父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.10.008

摘要/Abstract

摘要：

背景：单倍型造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种有效方法，合适的供者及快速查找到合适的供者有助于提高移植的成功率。
目的：比较父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床疗效。
方法：对郑州大学第一附属医院92例恶性血液病患者行父母为供者的单倍型造血干细胞移植治疗，分为父供子移植、父供女移植、母供子移植、母供女移植4组，对比4组患者移植物抗宿主病的发生率、复发率、2年无病生存率及总生存率等。
结果与结论：92例患者均完全植入并获得造血重建，4组急性移植物抗宿主病发生率、慢性移植物抗宿主病发生率和复发率差异无显著性意义(P > 0.05)。但4组Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率、2年无病生存率、2年总生存率差异有显著性意义(P < 0.05)。其中父供子移植组、母供女移植组的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组；同时父供子移植组和母供女移植组的2年无病生存率、2年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组。可见父母供子女单倍型造血干细胞移植是安全可行的，供受者性别相同比供受者性别不同的疗效好。

关键词: 干细胞, 干细胞移植, 造血干细胞, 单倍型, 性别, 移植物抗宿主病, 生存率, 改良Bu/Cy+ATG, 恶性血液病, 干细胞临床应用, 干细胞图片文章

Abstract:

BACKGROUND: The haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is an effective treatment method of hematologic malignancies. It is very useful for increasing the successful rate of stem cell transplantation to find an appropriate donor rapidly.
OBJECTIVE: To compare the clinical effect of parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treatment of hematologic malignancies.
METHODS: Ninety-two patients with hematologic malignancies who underwent parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation were divided into four groups, including father-to-son transplantation group, father-to-daughter transplantation group, mother-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group. The incidence of graft versus host disease, recurrence rate, and 2-year disease-free survival and overall survival rate were compared between groups.
RESULTS AND CONCLUSION: Engraftment was successful in a total of 92 patients. There were no significant differences of incidence of acute graft versus host disease, chronic graft versus host disease and recurrence rate among four groups (P > 0.05). Significant difference was observed in the occurrence of Ⅲ-Ⅳ acute graft versus host disease, 2-year disease-free survival rate and 2-year overall survival rate among four groups (P < 0.05). The incidence of Ⅲ-Ⅳ acute graft versus host disease in father-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group was significantly lower than that in father-to-daughter transplantation group and mother-to-son transplantation group; 2-year disease-free survival rate and 2-year overall survival rate in the father-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group were higher than those in the father-to-daughter transplantation group and mother-to-son transplantation group. Parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is safe and feasible, and the same gender of patients and donors have better effect than the different genders of patients and donors.

Key words: stem cells, stem cell transplantation, haploidentical, gender, graft versus host disease, survival rate, modified Bu/Cy+ATG, hematologic malignancies, clinical application of stem cells, stem cell photographs-containing paper

中图分类号:

R394.2

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图/表（结果） 5

2.1 研究对象数量分析 研究共纳入92例恶性血液病患者，均进入结果分析。

2.2 行父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病患者的基线资料 研究纳入的92例患者行父供子移植25例、父供女移植27例、母供子移植17例与母供女移植23例，4组受者的年龄、疾病类型、人类白细胞抗原高分辨配型等方面差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.3 移植物中细胞成分 流式细胞仪分析结果显示，4组移植的单个核细胞数、CD34⁺细胞数差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.4 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病的植入情况 经红细胞表面抗原、染色体、微卫星标记检测，92例患者均获得完全植入。4组患者中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-1的中位时间分别为14 d(11-17 d)、14 d (9-19 d)、15 d(11-25 d)、16 d(10-23 d)；血小板≥20×10⁹ L^-1的中位时间分别为18 d(10-40 d)、14 d (10-30 d)、20 d(11-34 d)、13 d(11-15 d)。经比较发现4组间粒系、巨核系造血重建时间差异均无显著性意义(P > 0.05)。

2.5 父母供子女单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生情况 急性移植物抗宿主病是指发生在移植后100 d以内，以皮肤、肝脏和胃肠道为主要表现的临床病理综合征^[14]。急性移植物抗宿主病分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。经比较发现4组患者急性移植物抗宿主病的发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。但4组Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率差异存在显著性意义(P < 0.05)；其中父供子移植组、母供女移植组的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组(P < 0.05)。而父供子移植组和母供女移植组间及父供女移植组和母供子移植组间Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率差异无显著性意义(P > 0.05)，见表3。

2.6 父母供子女单倍型造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的发生情况 在超过100 d的随访中，父供子移植病例中发生慢性移植物抗宿主病的患者8例，发生率32%，其中4例为广泛型。父供女移植组10例发生慢性移植物抗宿主病，累计发生率37%，广泛型3例。母供子移植组中6例发生慢性移植物抗宿主病，累计发生率35%，广泛型3例。母供女移植组中8例发生慢性移植物抗宿主病，累计发生率35%，广泛型2例。4组患者慢性移植物抗宿主病的发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.7 父母供子女单倍型造血干细胞移植后原发病复发情况 随访至2012年9月，父供子移植组中2例原发病复发，发生率8%，其中急性髓系白血病复发患者1例，经再次化疗、供者干细胞输注后持续缓解达18个月，急性淋巴细胞白血病 1例。父供女移植组3例复发(11%)，其中急性淋巴细胞白血病1例，急性髓系白血病2例。母供子移植组2例患者原发病复发(12%)，均为急性淋巴细胞白血病。母供女移植组2例原发病复发(9%)，其中急性淋巴细胞白血病 1例，急性混合细胞白血病1例。经比较发现4组间复发率差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.8 父母供子女单倍型造血干细胞移植后患者的生存情况 92例患者随访至2012年9月，随访中位时间20个月。

父供子移植组死亡9例，移植相关死亡7例(28%)，16例无病存活，2年无病生存率为(67±11)%，2年总生存率为(68±11)%；父供女移植组死亡10例，移植相关死亡7例(26%)，17例无病存活，2年无病生存率为(32±13)%，2年总生存率为(35±14)%；母供子移植组死亡5例，移植相关死亡4例(24%)，11例无病存活，2年无病生存率为(45±20)%，2年总生存率为(46±20)%；母供女移植组死亡8例，移植相关死亡6例(26%)，15例无病存活，2年无病生存率为(64±11)%，2年总生存率为(64±11)%；经比较发现4组间移植相关死亡率差异无显著性意义(P > 0.05)，但4组间2年无病生存率、总生存率差异有显著性意义(P < 0.05)。其中父供子移植组和母供女移植组的2年无病生存率、2年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组，且父供子移植组和母供女移植组间2年无病生存率、总生存率差异无显著性意义 (P > 0.05)，见图1。

2.9 不良反应 研究中父供子移植组原发病复发死亡2例，2例死于肠道移植物抗宿主病，5例死于重度感染；父供女移植组原发病复发3例，2例死于肠道超急性移植物抗宿主病，2例死于间质性肺炎，3例死于重度感染；母供子移植组原发病复发死亡1例，1例死于广泛型慢性移植物抗宿主病，3例死于重度感染；母供女移植组原发病复发2例，1例死于淋巴细胞增殖性疾病，4例死于呼吸衰竭，1例死于肝窦阻塞综合征。

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引言

材料方法

对象和方法
设计：回顾性病例资料分析。
时间及地点：于2006年8至2012年6月在郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心完成。
对象：于郑州大学第一附属医院行父母为供者的单倍型造血干细胞移植治疗的92例恶性血液病患者，确诊标准参照WHO的MICM分型(形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征分型)^[7]，根据父母供子女性别差异分为4组。
父供子移植组：共25例，受者年龄6-43岁，中位年龄27岁。急性髓系白血病12例，其中CR2期1例，CR3期1例；急性淋巴细胞白血病10例，其中2例BCR/ABL基因阳性；慢性粒细胞白血病慢性期3例。
父供女移植组：共27例，受者年龄6-43岁，中位年龄21岁。急性髓系白血病 8例；急性淋巴细胞白血病14例，其中3例合并BCR/ABL基因阳性，处于CR2期1例；慢性粒细胞白血病4例，其中2例慢性期，2例急粒变；T淋巴母细胞淋巴瘤性白血病1例。
母供子移植组：共17例，受者年龄7-36岁，中位年龄20岁。急性髓系白血病6例，其中2例2个疗程缓解，1例3个疗程缓解；急性淋巴细胞白血病6例，其中1例合并BCR/ABL基因阳性，1例合并中枢神经系统白血病，1例患者复发后部分缓解；难治性急性混合细胞白血病2例；慢性粒细胞白血病3例，其中1例慢性期，1例急淋变，1例急粒变。
母供女移植组：共23例，受者年龄8-31岁，中位年龄22岁。急性髓系白血病10例；急性淋巴细胞白血病11例，其中2例合并BCR/ABL基因阳性；急性混合细胞白血病1例；慢性粒细胞白血病(慢性期)1例。
纳入标准：①确诊为恶性血液系统疾病的患者^[8]。②采用“改良Bu/Cy+ATG”预处理方案行父母供子女单倍型造血干细胞移植的患者。
排除标准：①合并严重慢性消耗性疾病或严重心肝肾功能损害的患者。②家属要求应用其他方法治疗者。
供者情况：
父供子移植组：父亲为供者，年龄27-61岁，中位年龄41岁。人类白细胞抗原高分辨配型：8个点相合1人，6位点相合2人，5个点相合22人。其中5人行外周血+骨髓造血干细胞采集，余20人仅采集外周血造血干细胞。
父供女移植组：父亲为供者，年龄29-60岁，中位年龄39岁。人类白细胞抗原高分辨配型：7个点相合2人，6个点相合1人，5个点相合24人。9人行外周血+骨髓造血干细胞采集，18人仅采集外周血造血干细胞。
母供子移植组：母亲为供者，受者年龄29-55岁，中位年龄40岁。人类白细胞抗原高分辨配型：8个点相合1人，7个点相合2人，5个点相合14人。其中3人行外周血+骨髓造血干细胞采集，余14人仅采集外周血造血干细胞。
母供女移植组：母亲为供者，年龄31-52岁，中位年龄40岁。人类白细胞抗原高分辨配型：8个点相合1人，7个点相合2人，6个点相合4人，5个点相合16人。其中3人行外周血+骨髓造血干细胞采集，余20人仅采集外周血造血干细胞。
供者的选择：供者均为患者的亲生父母。排除：①有心脑血管疾病者。②丙氨酸氨基转移酶>0.68 μkat/L者。③乙型肝炎病毒表面抗原阳性者。④丙型肝炎病毒抗体阳性者。⑤艾滋病病毒抗体阳性者。⑥梅毒试验阳性者。⑦有风湿病史、脾大、血常规异常者。
移植方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会讨论批准。患者及家属在充分知情的情况下同意并签字。
父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病所用仪器及药物：
Main instruments and drugs:

方法：
预处理方案：采用“改良Bu/Cy+ATG”方案^[9-11]，移植前9，10 d，受者静脉滴注阿糖胞苷针4 g /(m²•d)；移植前6-8 d，受者口服白消安片4 mg/(kg•d)；移植前4，5 d，受者静脉滴注环磷酰胺针1.8 g/(m²•d)；移植前2-5 d，受者静脉滴注兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白 2.5 mg/(kg•d)；移植前3 d，受者静脉滴注卡莫司汀 250 mg/(m²•d)。
供者干细胞的动员、采集：供者接受重组人粒细胞集落刺激因子150 μg/次，每12 h皮下注射1次，连续5 d。第10次皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子动员造血干细胞后，应用血细胞分离机采集外周血造血干细胞，应用流式细胞仪对造血干细胞进行分析，若输入单个核细胞小于4×10⁸/kg，CD34+细胞小于4×10⁶/kg，于当天或者次日补充采集骨髓干细胞(但实验中5例患者采集外周血、骨髓造血干细胞后，造血干细胞经计算单个核细胞小于4×10⁸/kg，CD34+细胞小于4×10⁶/kg，患者造血干细胞仍植入成功)。
移植物抗宿主病的预防：应用环孢素A+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤联合预防移植物抗宿主病^[12]。从预处理开始起环孢素A 3 mg/(kg•d)持续24 h静脉滴注，根据血药浓度调整剂量，患者胃肠道功能恢复后改为口服，细胞移植后50 d开始减量应用，经验上大约每周减总量的10%，以环孢素血药浓度决定减量速度，若无急性移植物抗宿主反应的发生，移植后180 d停药；吗替麦考酚酯15 mg/(kg•d)，从预处理开始口服至移植术后50 d；移植后第1天应用甲氨蝶呤15 mg/m²，移植后第3，6天，应用甲氨蝶呤10 mg/m²。患者发生移植物抗宿主病时，加用甲基泼尼强龙1-4 mg/(kg•d)治疗，必要时联合应用抗CD25单克隆抗体、他克莫司等药物。
肝窦阻塞综合征的预防：从预处理开始至移植后28 d，静脉注射脂质体前列腺素E1 20 μg/d，同时应用还原型谷胱甘肽(1.2-2.4 g/d)、门冬氨酸鸟氨酸(2.5-5.0 g/d)及二氯醋酸二异丙胺(40-80 mg/d)等药物联合治疗，定期监测肝功能，调整保肝药物应用时间。
感染的预防：自移植前14 d开始受者口服肠道消毒药物：复方磺胺甲噁唑，1.0 g/次，2次/d；伊曲康唑胶囊，0.1 g/次，2次/d；盐酸小檗碱片，0.3 g/次，3次/d。儿童患者根据体质量调整剂量。移植前第9天至移植后第3天，静脉滴注更昔洛韦针5 mg/(kg•d)预防巨细胞病毒感染。患者出现感染，根据病原学检查结果，应用抗感染药物治疗。移植期间间断应用人免疫球蛋白针0.4 g/kg辅助治疗。
植活指标：以持续3 d中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-1，连续3 d不输注血小板，血小板≥20×10⁹L^-1，作为造血功能重建的指标^[13]。定期监测红细胞表面抗原、染色体(包括性染色体的转化、费城染色体消失)、微卫星标记作为直接植活及完全嵌合体形成的标准^[12]。
主要观察指标：①造血重建时间。②急、慢性移植物抗宿主病的发生情况。③原发病复发情况。④移植后远期疗效：2年无病生存率，2年总生存率。
统计学分析：由第二作者应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。均数比较采用t 检验，急、慢性移植物抗宿主病发生率、原发病复发率、移植相关死亡率应用 χ² 检验分析，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种有效途径，人类白细胞抗原配型全相合的同胞供者和无血缘供者的缺乏限制了其发展。国内青少年恶性血液病的发病率逐年升高，而且独生子女偏多，该人群不能找到同胞供者。父母与子女间至少人类白细胞抗原配型5/10相合，随着单倍型移植技术的不断完善，目前国内的单倍型移植中50%以上供者为患者父母^[13]。单倍型移植也存在着植入困难，造血及免疫重建延迟，移植相关死亡率高，原发病易复发等缺点^[15-17]。随着体内选择性去除T细胞并增强免疫抑制^[18-19]，提高CD34⁺干细胞回输数量等方法的成熟^[20]，单倍型移植相关死亡率已显著减少。选择到最优供者及快速找到合适供者有利于提高移植成功率。国外报道，由于胎-母微量嵌合体的存在，子女在胎儿期产生了对非遗传性母系抗原的免疫耐受，这种免疫耐受有利于母亲供者造血干细胞移植的预后^[21-22]。Tamaki等^[23]的研究结果表明，母亲为供者的患者长期生存率明显高于父供子女，移植相关死亡率低于后者。还有研究发现，母亲为供者的患者的慢性移植物抗宿主病发生率低于父亲作为供者的患者^[24-25]。父母为供者的患者在Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生率、原发病复发率上无明显差异^[26]。Huang等^[26]研究结果表明父母为供者的患者4年的总生存率为69.5%和64.9%，两者之间差异无显著性意义。向茜茜等^[27]认为，与母亲为供者相比，父亲作为供者的患者移植物抗宿主病的发生率低，母亲供者的孕产史越多，移植物抗宿主病的发生率越高。

国内外对父母为供者的单倍型移植尚存在争议。实验结果表明，男性患者中，父母为供者的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率分别为12%和41%，父供子的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率明显低于母供子；父供子、母供子的2年无病生存率分别为(67±11)%和(45±20)%，2年总生存率分别为(68±11)%和(46±20)%，父供子2年总生存率和无病生存率高于母供子移植。男性患者移植时，父亲为供者的疗效优于母亲供者。这与胎-母微量嵌合体的理论存在差异，可能由于：①实验中供者应用重组人粒细胞集落刺激因子动员采集干细胞，与国外不同。重组人粒细胞集落刺激因子促进造血干细胞中含有更多的αβT细胞(CD4^-，CD8^-)，抑制移植物抗宿主病及宿主抗排斥反应^[28]。②实验预处理方案中应用兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白，van Rood等^[24]研究的患者移植过程中未加用兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白。③实验未考虑女性供受者孕产史对移植的影响。且文章病例数偏少，有待于大样本多中心临床研究。

女性患者中，父供女、母供女移植的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率分别为37%和13%；2年无病生存率分别为(32±13)%和(64±11)%；2年总生存率分别为(35±14)%和(64±11)%。母供女的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女，母供女2年无病生存率和总生存率高于父供女。父母为供者的女性受者移植时，母供女疗效优于父供女移植。

父供子与母供女移植效果在移植物抗宿主病发生率、移植相关死亡率、总生存率方面差异无显著性意义。父母为供者的单倍型造血干细胞移植中，供受者性别相同移植疗效优于供受者性别不同者。随着NK细胞同种异源反应性等越来越多关于最优供者选择的研究^[29-31]，单倍型造血干细胞移植研究的逐步深入，使更多无人类白细胞抗原相合的移植患者得到更好的治疗。

综上所述，在高危恶性血液病中，缺乏人类白细胞抗原全相合供者时，父母为供者的单倍型造血干细胞移植安全有效，切实可行，供受者性别相同移植疗效优于供受者性别不同者。

致谢：衷心感谢郑州大学第一附属医院血液科邵运丽、边志磊、何海燕、张媛、金婷、李丽、周雪芳、张素平、曹伟杰的帮助！
作者贡献：实验设计及评估为第一和第二作者，实施为所有作者，实验评估为万鼎铭、石聪聪，资料收集为谢新生、孙玲、孙慧，万鼎铭及石聪聪成文，万鼎铭审校，万鼎铭、石聪聪对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：治疗方案获郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有供者、受者均获完全知情同意。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

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异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种有效途径，人类白细胞抗原配型全相合的同胞供者和无血缘供者的缺乏限制了其发展。国内青少年恶性血液病的发病率逐年升高，而且独生子女偏多，该人群不能找到同胞供者。父母与子女间至少人类白细胞抗原配型5∕10相合，随着单倍型移植技术的不断完善，目前国内的单倍型移植中50%以上供者为患者父母。单倍型移植也存在着植入困难，造血及免疫重建延迟，移植相关死亡率高，原发病易复发等缺点。随着体内选择性去除T细胞并增强免疫抑制，提高CD34⁺干细胞回输数量等方法的成熟，单倍型移植相关死亡率已显著减少。选择到最优供者及快速找到合适供者有利于提高移植成功率。国外报道，由于胎-母微量嵌合体的存在，子女在胎儿期产生了对非遗传性母系抗原的免疫耐受，这种免疫耐受有利于母亲供体造血干细胞移植的预后。Tamaki等的研究结果表明，母亲为供者的患者长期生存率明显高于父供子女，移植相关死亡率低于后者。还有研究发现，母亲为供者的患者的慢性移植物抗宿主病发生率低于父亲作为供者的患者。父母为供者的患者在Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生率、原发病复发率上无明显差异。有研究表明父母为供者的患者4年的总生存率差异无显著性意义。而另一些研究则显示，与母亲为供者相比，父亲作为供者的患者移植物抗宿主病的发生率低，母亲供者的孕产史越多，移植物抗宿主病的发生率越高。对郑州大学第一附属医院92例恶性血液病患者行父母为供者的单倍型造血干细胞移植治疗，分为父供子移植、父供女移植、母供子移植、母供女移植4组。结果发现4组急性移植物抗宿主病发生率、慢性移植物抗宿主病发生率和复发率差异无显著性意义(P>0.05)。但4组Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率、2年无病生存率、2年总生存率差异有显著性意义(P<0.05)。其中父供子移植组、母供女移植组的Ⅲ、Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组；同时父供子移植组和母供女移植组的2年无病生存率、2年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组。可见父母供子女单倍型造血干细胞移植是安全可行的，供受者性别相同比供受者性别不同的疗效好。