血管性血友病因子和血小板表面受体突变的数据库构建及数据分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.29.002

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (29): 4599-4604.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.29.002

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血管性血友病因子和血小板表面受体突变的数据库构建及数据分析

李娜¹，李趣欢¹，王安琪²

¹华南理工大学生物科学与工程学院，广东省广州市 510006；²华南理工大学计算机科学与工程学院，广东省广州市 510006

修回日期:2014-05-04 出版日期:2014-07-09 发布日期:2014-07-09
通讯作者: 李趣欢，博士，副教授，华南理工大学生物科学与工程学院，广东省广州市 510006
作者简介:李娜，女，1989年生，广东省揭阳市人，汉族，华南理工大学在读硕士，主要从事生物力学方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年基金(31200705)；高等学校博士学科点专项科研基金(20100172120042)；中央高校基本科研业务费(2014ZZ0051)

Database construction and data analysis of von Willebrand factor and platelet glycoprotein Ib alpha mutations

Li Na¹, Li Qu-huan¹, Wang An-qi²

¹School of Bioscience and Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China; ²School of Computer Science & Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China

Revised:2014-05-04 Online:2014-07-09 Published:2014-07-09
Contact: Li Qu-huan, M.D., Associate professor, School of Bioscience and Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China
About author:Li Na, Studying for master’s degree, School of Bioscience and Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China for Youths, No. 31200705; Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education, No. 20100172120042; Fundamental Research Funds for the Central Universities, No. 2014ZZ0051

摘要/Abstract

摘要：

背景：血管性血友病因子和血小板表面受体之间的相互作用在血小板黏附、传播、聚集等血栓形成过程中起到关键作用。目前关于血管性血友病因子突变信息的数据库并不完善且血小板表面受体相关的数据库仍未构建。

目的：致力于构建血管性血友病因子及血小板糖蛋白Ibα相关突变的数据库，以利于相关领域的研究人员快速查找到该分子对的重要突变信息。

方法：以数据库Uniprot、VWFdb及文献报道的突变信息为数据源，采用MySQL和Apache为后台数据库和服务器，运用PHP语言开发血管性血友病因子及血小板糖蛋白Ibα突变数据库。

结果与结论：收集了341条血管性血友病因子，13条血小板糖蛋白Ibα的野生或者突变序列数据，并人工构建A1结构域的虚拟突变3 920条，建立了包括背景介绍、相关病理图册和资料下载等登录页面，初步实现了数据检索、突变位点分析以及虚拟突变位点信息等相关功能。该数据库较全面搜集及分析血管性血友病因子及血小板糖蛋白Ibα的数据信息，有利于研究人员对血管性血友病因子和血小板糖蛋白Ibα相关信息的查询，有助于新型抗血栓药物的研发，进一步提高临床诊断和治疗水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 干细胞, 血管性血友病因子, 血小板糖蛋白Ibα, 突变数据库, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The interaction between von Willebrand Factor (VWF) and platelet surface receptor, platelet glycoprotein Ib alpha (GPIbα), plays a key role in the process of platelet adhesion, spread and aggregation. Currently, the database collecting VWF mutations is not complete and GPIbα database has not been constructed yet.

OBJECTIVE: The construction of VWF and GPIbα mutation database can help the researchers in this field to find the important mutation information of these two molecules quickly.

METHODS: For constructing VWF and GPIbα mutation database, data were collected from Uniprot, VWFdb and literatures by keywords search, the dynamics website was designed using MySQL+Apache+PHP combination.

RESULTS AND CONCLUSION: The database contains 341, 13 and 3 920 wild and mutation records of VWF, GPIbα, and A1 domain. The website connecting with backend database is comprised of the background introduction, the pathological pictures and data download page and so on. Especially, the information of mutations and virtual mutations can be searched and analyzed through search engine with sample and logical strategy. This database will be greatly beneficial to study VWF and GPIbα. Furthermore, it can offer some new therapeutic approaches to inhibit the binding of VWF and GPIbα, which serve as an attractive drug target in von Willebrand Disease.

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Key words: von Willebrand diseases, platelet glycoprotein GPIb-IX complex, mutant proteins, databases, protein

中图分类号:

R318

李娜，李趣欢，王安琪. 血管性血友病因子和血小板表面受体突变的数据库构建及数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(29): 4599-4604.

Li Na, Li Qu-huan, Wang An-qi. Database construction and data analysis of von Willebrand factor and platelet glycoprotein Ib alpha mutations[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(29): 4599-4604.

图/表（结果） 3

为了保证数据库内容的动态性、有效性，系统的登录内容包括主页面，背景介绍页面，病例图册页面，资料下载页面以及检索页面，见图2。

主页面介绍VWF和GPIbα之间的相互作用，以及该相互作用如何介导在血液中自由流动的血小板在受损的血管壁上初始黏附、稳定黏附，最终形成血栓的过程(图3左)。此外，也提供了与相关生物数据库(NCBI、DDBJ、EMBL等)的各个链接，便于研究者的查询。

背景介绍页面是将图片制成地图并设置成热点，当获取鼠标单击动作，即可打开详细介绍页面，当获取到鼠标双击的动作时，就关闭该图层，恢复原页面。该页面详细介绍了VWF和GPIbα分子对相关联的字段的定义，如血管性血友病的病因，临床特征，GPIbα多态性等。

数据库信息检索是任何通用数据库管理系统的核心功能之一，也是衡量开发成功与否的重要条件之一。本数据库的检索页面提供条件组合检索和结合图表的动态条件检索两种方法，方便用户进行突变位点与疾病类型关联信息的查询及可视化网络显示查询。条件组合检索的实现是在html页面部分设置表单，点击search后传值到PHP页面。然后在PHP页面通过字符连接重新设置检索条件并最终输出结果。用户可以根据需要只选择一种条件，也可以选择2个条件或3个条件(图3右)。图像动态条件检索则是通过点击结构域相应区域，可直接获取检索结果，方便用户直观地看到检索结果。

资料下载页面提供了数据库所有关于VWF和GPIbα突变条目信息的下载，病例图册页面则展示VWF和GPIbα分子对之间涉及的信号通路，结构解析等经典图像及其明确的出处，这些信息均有利于研究人员对VWF和GPIbα突变信息的相关研究。

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引言

血小板是由骨髓巨核细胞生成的无核细胞小块^[1]，是机体正常止血所必需的关键组分，但在病理条件下也可以引发血栓的形成，引起心肌梗死、脑卒中等严重疾病^[2-3]。血管性血友病因子(von willebrand factor，VWF)与血小板表面受体血小板糖蛋白Ibα(platelet glycoprotein Ib alpha，GPIbα)之间的相互作用在凝血过程中起到重要作用^[4-5]。VWF是多体血浆糖蛋白，介导血小板在血管损伤部位的初始黏附，是止血与血栓形成过程中的重要参与者之一^[6-7]。GPIbα是血小板膜表面的主要糖蛋白之一^[8-10]。当血管发生损伤，胶原暴露在内皮细胞上，血液中的VWF分子会通过其A3结构域与胶原分子结合，此时胶原发生构象变化而被激活^[11]。接着，VWF通过A1结构域与亚基GPIbα结合，募集血液中自由流动的血小板，介导血小板在受损的血管壁上的黏附，显著降低了血小板的运动速度，使血小板稳定黏附在损伤部位，从而实现止血的作用^[12]。在正常的生理条件下，VWF和GPIbα之间的相互作用实现止血功能，但在病理和高剪切应力的条件下，VWF和GPIbα之间的异常相互作用则能引起血栓性疾病^[13-14]。

VWF的结构突变所导致与GPIbα之间的反应动力学行为失常，往往能引发各种血栓性和出血性疾病的发生，如动脉粥样硬化、深静脉血栓、血栓性血小板减少性紫癜以及血管性血友病(von willebrand disease, VWD) 等^[15]。血管性血友病是最常见的遗传性出血疾病^[16-17]，预计发病率约为1%，而临床显著病例的发病率约为 1/10 000^[18-19]。目前，先天性血管性血友病可分成：1型、2型和3型。其中，1型和3型与VWF数量的缺失有关，2型与VWF的功能异常有关^[20]。根据2型的结构与功能的差异性，又可以分为：2A型、2B型、2M型、2N型。VWF分泌或酶切机制障碍引起的高分子量的VWF多聚物缺乏属于2A型。2B型是由A1结构域上的功能获得性突变引起的，导致VWF和GPIbα分子之间亲和力增强^[21]。相反，2M型则是由A1结构域上的功能失去性突变导致VWF和GPIbα分子之间的亲和力减弱。由D’D3结构域的突变导致VWF与凝血因子Ⅷ的结合能力降低属于2N型。另外，GPIbα分子的一些突变也能导致出血性疾病，被称为血小板型血管性血友病^[22-23]。鉴于VWF和GPIbα结构和功能的重要性，对分子之间的深入研究，将有助于人们更深刻地认识与之相关疾病的病理及机制，开发新型抗血栓药物，进一步提高临床诊断和治疗水平。

现今许多科学家和实验室都争相研究VWF/GPIbα之间的相互作用或者与其他因子间的相互作用，由此产生了大量的数据。虽然数据量庞大，使研究更有说服力，但是也存在诸多问题：①数据信息分散，难以建立完整的信息网络。②由于各种数据库建立的标准不一样，容易产生冗余数据，不利于快速开展严谨的研究。③涉及到GPIbα相关突变研究的二级数据库尚未建立。因此，本文以大型蛋白质数据库Uniprot、VWFdb等数据库及国际文献报道的突变信息为数据源，构建VWF及GPIbα相关突变的数据库(http://204.44.97.92/)，可供研究人员快速查询。

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材料方法

1.1 数据采集 本数据库收集的数据来自3个方面：第一，来自大型蛋白质数据库Uniprot或者VWFdb (The ISTH-SSC on vWF mutation and polymorphism database)等二级数据库；第二，来自文献检索解析归纳得到的突变信息；第三，用软件Discovery Studio进行虚拟突变的方法构建的人工突变。目前，已收集到341条VWF数据信息，13条GPIbα突变信息以及相关文献记录。按疾病分类，除了有47条没有对应的疾病发现，其他都对应了相应的疾病类型。所有的信息条目都有相应的蛋白质序列、突变位点描述、相关疾病类型以及明确的论文出处，保证信息来源的准确性。此外，3 920条VWF的A1结构域的虚拟突变信息也包含了突变的热稳定性和与GPIbα分子结合能等相关信息。

1.2 数据库的构建 建立基于Web的数据库系统，一般是采用ASP+IIS+Access或Apache+PHP+MySQL两种方式，后者组合更利于处理大量数据，有更安全的存取模式，同时均为开源软件，使用方便，可移植性强等，是Web系统开发环境的最佳选择^[24-25]。基于这些优点，本系统以Windows XP为开发平台，采用Apache作为Web服务器，MySQL作为后台数据库管理服务器，PHP3作为程序解释器。其系统结构模型如图1。

为了保证数据库的简易性以及完整性，减少数据的冗余，节约存储空间，提高查询速度，通过PhpMyAdmin进行数据库的结构设计，包括VWF和GPIbα的突变信息相关等实体表。VWF数据表的字段主要包括血管性血友病基本类型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、VWF域(D1、D2、D3等)、VWF外显子区域(1-59)、氨基酸突变相关信息、临床调查信息以及参考文献等。GPIbα数据存储主要包括氨基酸突变位点、突变描述以及参考文献等字段。

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讨论

3.1 虚拟突变及分析方法 Discovery Studio 3.5是一个面向生命科学多个领域的跨平台大型综合商业模拟软件^[26-28]，主要用于蛋白质结构功能研究和药物设计软件。本文利用Discovery Studio 3.5对A1-GPIbα复合物的三维晶体结构(PDB code: 1SQ0)的重要结构域A1进行批量虚拟氨基酸饱和突变^[29-30]，即在短时间内将目标序列的靶位点氨基酸分别替换成其他19种氨基酸，通过研究不同的突变体的结合能和热稳定性得到相应的理想突变体。

采用Origin 8.0和对1SQ0的Discovery Studio突变计算结果进行统计分析，以期通过大量的突变样本发现一些普遍规律。用维恩图形象直观展示现有突变研究结果与虚拟突变研究结果的相互关系。

3.2 突变数据分析 VWF单体位于人类第12号染色体的短臂末端，包含52个外显子，跨越大约180 kb。外显子第28号非常大，其长度大约1 379 kb，包含了几个重要的配体结合位点和裂解酶结合位点^[7]。

本文按不同外显子对数据库收集的突变数据进行聚类统计分析，研究发现，第28号外显子是VWF最容易发生突变的区域^[31-32]，其突变数量(175条)明显远高于其他外显子(图4)。同时，外显子第18-20、45和52号也是相对容易发生突变的区域，现有的突变体数目均6个以上。然而，外显子第1、2、22、31、33、34、39、40、44、46、47、48和50号突变体数目为0，表示这些外显子在进化中比较保守。

本数据库收集的VWF突变数据基本覆盖了目前已知的血管性血友病类型，此外还有部分未知的血管性血友病类型(Unclassified)。按不同血管性血友病类型分类统计不同外显子的突变体数目，除2N型突变体，血管性血友病的突变都集中在第28号外显子。这是因为外显子第28号是功能性基因相对集中的区域，编码GPIbα结合位点和ADAMTS13酶切位点，发生突变后可能导致VWF多聚体大小和凝血过程的异常。因此，第28号外显子发生突变的数目多，导致的疾病类型也多。2N型血管性血友病的突变分布在18-25号外显子区域(主要集中在18号外显子)，对应的是D’D3结构域和凝血因子Ⅷ的结合部位，该区域的异常影响VWF对凝血因子Ⅷ的亲和力，进而导致血管性血友病的发生。3型血管性血友病的突变较多，且分布范围广，推测该型血管性血友病在自然条件下更可能由多点突变诱发。

3.3 虚拟突变数据分析 本数据库提供Discovery Studio 3.5对VWF A1结构域的虚拟突变计算的3 920个饱和突变体及其突变复合物结合能力与热稳定性相关信息，详细提供突变复合物的血管性血友病分类，氨基酸突变，突变类型，突变能量，突变效果，范德华能量，静电能量等相关信息，部分虚拟突变相关信息见表1。

作者将虚拟突变的结果与现有A1结构域的突变数据进行对比分析(图5)。其中，相一致的非冗余记录有46条，约占43.4%，说明该方法具有一定的可靠性，同时也提供了大量可供参考的突变，有助于研究人员对VWF的突变机制以及氨基酸突变与相关疾病关系的研究。

结论: 基于VWF和GPIbα在血栓形成过程中的紧密联系和重要性，本研究首次构建关于VWF和GPIbα突变信息的数据库，采用的方式是Apache+PHP+MySQL，整体性能较好，安全性能更佳。其中，收录VWF突变信息有341条，GPIbα突变信息有13条，均来源于蛋白质数据库Uniprot和VWFdb等二级数据库以及文献的检索分析和整理归纳，所有的信息条目均标明明确的论文出处，保证其真实可靠性。其次，本研究对突变位点的信息进行统计分析，结果表明第18-20、28、45和52号外显子也是相对容易发生突变的区域。最后，本数据库还提供了Discovery Studio 3.5对VWF的A1结构域的虚拟突变位点相关信息，为研究人员对VWF突变体的热稳定性和与GPIbα结合能力等相关研究内容提供参考。
本数据库登录界面简明生动，采用了条件组合检索和图表动态条件检索两种检索方法，可供用户方便进行突变位点与疾病类型相关联信息的查询。同时，也注重信息的共享价值，提供了所有关于VWF和GPIbα突变条目信息的下载以及相关病理过程的简介，可供研究人员快速全面掌握相关背景，进行个性化的研究。
基于本文构建的非冗余的VWF和GPIbα数据库，可对VWF或GPIbα进行全面系统的分析，促进对血栓等相关疾病的研究。但从需要来看，目前的工作仅仅是一部分较为基础的工作，进一步的工作首先需要细化网站的元素，如搜索方式更多样化，界面更友好生动等。其次可致力于它们突变之后相互作用的研究，例如通过虚拟点突变技术测试蛋白的热稳定性，探究哪些氨基酸与底物结合能力更强，或者对蛋白质的稳定性起到关键作用,使数据库得以完善。

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