纳米晶胶原基骨复合骨髓单个核细胞修复下颌骨缺损

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.014

中国组织工程研究

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纳米晶胶原基骨复合骨髓单个核细胞修复下颌骨缺损

吴广新，汪建国，杜晓岩

佳木斯大学附属口腔医院整形美容外科，黑龙江省佳木斯市 154000

收稿日期:2012-12-18 修回日期:2013-01-19 出版日期:2013-09-17 发布日期:2013-09-17
通讯作者: 杜晓岩，硕士，主任医师，佳木斯大学附属口腔医院整形美容外科，黑龙江省佳木斯市 154000 dxy00007@163.com
作者简介:吴广新★，男，1987年生，山东省泰安市人，汉族，佳木斯大学在读硕士，主要从事干细胞支架研究工作。 wgx629582@163.com

Bone marrow mononuclear cells combined with nano-hydroxyapatite/collagen for repair of mandibular defects

Wu Guang-xin, Wang Jian-guo, Du Xiao-yan

Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China

Received:2012-12-18 Revised:2013-01-19 Online:2013-09-17 Published:2013-09-17
Contact: Du Xiao-yan, Master, Chief physician, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China dxy00007@163.com
About author:Wu Guang-xin★, Studying for master’s degree, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China wgx629582@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：纳米晶胶原基骨复合骨髓单个核细胞可促进各种干细胞生长，诱导新骨形成和成血管化，促进最终成骨。
目的：探讨骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨支架材料修复兔下颌骨缺损的可行性。
方法：选择健康新西兰大白兔27只，制备新西兰大白兔双侧下颌骨人工制备骨缺损模型，分为3组，实验组骨缺损处植入自体骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨支架材料，对照组骨缺损处植入纳米晶胶原基骨支架材料，空白组骨缺损处不植入任何材料。术后4，8，12周制备组织标本，行大体观察、影像学分析、苏木精-伊红染色、扫描电镜检测。
结果与结论：影像学检查及组织学染色显示，实验组骨缺损处愈合程度、成骨速度及质量明显优于其他组；扫描电镜显示实验组材料与骨接触紧密，组织相容性好，无炎症刺激反应；分析牙CT数据及新骨形成检测结果表明，实验组骨修复情况优于其他组(P < 0.05)。表明骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨支架材料具有骨诱导和骨形成作用，可用于修复颌骨缺损。

关键词: 生物材料, 纳米生物材料, 纳米晶胶原基骨, 骨髓单个核细胞, 新骨形成, 骨, 颌骨缺损

Abstract:

BACKGROUND: Nano-hydroxyapatite/collagen combined with mononuclear cells can promote the growth of a variety of stem cells to induce the formation of new bone and vascularization, finally inducing osteogenesis.
OBJECTIVE: To investigate the feasibility of bone marrow mononuclear cells combined with the nano-hydroxyapatite/collagen for repair of mandibular defects in a rabbit.
METHODS: Twenty-seven New Zealand white rabbits were selected to prepare bilateral mandibular bone defect models, and then divided into three groups. In experiment group, bone marrow mononuclear cells combined with the nano-hydroxyapatite/collagen were implanted into mandibular defects; in control group, nano-hydroxyapatite/collagen scaffold was implanted; and in blank control group, nothing was implanted. Tissue specimens were prepared at weeks 4, 8, 12 for gross observation, imaging analysis, hematoxylin-eosin staining and scanning electron microscope.
RESULTS AND CONCLUSION: The imaging examination and histological staining showed that the bone quality and healing degree in the experimental group was better than those in the other groups. Scanning electron microscope showed that better histocompatibility and no inflammation reaction in the experimental group. Dental CT data showed that the experimental group had better repair effect than the other groups (P < 0.05). These findings indicate that bone marrow mononuclear cells combined with the nano-hydroxyapatite/collagen have capacity of bone induction and bone formation, which can be used to repair mandibular defects.

Key words: biocompatible materials, nanoparticles, collagen, stents

中图分类号:

R318

吴广新，汪建国，杜晓岩. 纳米晶胶原基骨复合骨髓单个核细胞修复下颌骨缺损[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.014.

Wu Guang-xin, Wang Jian-guo, Du Xiao-yan. Bone marrow mononuclear cells combined with nano-hydroxyapatite/collagen for repair of mandibular defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.014.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析 27只兔均进入结果分析。
2.2 各组大体观察结果见图1。

术后4周时，实验组见缺损区材料少量吸收，与周围骨组织融合尚可，质地略硬；对照组材料未见明显吸收，纤维组织充填，与周围边界明显，质地软；空白组见肉芽组织长入，炎性渗出明显。术后8周时，实验组材料小部分吸收，骨痂形成明显，质地较硬；对照组材料少量吸收，形成少量骨痂，残存材料较多，质地较软，硬度不及实验组；空白组肉芽组织增生明显。术后12周时实验组骨缺损区表面成骨良好，骨膜包被，质地硬；对照组骨痂形成明显，仍有材料残存，硬度不及实验组；空白组肉芽组织增生明显，有少量骨形成，见图1。
2.3 各组影像学分析结果术后4周时，实验组见骨缺损区网状高密度影出现，材料少量吸收，有早期成骨现象，与周围组织界限清；对照组骨缺损成低密度影，有材料阻射影，与周围界限清，无明显成骨；空白组明显低密度影。术后8周时，实验组材料小部分吸收，出现絮状高密度影，成骨较多，密度略高；对照组材料少量吸收，少量成骨，密度较低，与周围组织界限尚清；空白组明显低密度影，术后12周时，实验组材料明显吸收，与周围组织界限模糊，密度明显增高，但较正常骨略低；对照组密度较实验组低，可见低密度影；空白组仍见明显低密度影，见图2。

2.4 各组苏木精-伊红染色结果术后4周时，实验组缺损可见间充质细胞多，可见成骨细胞和软骨细胞生成，少量成纤维细胞，材料略有吸收；对照组可见较多成纤维细胞，少量成骨细胞；空白组炎细胞明显。术后8周时，实验组材料部分吸收，骨细胞生成明显，骨小梁不成熟，骨陷窝明显，可见类骨质形成；对照组材料少量吸收，成骨细胞较少，纤维组织增生，骨小梁和类骨质少；空白组仍见低密度影。术后12周时，实验组可见大量编织骨，骨小梁清晰致密，可见较多板层骨，密度增大，材料吸收明显；对照组骨质增生活跃，骨小梁较实验组略少，密度稍低，可见残存材料较实验组多，多见纤维骨痂；空白组纤维组织明显，见图3。

2.5 各组扫描电镜检测结果术后4周时，实验组见材料与骨界限不明显；对照组材料与骨界线清晰；空白缺损严重。术后8周时，实验组材料与骨界限模糊，骨痂形成；对照组材料与骨界限不明显，少量骨痂形成，与空白组见纤维样增生；术后12周时，实验组材料与骨界限均不清，形成大量新生骨；对照组尚清，仍见残存材料；空白组见纤维样增生，见图4。

2.6 各组骨缺损区CT值测定比较分析结果术后4，8，12周牙CT扫描骨缺损区内6个不同位点，记录CT值并取均值后进行统计分析：实验组成骨CT值高于对照组和空白组(P < 0.05)，说明实验组在成骨方面优于对照组及空白组，见表1。
2.7 各组骨缺损区新生骨占骨缺损面积的百分比比较分析结果将术后4，8，12周3个时间段所有组织连续切片，进行系统选片，每块组织选5张，光镜100倍下每张切片系统随机选取8个视野，在图像分析仪下进行组织学形态分析，测定术后各个时间点上新生骨小梁面积所占修复区面积的比值。发现实验组新生骨小梁面积占修复区面积的比值高于对照租及空白组(P < 0.05)，证明实验组成骨效果优于对照组及空白组，见表2。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机分组，对比观察动物实验。

时间及地点：于2012-06-18/19在佳木斯大学动物实验室及基础实验室完成。

材料：医用纳米晶胶原基骨(清华大学材料学院提供)；20%乌拉坦、庆大霉素、40 g/L多聚甲醛、4%戊二醛固定液、离心机来源(sigma)；牙CT (西门子AS128层CT)。

实验动物：4-6月龄健康新西兰大白兔27只，体质量2.5-3.5 kg，雌雄不拘，由佳木斯大学动物实验中心提供，许可证号：SCXK(黑)2010-002。在每只动物双侧下颌骨建立骨缺损模型，随机分为3组：实验组骨缺损处植入自体骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨材料，对照组骨缺损处植入纳米晶胶原基骨，空白组骨缺损处不植入任何材料。

实验方法：

骨髓单个核细胞的制备^[6]：乌拉坦按0.25 mL/kg耳缘静脉麻醉实验组兔后，消毒，在股骨大转子、胫骨结节等处用穿刺针及肝素化的注射器抽取骨髓共5 mL。混合等体积的DMEM培养基后，吹打成细胞悬液，用密度为 1.073 g/L Percoll分离液提取单个核细胞，要求将骨髓悬液沿管壁缓慢加入含有提取液的离心管，使悬液置于提取液上层，于离心机1 500 r/min离心20 min，取云雾状中层即骨髓单个核细胞层约0.5 mL，再加入5倍体积DMEM液，洗涤2次，得到的细胞沉淀即骨髓单个核细胞。无菌条件下，将离心所得单个核细胞反复逐滴滴至纳米晶胶原基骨上，等待植入。

实验动物骨缺损模型的制作：乌拉坦按 0.25 mL/kg耳缘静脉全身麻醉兔，于双侧颊部、下颌下区备皮，将动物固定在手术台上。术区用1%碘伏消毒，常规铺巾。将 8×10⁴ U庆大霉素加入250 mL的氯化钠注射液中，备术中冲洗用。2%利多卡因局部浸润麻醉，沿下颌体部下缘作平行切口，长度3.0-4.0 cm，暴露范围第一前磨牙后至咬肌前缘。以裂钻低速下制作直径1 cm，深度0.3 cm骨缺损，术中用备好的冲洗液降温，实验组植入自体骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨支架材料，对照组植入纳米晶胶原基骨支架材料，空白组不植入任何材料。充填完毕后充分止血，严密分层缝合。待动物苏醒后送回笼中。术后1 d起肌注庆大霉素4×10⁴U， 2次/d，连续5 d，保持创口处清洁，预防感染。术后4，8，12周，每组各随机处死3只动物，进行以下检测。

大体观察：去除软组织，观察骨缺损区表面情况、新骨形成情况及周围组织变化。

影像学分析：X射线观察骨缺损区密度影的改变。牙CT扫描骨缺损区内6个不同位点，记录CT值并取均值进行统计分析。

组织学观察：骨缺损植入物标本取出后40 g/L多聚甲醛固定24 h后脱钙处理，常规标本包埋，切片，苏木精-伊红染色，光镜观察骨缺损区骨形成情况。

扫描电镜观察：将组织块置于4%戊二醛固定液24 h取出，PBS冲洗3次，梯度乙醇脱水，醋酸异钨酯中置换15 min，JSM-6360LV扫描电镜检测材料与周围组织密合情况及生物相容性。

计算机图像分析：将术后3个时间段所有组织连续切片并进行系统选片，每块组织选5张，光镜100倍下每张切片系统随机选取8个视野，在图像分析仪下进行组织学形态分析，测定术后各个时间点上新生骨小梁面积所占修复区面积的比值。

主要观察指标：各组骨标本大体观察、影像学分析、苏木精-伊红染色、扫描电镜检测结果。

统计学分析：使用SPSS17.0统计软件对CT值及新生骨小梁面积进行统计分析。数据以x(_)±s表示，组间、组内差异比较采用t 检验分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

骨缺损是临床上常见的症状，感染肿瘤创伤手术及各种先天疾病是导致骨缺损的主要原因，因外伤、炎症、肿瘤等原因导致的骨缺损是临床修复难题。如何早期促进骨再生，改善骨的血液循环，改善临床症状成为目前骨组织工程研究热点。

实验中应用的骨髓单个核细胞是一种细胞的混合物质，是通过将完整的骨髓离心后得到的，包括造血干细胞、骨髓基质干细胞、多能前体细胞等在内的混合物质^[4-6]；与骨髓液相比，去除了骨髓中的血浆成分和红细胞等无效成分，基质干细胞、造血干细胞等有了很大提高，同时还保留了促进骨修复的有利因素。实验中提取的骨髓单个细胞含有一定的骨髓间充质干细胞，Dumas等^[7]实验证实通过离心及复合载体等方法可以明显提高骨髓间充质干细胞的增殖能力及成骨能力。Yamasaki 等^[8]发现骨缺损修复中适宜的体内理化、营养微环境可以诱导骨髓内基质干细胞的分化增殖，提高单位体积内基质干细胞的活性。研究表明骨髓单个核细胞在股骨头坏死治疗中可以促进骨形成^[8-11]。实验中发现，实验组成骨细胞的数量增多，成骨活性增强，促进骨小梁形成和骨缺损修复效果优于其他组，新骨形成百分数高于其他组。骨髓单个核细胞还有促进血管生成作用，实验证实，在体内缺血环境刺激下，造血干细胞、骨髓间充质干细胞都可以向血管内皮细胞方向分化，促进血管生成^[12-13]。在临床方面，骨髓单个核细胞也被应用到了心肌梗死和糖尿病性下肢缺血等缺血性疾病的治疗^[14-18]。组织学中显示实验组有更多的毛细血管形成，表明毛细血管化作用明显，同时骨形成也优于其他组。因此，骨缺损修复差往往与骨缺损血运差有关，促血管化生成可以认为是骨缺损修复的重要因素之一。

纳米晶胶原基骨是按仿生思路设计的纳米复合多孔材料，以Ⅰ型胶原蛋白分子的组装体为模板，复合钙磷盐组装成的胶原-钙磷盐三维立体复合材料^[19-20]，具有与人骨类似的分级结构。沈铁城等^[21]证实纳米晶胶原基骨移植效果接近自体骨移植，可以作为一种理想的骨修复材料。此多孔材料强度和孔隙率合理，孔隙率为65%-90%，具有良好的生物相容性，有利于骨髓单个细胞的黏附和长入，是良好的载体。框架整体具有大量连通的60-400 μm微孔，有利于血管化形成，为细胞生长提供足够的营养恶化气体交换，能够为细胞的生长、增殖分化提供良好的微环境^[22-23]。实验发现，实验组支架材料有较多的成骨细胞存在，毛细血管化明显，与对照组、空白组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。

实验中以骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨充填于骨缺损处，通过X射线、组织学染色、电镜扫描评价疗效，实验组骨缺损处密度高，新骨形成多，材料与骨结合紧密，术后4，8，12周时对照组和实验组均可见类骨质形成，在骨髓间充质干细胞和成血管作用下，实验组修复效果优于对照组，证明复合材料具有良好的成骨能力。同时发现期成骨最先从材料交接的部位开始，随材料植入的延长，实验组中成骨效果越明显，刺激成骨作用越强。通过各项检测实验组复合材料的成骨作用与其他组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。

综上所述，骨髓单个核细胞来源丰富、取材简便，提取操作方法简单，对设备要求条件不高，可以作为骨缺损修复的良好种子细胞；纳米晶胶原基骨优异的生物相容性，高孔隙率的三维立体结构是细胞附着良好的支

架材料。骨髓单个核细胞复合纳米晶胶原基骨修复骨缺损效果良好，且方法简单，费用低，为临床应用提供可行性，有望成为骨缺损修复一种新的方法。

纳米晶胶原基骨复合骨髓单个核细胞修复下颌骨缺损

Bone marrow mononuclear cells combined with nano-hydroxyapatite/collagen for repair of mandibular defects

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