯复合支架表现出更好的血管生成、诱导成骨分化能力，同时具有较好的免疫细胞调节作用，可促进巨噬细胞向M2型细胞转化，继而促进血管生成和骨组织形成。将锶-铁共掺杂羟基磷灰石支架与脱细胞小肠黏膜下层基质结合制成新型仿生支架，体内大鼠颅骨缺损修复和皮下植入实验证实了仿生支架在早期免疫反应、新生血管形成和体内骨再生方面的优越能力，且RNA测序分析发现上调的Amot+/YAP?/Hippo信号通路参与了支架内血管生成的增强，表明Sr2+/Fe3+的协同释放及生物活性细胞外基质成分具有促进骨愈合的强大联合作用。
2.4.2   锶-锌共掺杂羟基磷灰石   锌具有优异的抗菌特性和骨诱导性，锶本身有着良好的成骨诱导能力，锶-锌共掺杂羟基磷灰石得到了学者的广泛研究。ULLAH等[52]发现，等离子喷涂Sr、Zn取代羟基磷灰石涂层不仅具有优异的力学性能和生物学性能，而且还提高了材料的抗菌性能，这为解决植入物感染提供了一种可行方法。ZHONG等[53]通过胶原模板介导的仿生自组装法制备的锶-锌共取代羟基磷灰石在体外可程序性促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。在早期，材料可通过刺激巨噬细胞诱导有利的骨免疫微环境，继而通过OSM信号通路促进成骨基因表达；后期时，Zn2+/Sr2+直接刺激骨髓间充质干细胞激活Nfatc1/Maf和Wnt信号，促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。动物实验证实锌-锶共取代羟基磷灰石胶原材料对临界大小颅骨缺损有强大的修复作用。HASSAN等[54]以溶胶-凝胶技术合成锶锌掺杂纳米羟基磷灰石，并以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质，制得复合支架，该支架具有良好的多孔结构，平均孔径为189-406 μm，这有利于细胞的黏附、增殖；锶锌掺杂纳米羟基磷灰石质量分数为2.5%的复合支架最大抗压强度达(15.06±3.05) Mpa，与松质骨抗压强度相似，是松质骨替代品的良好候选材料。将支架浸泡在模拟体液中336 h内，发现在整个降解期，模拟体液的pH值都在7.0以上，这是复合材料释放和交换离子的结果。复合支架能够保持碱性介质，这是新的骨基质形成所必需的，因为碱性环境有利于矿物质的沉积。该支架满足理想支架的标准，具有优异的生物活性、可生物降解、多孔性和机械稳定性。将该支架植入小型实验动物体内，将是迈向转化医学的又一步。
2.4.3   镁-钡共掺杂羟基磷灰石   植入材料植入体内后需要通过影像成像确定植入位置、检测术后治疗效果，传统的羟基磷灰石与自然骨的密度相近，导致影像学难以区分两者。钡(Ba)因有良好的显影功能，已被应用于临床工作中。LIU等[55]合成Ba/Mg离子共掺杂的羟基磷灰石，并制备Ba/Mg@羟基磷灰石/聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合支架，以期开发兼具显影和骨修复功能的复合材料。体外实验结果表明，Ba/Mg@羟基磷灰石/聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合材料显著改善了MC3T3-1细胞的贴壁和成骨分化，可促进矿物质沉积、增强碱性磷酸酶活性、上调骨钙蛋白和Ⅰ型胶原基因表达，并以时间和浓度依赖性增加Ⅰ型胶原和骨钙蛋白表达。体内实验结果表明，复合材料可显著提高大鼠骨组织中骨形态发生蛋白2、Ⅰ型胶原蛋白的表达和骨缺损愈合率。成像结果表明，Ba/Mg@羟基磷灰石/聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合材料增强了X射线和CT的成像能力，具有一定的临床应用潜力。钡离子具有显影性，与羟基磷灰石等其他材料复合可制备显影骨修复材料，利于植入物的定位、评估治疗效果，具有较高的临床应用价值和可行性。
2.4.4   银-锌共掺杂羟基磷灰石   人工合成的羟基磷灰石力学性能较差，且无抗菌活性，植入体内有感染风险，阻碍了其临床应用，因此对种植体的抗菌性能、力学性能和生物相容性提出了更高的要求。YAN等[56]利用银离子和纳米氧化锌改性羟基磷灰石，体外细胞实验证实，改性后的羟基磷灰石具有良好的细胞相容性和生物活性，可促进MC3T3-E1细胞的增殖、分化；抗菌实验示该材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率达90%以上，具有良好的抑菌活性。SINULINGGA等[57]通过成骨细胞增殖分化实验和抗菌实验证实，利用2.5%取代浓度的银/锌制备的银/锌共掺杂羟基磷灰石具有优异的抗菌活性和成骨诱导能力，对大肠杆菌的抑菌率为(99±1)%，并可显著提高成骨细胞活力促进其增殖。BENSALEM等[58]通过银、氧化锌纳米粒子浸渍羟基磷灰石纳米粉体得到Ag/ZnO/羟基磷灰石复合材料，抗菌实验和力学测试证实复合材料具有优于纯羟基磷灰石的抗菌活性和机械性能。合成羟基磷灰石中微量金属离子的缺乏是其机械性能差的一个因素，Ag+、Zn2+的掺杂可提高其力学性能，并使其具有抗菌活性，这为防止与以合成羟基磷灰石为基础的植入物相关的细菌感染提供了一种可行方法。
2.4.5   三离子掺杂改性羟基磷灰石   近年来，一些学者对3种离子掺杂羟基磷灰石进行了研究，并取得了一定进展。MARLIANA等[59]采用聚氨酯泡沫浸渍技术制备了纯碳酸化羟基磷灰石、钴/锶掺杂羟基磷灰石、羟基磷灰石支架，支架具有开放、相互连通和均匀孔隙的多孔结构，在碳酸化羟基磷灰石结构中同时进行三元二价阳离子取代，成功地提高了烧结支架的抗压强度，并且比二元掺杂碳酸化羟基磷灰石支架和纯碳酸化羟基磷灰石支架具有更好的细胞附着性和生物活性。XIAO等[60]通过MTT法和碱性磷酸酶活性测定证明锌、锶、氟掺杂羟基磷灰石生物材料对MC3T3-E1成骨细胞增殖分化有促进作用；成骨细胞黏附和增殖实验表明，与未掺杂的羟基磷灰石相比，锌、锶、氟掺杂的羟基磷灰石生物材料中MC3T3-E1细胞数量提高了约1.86倍。SPRIO等[61]采用湿法中和工艺制备掺杂Mg2+，Sr2+，Zn2+的羟基磷灰石纳米颗粒，并在1 250 ℃高温下烧结得到固结的陶瓷材料，分析发现羟基磷灰石结构中掺杂离子的存在诱导了β-磷酸三钙作为第二相的形成，显著增加了材料抗压强度、溶解性、离子释放能力以及对革兰阳性菌和革兰阴性菌黏附和增殖的抵抗力。作为骨矿物质主要无机成分的磷酸钙基磷灰石中存在多种微量金属离子，这对其整体性能起着重要的作用。相较于一元和二元微量金属离子掺杂，多元掺杂可能会进一步改变羟基磷灰石的结晶度和晶体尺寸，进而影响其力学性能和生活活性，能更好地用于骨修复。

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近年来，因慢性退行性疾病、肿瘤和意外事故导致的骨缺损需要进行骨替代治疗的人数不断增加，骨缺损修复已成为现代医学的重大挑战。骨缺损修复的“金标准”是自体骨移植，但因供体不足、二次手术、供体部位相关并发症等弊端应用受到一定限制。而同种异体骨移植存在传播病原体、免疫排斥、较低的骨诱导等问题。近年来，随着生物材料和再生医学的快速发展，人工骨修复材料得到许多学者的研究，为骨缺损修复提供了新的视角。
自然骨骼包含70%的无机相，主要由磷灰石和矿物质微量金属离子组成，以及30%的有机物，主要是聚集在磷灰石基质中的胶原纤维。羟基磷灰石具有六方晶体结构，其中包含一个结晶学上独立的磷酸盐中心和2个不同的钙中心[Ca(Ⅰ)和Ca(Ⅱ)]，它们可以容纳与钙离子大小相似的各种化学元素[1]。由于具有优良的生物相容性，羟基磷灰石被用作骨修复材料。单一相的羟基磷灰石材料存在硬度和机械强度低、骨传导性差等问题[2]，单纯羟基磷灰石亦无法促进血管再生、调节免疫反应、募集细胞[3]，因此，单纯的羟基磷灰石材料在骨再生修复领域的应用受到一定限制。许多学者研究发现，微量金属离子掺杂羟基磷灰石，如镁(Mg)、锌(Zn)、银(Ag)和锶(Sr)等，可取代羟基磷灰石晶体中的Ca2+改变晶体形态，影响其机械性能和生物活性。离子掺杂后的羟基磷灰石与人体骨组织结构更接近，可促进骨细胞增殖分化和骨组织矿化，并具有抑制细菌生长、促进血管生成及调节免疫等作用[1，4-5]。既往综述多是针对离子掺杂羟基磷灰石的制备、一种离子掺杂羟基磷灰石的性能或不同离子掺杂羟基磷灰石后某一特性的研究[6-10]，缺乏对各种离子改性羟基磷灰石制备方法、生物相容性、成骨活性及抗菌性等性能的系统总结。
文章对离子掺杂羟基磷灰石常见制备技术、常见金属离子掺杂羟基磷灰石的生物相容性、机械性能、抗菌活性、成骨活性及成血管活性等性能进行了综述，旨在为骨修复材料的未来基础研究和临床应用提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2022年5月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2000年1月至2022年5月。
1.1.3   检索数据库   应用计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网及万方数据库的相关文献。
1.1.4   检索词   中文检索词为“金属离子、羟基磷灰石、掺杂改性、骨修复”，英文检索词为“Metal ion，Hydroxyapatite，Doping modification，Bone repair”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述和病例报告。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   检索策略   以PubMed数据库为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   初步共检索621篇文献，其中英文412篇，中文209篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①有关微量元素/金属离子掺杂改性羟基磷灰石的文献；②与骨修复有关的文献；③与骨组织工程相关的文献；④相关性高且权威的文献；⑤数据可靠、论点清晰的文献。
1.2.2   排除标准   ①重复发表的文献；②陈旧的文献；③与主题无关的文献；④与骨修复、骨组织工程无关的文献；⑤偏向研究离子掺杂羟基磷灰石材料物理性质等的文献；⑥内容不含骨修复材料成骨活性的文献。
1.3   文献质量评估和数据的提取   通过文献泛读和精读，依据纳入和排除标准，最后纳入61篇文献进行综述。文献筛选流程图，见图2。

羟基磷灰石因其化学成分与天然骨组织相似，具有良好的生物相容性，在骨修复领域得到了广泛研究，但抗压强度低、骨传导性差、骨诱导能力较低，限制了其作为骨修复材料的应用。学者们研究发现，金属离子掺杂改性不仅可以提高羟基磷灰石的机械性能、生物活性，还能赋予其抗菌活性、成血管活性、免疫调节功能及显影性等性能，见图3。    离子掺杂后的羟基磷灰石具有良好的相容性，亦可与聚合物、无机物进一步复合形成新材料用于骨修复。近年来有关金属离子掺杂改性羟基磷灰石骨修复材料的研究取得了一定的进展，见表2，但目前的研究多关注一种离子掺杂羟基磷灰石的制备、形态结构的变化或离子掺杂羟基磷灰石某一性能的研究；缺乏对常见离子改性后羟基磷灰石的形态学、结构学、生物相容性、成骨成血管活性及抗菌性等性能的系统研究；各离子具有一定的毒性，低浓度掺杂的羟基磷灰石具有良好的生物相容性，但高浓度掺杂时则会出现毒副反应，有关各离子掺杂的最佳浓度缺乏统一标准。 该综述就离子掺杂羟基磷灰石的制备方法、常见功能离子一元和多元掺杂羟基磷灰石后的生物相容性、毒性、机械性能、成骨活性、成血管活性及抗菌性等特性进行了系统总结。同时，文章存在一定局限性，未对离子掺杂后羟基磷灰石的结晶学参数和形态参数进行阐述；未对各离子改性后羟基磷灰石的性能进行横向对比；未对各离子参与骨代谢的机制进行详细讨论；对掺杂后羟基磷灰石的抗菌、成血管及免疫调节机制未进行深入阐释。
功能离子掺杂使羟基磷灰石具有抗菌、成血管及显影等特性，扩大了羟基磷灰石在骨修复领域的应用范围，通过对各种离子改性羟基磷灰石的各性能的总结，希望能为骨修复材料的未来基础研究和临床应用提供一定参考。为得到优异的骨修复材料，文章对未来研究提出以下建议：①结合仿生原理，联合应用仿生细胞外基质材料(如胶原和凝胶等)制备仿生多孔人工骨，优化血管生成、免疫调节等能力，并实现金属离子缓释；②改善羟基磷灰石合成工艺，制备微纳米结构，提高羟基磷灰石骨诱导性、机械性能；③单一掺杂方法具有一定的缺点，可尝试利用多种技术进行掺杂改性，优势互补，得到更佳的掺杂效果；④进一步研究各离子掺杂的最佳浓度和合适比例，使掺杂后材料的机械性能、成骨性能、抗菌活性等得到优化，同时具有较小毒性或无毒性；⑤释放的离子是通过什么信号通路参与骨代谢和其他细胞活动需深入研究；⑥骨组织的修复重建是一个缓慢过程，如何实现植入材料的缓慢降解、金属离子的缓慢释放，使其与骨修复过程相匹配，有待进一步研究。虽然大部分研究仍处于实验阶段，但随着组织工程、材料学的发展，制备、掺杂新工艺的研发，相信不久的未来，金属离子掺杂改性羟基磷灰石相关的复合材料能应用到骨缺损修复的临床上，为患者带来更多的福音。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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文题释义：

羟基磷灰石：与人体骨组织的结构相似，具有六边形晶体结构，包含一个结晶学上独立的磷酸盐位点和2个不同的钙位点，可以容纳与钙离子大小相似的各种化学元素，在降解过程中可释放离子，参与生理活动，可促进骨组织再生，但其机械性能较差、骨诱导效率偏低，需对其结构进行改变或与其他物质混合制备性能优异的骨修复材料。
金属离子：具有许多生理功能，包括调节信号转导、能量代谢、金属蛋白表达、细胞增殖和分化、血管生成，可取代羟基磷灰石的钙离子，影响其结晶学特性，增强其物理性能、机械性能，促进骨组织生长、矿化，并赋予羟基磷灰石成血管能力、免疫调节及抗菌性等特性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

近年来，因慢性退行性疾病、肿瘤和意外事故导致的骨缺陷需要进行骨替代治疗的人数不断增加，骨缺损修复已成为现代医学的重大挑战。骨缺损修复的“金标准”是自体骨移植，但因供体不足、二次手术、供体部位相关并发症等弊端应用受到一定限制。而同种异体骨移植存在传播病原体、免疫排斥、较低的骨诱导等问题。近年来，随着生物材料和再生医学的快速发展，人工骨修复材料得到许多学者的研究，为骨缺损修复提供了新的视角。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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