2.1   GLUT1和4基因多态性的研究历程   该研究通过汇总并将重要文献绘制成研究脉络图[18-26]，见图3。结果显示从1991年开始有研究报道GLUT1和4基因多态性和疾病之间的关联，到2006年后开始有研究探索运动能力和GLUT1和4基因多态性之间的关系。"

2.2   GLUT1和4基因及其多态性   GLUT1是肌肉中参与糖转运的重要蛋白，具有不依赖胰岛素水平的特征。GLUT1基因位于1号染色体短臂3区1带3亚带-3区5带(1p31.3-p35)，基因全长约为33.8 kb，包含10个外显子和9个内含子。以往研究对GLUT1基因的多个位点进行了探索，如rs1130214、rs2494732、rs710218和rs841853等，其中以rs841853多态位点报道最多。rs841853位点位于第二内含子中，包含两类等位基因(G/T)以及3种基因型，分别为GG、GT和TT。rs841853位点多态性与糖尿病与糖尿病肾病存在显著关联，其中T等位基因被认为是该疾病的危险因素[27-28]。DU等[29]的研究显示rs841853位点多态性与2型糖尿病之间的关联具有人群特异性。T等位基因会增加亚洲人对2型糖尿病的易感性，然而对于黑人群体而言可能是保护因素。在高加索和突尼斯人群的调查结果中，前者显示rs841853位点多态性与高加索人群2型糖尿病易感性无明显关联[30]，而后者显示 GT 基因型可将突尼斯人2型糖尿病易感性风险增加2.4倍[31]，这提示该位点多态性对2型糖尿病的影响可能受种族因素影响。另外，还有研究指出rs841853位点多态性与低氧适应性存在一定关联，其中携带GT和TT基因型的个体对低氧环境具有更好的适用性[23]。 GLUT4作为骨骼肌细胞中葡萄糖跨膜转运的重要介质，对糖代谢起主要的限速作用。人体的GLUT4基因位于17号染色体短臂1区3带(17p13)，基因全长为6.3 kb，包含11个外显子和10个内含子。在核苷酸序列的同源性方面，GLUT4基因与GLUT1、2和3分别具有65%，54%和58%的同源性。另外，GLUT4基因序列具有高度的保守性，研究指出大鼠和小鼠GLUT4的核苷酸序列与人类的同源性分别为95%和96%[32]。目前GLUT4有多个多态标记，然而主要集中于rs5418，该位点位于基因启动子区的-30 bp处，具体为G碱基-A碱基的变异，与糖代谢的相关报道较多。它包含两类等位基因(A/G)以及3种基因型，分别为AA、AG和GG。既往研究显示携带G等位基因和GG基因型不利于葡萄糖的转运和利用，并与2型糖尿病存在关联；而携带AA基因型更利于葡萄糖代谢和调节[33]。 MALODOBRA-MAZUR等[34]通过纳入2型糖尿病患者和正常人群(对照组)，观察了GLUT4基因的SNPs与该基因在脂肪组织中表达率之间的关系，结果显示在rs5418位点中，携带AA基因型对照组的GLUT4 mRNA的表达量显著高于携带GG基因型的2型糖尿病人群，提示rs5418位点多态性与GLUT4基因表达存在关联。 2.3   GLUT1和4基因多态性与运动能力的相关研究   既往研究常常将基因多态性与运动能力中的有氧耐力素质、力量型素质和训练敏感性进行关联[35]。此次研究将从以上运动能力的3个方面对GLUT1和4基因多态性之间的关联展开论述(相关研究的基本特征见表1)。 "

2.3.1   GLUT1基因多态性与运动能力   在有氧耐力素质方面，王圣巍等[23]在一项针对86例藏族登山运动员和90例平原汉族人rs841853位点多态性的研究中发现，登山运动员TT、GT两种基因型分布频率为9.3%和46.5%(平原组分别为2.2%和31.1%)，T等位基因的分布频率是32.6%(平原组为17.8%)，组间差异有统计学意义；该研究还通过OR值(优势比)比较了两组携带T等位基因的概率差异，结果显示OR=2.23，提示登山运动员携带T等位基因的概率是平原组的2.23倍。杨贤罡等[36]纳入78名汉族中国女子优秀长跑运动员与88名普通汉族人，通过病例-对照的方法对GLUT1基因rs841853位点多态性进行了研究，结果显示女子长跑运动员携带的GT+TT基因型和T等位基因的分布频率与普通人存在显著的统计学差异；另外，携带GT+TT基因型的女子长跑运动员在无氧阈摄氧量/最大摄氧量(VO2AT/VO2MAX)、最大通气量(VE)和5 000 m成绩优于GG型基因携带者。另外，还有文献指出运动耐力和低氧适应性很强的夏尔巴人群在rs841853位点多态性分布方面与平原汉族人群有较大差异，结果显示以基因型GT+TT基因型为暴露因素，夏尔巴人群携带该基因型的可能性是平原汉族人的2.16倍[37]。 在运动敏感性方面，邹恺等[24]通过对72名北方汉族健康男性进行了为期4周的高住高练低训(是一种训练者在人工低氧环境中接受常氧训练和低氧训练相结合的运动方式)，并以左心室功能为评估指标，进而探讨rs841853位点多态性与训练效果之间的关联，结果显示在左心室收缩与舒张功能方面，携带T等位基因人群在训练前后短轴缩短率(SF)、左心室收缩末期容积(ESV)的减少量和E峰减速时间(EDT)的增加量显著高于G等位基因携带人群。以上结果表明携带T等位基因人群经过高住高练低训后心脏的收缩与舒张功能更优，提示该人群具有更高的低氧运动敏感性。 2.3.2   GLUT4基因多态性与运动能力   在有氧耐力素质方面，XIA等[25]对102名优秀长跑运动员和206名普通大学生rs5418位点多态性的分布特征进行了对照研究，结果发现GLUT4基因rs5418位点的A等位基因和AA基因型在长跑运动员中的分布频率是61.8%和74.5%，显著高于大学生组，也提示该位点的A等位基因和AA基因型与优秀有氧耐力素质相关联。李燕春等[38]通过比较中长距离游泳运动员和普通大学生GLUT4基因rs5418位点多态性的分布特征，分析了该位点多态性与游泳运动能力的关联，结果显示，与普通大学生组相比，游泳运动员携带的A等位基因和AA、AA+AG基因型分布频率更高，G等位基因和GG、GG+AG基因型分布频率更低，差异有统计学意义，结果提示携带A等位基因，尤其是AA纯合型可作为游泳运动项目选材的优势基因型。 在力量素质方面，有研究将GLUT4基因rs5418多态位点和技巧类滑雪进行关联，结果显示技巧类滑雪运动员rs5418位点的基因型和等位基因分布频率与对照组相比均无统计学差异[26]，说明该位点多态性可能无法作为技巧类滑雪运动员选材的分子标记。 在运动敏感性方面，王正珍[18]通过对糖调节受损(IGR)患者进行有氧运动干预，观察胰岛素敏感性的变化，进而探索rs5418位点多态性和训练效果之间的关联，结果显示与AG+GG基因型携带者相比，AA基因型携带者的餐后2 h血糖、胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)在6周有氧有氧运动干预后改善更为显著，提示AA基因型对有氧运动的敏感性更强。 综上所述，既往研究对GLUT1基因rs841853位点和GLUT4基因 rs5418两个位点与运动能力进行了关联研究，结果显示两者均与有氧耐力素质、训练敏感性存在关联。 2.4   GLUT1和4基因多态性影响运动能力的可能机制   葡萄糖是生物体内重要的能量来源，有研究显示糖原缺乏容易诱导肌肉产疲劳和神经疲劳的出现，进而影响运动表现。还有研究指出在体内补充葡萄糖可以有效改善有氧运动后的乳酸清除能力和心率的恢复，并延迟运动性疲劳的出现[39-40]。综上，葡萄糖对于维持运动状态和运动表现的稳定性至关重要。GLUT1和4作为葡萄糖跨膜转运的重要成员，通过转位至细胞膜外与葡萄糖结合，进而将葡萄糖移至细胞内以维持机体的血糖平衡。多数研究指出葡萄糖的摄取量与GLUT1和4的表达密切相关[41-42]，同时考虑到葡萄糖摄取对于运动能力的影响，因此GLUT1和4基因多态性与运动能力的内在联系可主要通过不同等位基因对GLUT1和4基因表达和葡萄糖的摄取利用等方面进行探讨。 2.4.1   GLUT1基因多态性影响运动能力的可能机制   葡萄糖摄取增加和消耗降低对于有氧耐力能力至关重要。李颖健等[43]发现rs841853位点不同基因型携带人群皮肤的成纤维细胞对葡萄糖的摄入率和动力存在差异，即T等位基因携带者的成纤维细胞对葡萄糖的摄入率和最大反应速度均显著高于G等位基因携带者，提示T等位基因对葡萄糖的摄取能力更强；该研究结果还显示葡萄糖摄取率的提高的主要与GLUT1 mRNA表达增加有关。同时，杨贤罡等[36]研究指出T等位基因的女子长跑运动员的肺通气功能和长跑能力显著优于G等位基因长跑运动员。根据以往的文献可知葡萄糖在人体的储备是有限的[44-45]，而优秀的肺通气能力往往具有高效的有氧代谢效率，可通过最大程度减少葡萄糖的消耗进而延缓运动疲劳并保持良好的有氧耐力运动能力。综上，rs841853多态位点可能调控葡萄糖摄取和消耗进而影响有氧耐力素质(机制示意图见图4)。另外，还考虑到rs841853位点位于内含子区，虽然它不具备直接参与编码氨基酸的功能，但也可能通过连锁一些其他未知的SNPs进而影响该基因mRNA和蛋白的表达，最终影响运动能力。 "

由邹恺等[24]研究可知GLUT1基因rs847853位点多态性与低氧运动诱导的心室功能存在关联，其原因可能与缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)的调控相关。朱鸿明等[46]通过细胞实验证实骨髓间充质干细胞的葡萄糖摄取能力经过低氧预处理后可显著提高，其机制的关键在于HIF-1α的mRNA表达上调。HIF-1α是维持人体氧稳态的重要调控转录因子，在低氧环境中该因子因降解通路被抑制而在细胞核内聚集，并通过与β亚基和缺氧反应元件结合，一方面导致HIF-1α的mRNA和蛋白表达迅速提高，另一方面调节人体更好地适应低氧环境。有研究指出HIF-1α的上调有助于机体抗氧化能力的增强并减少运动损伤[47]。GLUT1基因是HIF-1α的下游作用靶点，大多数研究表明GLUT1的蛋白和mRNA表达与HIF-1α的表达呈正相关[48-50]，即GLUT表达随HIF-1α的表达升高而升高。因此在低氧环境中，rs847853多态位点的不同基因型可能通过影响HIF-1α导致GLUT1表达出现差异，进而影响心肌细胞对葡萄糖的摄取，最终影响运动能力和生理状态的改变。 2.4.2   GLUT4基因多态性影响运动能力的可能机制   GLUT4基因rs5418多态位点与有氧耐力运动素质的关联机制在于该位点对GLUT4基因表达的调控作用。rs5418处于启动子区中，其碱基的变异(G/A)直接影响了该基因的转录与翻译效率，进而促进GLUT4在细胞内的高表达[51]。体外实验显示与G等位基因相比，携带A等位基因的重组质粒发动下游报告基因方面活性更强，从而促进GLUT4基因表达更为迅速[52]。综上，rs5418位点的碱基变异的确会造成GLUT4基因表达差异，其原因可能与DNA甲基化和启动子区内转录因子的调控有关。在DNA甲基化方面 (具体的甲基化示意图见图5)，携带A等位基因时启动子区CPG岛的甲基化概率显著降低，转录活性进而得以增强，有利于GLUT4 mRNA的表达[53]；而携带G等位基因则相反，即CPG岛的甲基化概率显著增加，转录活性进而得以抑制。研究表明G等位基因携带者的糖调节能力相较于A等位基因携带者更有限，其原因与GLUT4基因高甲基化有关[54-55]。在转录因子方面，肌细胞增强因子2(MEF-2)已被证实在调节GLUT4基因转录方面起着核心作用。肌细胞增强因子2和GLUT4增强因子(GEF)、成肌调节因子(MyoD) 等其他转录因子产生复杂的交互作用，进而促进GLUT4基因转录的激活[56]。故rs5418多态位点可能通过影响启动子区转录因子的协同作用进而参与GLUT4基因的表达，最终影响运动能力。另外，还有研究指出rs5418位点所在的区域有很多重要的可用于调控GLUT4转录的功能元件，这些元件可影响mRNA的翻译效率[34]。该多态位点可能通过影响功能元件的进而影响GLUT4 mRNA的翻译，导致基因表达出现差异。受研究数量影响，相关结果及机制需进一步证实。 "

在运动敏感性方面，由王正珍[18]的研究可知有氧运动对糖调节受损(IGR)患者胰岛素敏感性的疗效受rs5418多态位点影响。既往研究证实运动是改善胰岛素抵抗的有效方法，其调控机制与IRS-1/PI3K/AKT胰岛素信号通路被激活密切相关[57-58]。因此，该研究认为rs5418位点的不同等位基因可能对有氧运动刺激的敏感性不同，使得IRS-1/PI3K/AKT信号通路在不同等位基因人群中的出现差异表达，进而对GLUT4的表达和葡萄糖的转运产生不同影响，最终导致胰岛素抵抗的水平差异，但是其具体机制仍需进一步探索。 "