2.1   文献筛选结果   经检索数据库，共得到18 978篇文献，包括2 682篇中文文献，16 296篇英文文献；按照要求剔除不符合纳入标准文献10 921篇，后经阅读题目及全文后获得文献55篇，排除不符合研究内容文献9篇，符合纳入要求文献46篇，后经排除高偏倚风险文献及样本量小的研究后最终纳入研究39篇，包括中文文献15篇，英文文献24篇，共9 678例患者，试验组5 575例，对照组4 103例。文献筛选步骤见图2。



2.2   纳入文献质量评价结果   最终得到的39篇文献均为随机对照试验研究[10-48]，其中有4篇文献有高风险偏倚[25，27，33，35]，5篇文献为低风险偏倚[12，38，42，47-48]，其他文献均为包含未知风险的偏倚，偏倚风险图采用RevMan 5.3软件绘制。评价依据体现在：39篇文献均为随机分配，7篇文献明确了分配方法[12，27，29，38，42，47-48]，其他均未描述；3篇文献未明确有无盲法[15，22，26]，4篇文献为开放性研究[25，27，33，35]；5篇文献的其他偏倚风险不明确[22，25，27，31，33]。文献基本信息见表1，风险偏倚图见图3。







2.3   网状Meta分析网状证据图结果   纳入的研究共包括13种治疗措施，分别是A：依那西普；B：依那西普+甲氨蝶呤片；C：托珠单抗；D：托珠单抗+甲氨蝶呤片；E：英夫利昔单抗；F：英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片；G：阿达木单抗；H：阿达木单抗+甲氨蝶呤片；I：培塞利珠单抗；J：培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片；K：阿巴西普+甲氨蝶呤片；L：甲氨蝶呤片；M：安慰剂。
结局指标的网状证据图见图4，从网状证据图可以看出：在各结局指标中，甲氨蝶呤片应用人数最多，依那西普+甲氨蝶呤片次之，依那西普+甲氨蝶呤片与甲氨蝶呤片之间对比研究最多，托珠单抗与甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片与甲氨蝶呤片之间次之。图中存在三角闭环及四角闭环说明既有研究间直接比较又有间接比较。



2.4   结局指标直接Meta分析及一致性检验结果
2.4.1   ACR20指标   运用直接Meta分析对各研究间异质性进行分析，结果显示，整体I2=86.3%，P < 0.05，提示各临床研究间具有一定异质性，运用亚组分析，剔除高异质性文献后再次运用直接Meta分析，经与前次对比，结果稳定，并进行敏感性分析，显示结果稳定，故在随机效应模型下进行分析。ACR20指标直接Meta分析结果显示：依那西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片措施与甲氨蝶呤片之间效果无明显差异(P > 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于甲氨蝶呤片措施，差异有显著性意义(P < 0.05)；依那西普+甲氨蝶呤片治疗措施治疗效果优于依那西普(P < 0.05)，托珠单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于阿达木单抗(P < 0.05)，托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗措施治疗效果优于安慰剂(P < 0.05)，托珠单抗措施与托珠单抗+甲氨蝶呤片措施之间效果无显著差异(P > 0.05)。
运用不一致性模型进行不一致性检验，结果显示P=0.770 5，P > 0.05，说明研究数据一致性良好；并运用节点分裂法进行局部的一致性检验，检验结果P > 0.05，显示研究间具有一致性，故在一致性模型下进行网状Meta分析，并对6个闭环进行一致性检验，检验结果显示一致性良好。闭环一致性检验结果见图5。




2.4.2   ACR50指标直接Meta分析及一致性检验结果   运用直接Meta分析对各研究间异质性进行分析，结果显示，整体I2=88.3%，P < 0.05，提示各临床研究间具有一定异质性，运用亚组分析，剔除高异质性文献后再次分析，经与前次对比，结果稳定，并对结果进行敏感性分析，显示结果稳定，故在随机效应模型下进行分析。ACR50直接Meta分析结果显示：依那西普、阿达木单抗、阿巴西普+甲氨蝶呤片措施与甲氨蝶呤片之间效果无明显差异(P > 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于甲氨蝶呤片措施，差异有显著性意义(P < 0.05)；依那西普+甲氨蝶呤片治疗措施治疗效果优于依那西普(P < 0.05)，托珠单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于阿达木单抗(P < 0.05)，托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗措施治疗效果优于安慰剂(P < 0.05)，托珠单抗措施与托珠单抗+甲氨蝶呤片措施之间效果无显著差异(P > 0.05)。
对纳入研究进行网状Meta不一致性检验，结果显示P=0.991 5，P > 0.05，说明研究数据一致性良好；并运用节点分裂法进行局部的一致性检验，检验结果P > 0.05，显示研究间具有一致性，故在一致性模型下进行网状Meta分析，并对6个闭环进行一致性检验，检验结果显示一致性良好。闭环一致性检验结果见图6。




2.4.3   ACR70指标直接Meta分析及一致性检验结果   运用直接Meta分析对各研究间异质性进行分析，结果显示，整体I2=83.3%，P < 0.05，提示各临床研究间具有轻度异质性，运用亚组分析，剔除高异质性文献后再次运用直接Meta分析，经与前次对比，结果稳定，并对结果进行敏感性分析，经对比显示结果稳定，故在随机效应模型下进行分析。ACR70直接Meta分析结果显示：依那西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片措施与甲氨蝶呤片之间效果无明显差异(P > 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于甲氨蝶呤片措施，差异有显著性意义(P < 0.05)；依那西普+甲氨蝶呤片治疗措施治疗效果优于依那西普(P < 0.05)，托珠单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于阿达木单抗(P < 0.05)，英夫利昔单抗、阿达木单抗措施治疗效果优于安慰剂(P < 0.05)，托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片措施之间效果无显著差异(P > 0.05)。
对纳入研究进行不一致性检验，结果显示P=0.171 2，P > 0.05说明研究数据一致性良好；并运用节点分裂法进行局部的一致性检验，检验结果P > 0.05，显示研究间具有一致性，故在一致性模型下进行网状Meta分析。并对6个闭环进行一致性检验，检验结果显示一致性良好。闭环一致性检验结果见图7。




2.4.4   红细胞沉降率指标直接Meta分析及一致性检验结果   运用直接Meta分析及亚组分析对各研究间异质性进行分析，结果显示，整体I2=6.5%，P > 0.05，提示各临床研究间一致性良好，故在固定效应模型下进行分析。红细胞沉降率直接Meta分析结果显示：依那西普、依那西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片治疗措施效果优于甲氨蝶呤片，差异有显著性意义(P < 0.05)，阿达木单抗+甲氨蝶呤片措施与甲氨蝶呤片措施之间无显著差异(P > 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片治疗措施效果优于依那西普(P < 0.05)。
对纳入研究进行不一致性检验，结果显示P=0.059 4，P > 0.05说明研究数据一致性良好；并运用节点分裂法进行局部的一致性检验，检验结果P > 0.05，显示研究间具有一致性，故在一致性模型下进行网状Meta分析。并对闭环进行一致性检验，闭环IF=13.24，95%CI：0.00-27.00，检验结果显示一致性良好。
2.4.5   不良反应指标直接Meta分析及一致性检验结果   运用直接Meta分析及亚组分析对各研究间异质性进行分析，结果显示，整体I2=42.9%，P > 0.05，提示各临床研究间一致性良好，故在固定效应模型下进行分析。不良反应指标直接Meta 分析结果显示：依那西普措施不良反应发生情况优于甲氨蝶呤片，差异有显著性意义(P < 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片治疗措施不良反应发生情况与甲氨蝶呤片措施无显著差异(P > 0.05)，甲氨蝶呤片措施在不良反应发生情况方面优于培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片(P < 0.05)，依那西普+甲氨蝶呤片措施在不良反应发生情况方面优于依那西普(P < 0.05)，托珠单抗+甲氨蝶呤片措施与英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片措施无显著差异(P > 0.05)，托珠单抗+甲氨蝶呤片，英夫利昔单抗，阿达木单抗，培塞利珠单抗措施在不良反应发生情况方面不如安慰剂安全，差异有显著性意义。
对文献进行一致性检验，P=0.210，P > 0.05,研究间无明显异质性，对局部进行节点分裂法进行不一致性检验，结果显示P > 0.05，无明显异质性，故在一致性模型下进行网状分析。对闭环依那西普-依那西普+甲氨蝶呤片-甲氨蝶呤片进行不一致性检验，IF=1.96，95%CI：0.67-3.25，结果显示一致性良好。
2.5   结局指标两两比较结果   
2.5.1   ACR20指标   在改善病情达到ACR20方面：与安慰剂措施相比，依那西普+甲氨蝶呤片和甲氨蝶呤片治疗效果与其无显著差异，剩余治疗措施治疗效果优于安慰剂；与依那西普相比，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片的治疗效果优于依那西普，其他治疗措施治疗效果与其无显著差异；与甲氨蝶呤片相比，英夫利昔单抗、阿达木单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗的效果与其无显著差异，其他治疗措施治疗效果明显优于甲氨蝶呤片；依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片之间，除了英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、托珠单抗的治疗效果优于阿达木单抗，其他治疗措施之间无显著差异。由此可见，不同生物制剂间的疗效差距不明显，联合用药的效果要优于单独用药。
2.5.2   ACR50指标   在改善病情达到ACR50方面：与安慰剂措施相比，除英夫利昔单抗治疗效果无区别外，其他治疗措施治疗效果均优于安慰剂。与英夫利昔单抗相比，依那西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、托珠单抗+甲氨蝶呤片措施治疗效果优于英夫利昔单抗，其他治疗措施效果同英夫利昔单抗无显著差异。与甲氨蝶呤片相比，依那西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗、阿巴西普+甲氨蝶呤片治疗效果同甲氨蝶呤片无显著差异，安慰剂差于甲氨蝶呤片、剩余治疗措施均优于甲氨蝶呤片。与阿达木单抗相比，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片，英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片的治疗效果优于阿达木单抗，阿达木单抗优于安慰剂，剩余治疗措施同阿达木单抗无显著差异。依那西普、依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片治疗措施之间比较，依那西普+甲氨蝶呤片优于依那西普，剩余措施均无显著差异。由此可见，不同生物制剂间的疗效差异不显著，联合用药的效果要优于单独用药。
2.5.3   ACR70指标   在改善病情达到ACR70方面：与安慰剂措施相比，英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、甲氨蝶呤片治疗效果与安慰剂无显著差异，剩余治疗措施治疗效果均好于安慰剂。与甲氨蝶呤片相比，英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗，安慰剂与甲氨蝶呤片无显著差异，剩余治疗措施效果优于甲氨蝶呤片。与英夫利昔单抗相比，依那西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片治疗措施效果优于英夫利昔单抗，剩余治疗措施与英夫利昔单抗无显著差异。与阿达木单抗相比，依那西普、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗、阿巴西普+甲氨蝶呤片、甲氨蝶呤片、安慰剂治疗效果同阿达木单抗无显著差异，依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片治疗措施优于阿达木单抗。依那西普、依那西普+甲氨蝶呤片、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片治疗措施之间比较，依那西普+甲氨蝶呤片优于依那西普和阿巴西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片优于阿巴西普+甲氨蝶呤片，剩余治疗措施的治疗效果无显著差异。由此可见，不同生物制剂间的疗效差异不显著，联合用药的效果要优于单独用药。
2.5.4   红细胞沉降率指标   在改善红细胞沉降率指标方面：依那西普、依那西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、甲氨蝶呤片措施之间比较，依那西普+甲氨蝶呤片措施优于依那西普和甲氨蝶呤片，剩余措施间治疗效果无显著差异。
2.5.5   不良反应指标两两比较结果   在不良反应发生情况方面：与安慰剂措施相比，安慰剂措施的不良反应发生情况好于托珠单抗+甲氨蝶呤片，英夫利昔单抗，阿达木单抗治疗措施，剩余治疗措施同安慰剂无显著差异。与英夫利昔单抗相比，安慰剂措施优于英夫利昔单抗措施，英夫利昔单抗措施优于托珠单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗措施，剩余治疗措施同英夫利昔单抗无显著差异。与依那西普+甲氨蝶呤片措施相比，依那西普+甲氨蝶呤片措施优于培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片措施，剩余治疗措施同依那西普+甲氨蝶呤片措施无显著差异。依那西普、托珠单抗、托珠单抗+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片、阿达木单抗、阿达木单抗+甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗、培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片、阿巴西普+甲氨蝶呤片、甲氨蝶呤片治疗措施间不良反应发生情况无显著差异。由此可知，不同生物制剂治疗类风湿性关节炎的不良反应发生情况没有明显差异。
2.6   结局指标网状Meta分析SUCRA 排序结果   
2.6.1   ACR20指标   不同生物制剂改善ACR20的排序结果，见图8，英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片(88.1%)>阿巴西普+甲氨蝶呤片(75.5%)>托珠单抗(75.4%)>培塞利珠单抗(69.9%)>依那西普+甲氨蝶呤片(68.7%)>托珠单抗+甲氨蝶呤片(68.1%)>培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片(54.0%)>阿达木单抗+甲氨蝶呤片(51.7%)>英夫利昔单抗(29.4%)>阿达木单抗(28.4%)>甲氨蝶呤片(23.9%)>依那西普(15.2%)>安慰剂(1.9%)。由此可知，生物制剂联合用药在临床应用时可作为首选应用以提高疗效。



2.6.2   ACR50指标   不同生物制剂改善ACR50的排序结果见图9，依那西普+甲氨蝶呤片(84.8%)>英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片(84.1%)>托珠单抗+甲氨蝶呤片(78.5%)>托珠单抗(68.1%)>培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片(64.7%)>阿达木单抗+甲氨蝶呤片(62.8%)>阿巴西普+甲氨蝶呤片(50.2%)>培塞利珠单抗(49.1%)>依那西普(42.4%)>阿达木单抗(27.1%)>甲氨蝶呤片(22.2%)>英夫利昔单抗(15.0%)>安慰剂(0.9%)。由此可知生物制剂联合用药优于生物制剂单独应用。



2.6.3   ACR70指标   不同生物制剂改善ACR70的排序结果见图10，英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片(92.4%)>依那西普+甲氨蝶呤片(84.0%)>托珠单抗+甲氨蝶呤片(75.2%)>培塞利珠单抗(73.8%)>阿达木单抗+甲氨蝶呤片(63.5%)>托珠单抗(61.6%)>培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片(53.2%)>依那西普(49.7%)>阿巴西普+甲氨蝶呤片(37.0%)>阿达木单抗(20.4%)>英夫利昔单抗(19.4%)>甲氨蝶呤片(17.4%)>安慰剂(2.5%)。由此可知生物制剂联合用药的治疗效果优于生物制剂单独应用。



2.6.4   红细胞沉降率指标   网状Meta分析排序结果见图11：依那西普+甲氨蝶呤片(94.2%)>英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片(65.5%)>依那西普(42.6%)>阿达木单抗+甲氨蝶呤片(41.9%)>甲氨蝶呤片(5.9%)。由此可知，在改善红细胞沉降率方面，依那西普+甲氨蝶呤片、英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片排序靠前，说明生物制剂联合用药的治疗效果可能优于生物制剂单独用药。




2.6.5   不良反应指标   不同生物制剂不良反应发生情况的排序结果见图12，安慰剂(90.8%)>英夫利昔单抗(76.3%)>依那西普+甲氨蝶呤片(65.1%)>培塞利珠单抗(65.1%)>依那西普(56.5%)>英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片(49.6%)>甲氨蝶呤片(49.2%)>托珠单抗+甲氨蝶呤片(40.4%)>阿达木单抗(40.4%)>阿巴西普+甲氨蝶呤片(33.1%)>托珠单抗(32%)>阿达木单抗+甲氨蝶呤片(31.9%)>培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片(19.5%)。由此可知生物制剂联合用药会加重不良反应的发生。



2.7   结局指标病程的亚组分析结果   临床研究中，药物的疗程对研究结果有一定影响，现对各结局指标药物疗程进行亚组分析发现：在ACR20、ACR50方面，3个月及以下疗程治疗效果同3-6个月、6个月以上之间无明显差异(P > 0.05)，3-6个月疗程与6个月以上之间有明显差异(P < 0.05)。在ACR70方面，3个月及以下疗程同3-6个月、6个月以上之间有明显差异(P < 0.05)，3-6个月、6个月以上疗程之间差异无显著性意义(P > 0.05)。在红细胞沉降率方面，3个月及以下疗程治疗效果同3-6个月疗程无明显差异(P > 0.05)，与6个月以上疗程有明显差异(P < 0.05)；3-6个月、6个月以上疗程之间差异无显著性意义(P > 0.05)。在不良反应发生情况方面，3个月及以下疗程不良反应发生情况同3个月至6个月、6个月以上疗程之间有明显差异(P < 0.05)，3个月至6个月、6个月以上疗程之间差异无显著性意义(P > 0.05)。
2.8   结局指标发表偏倚分析结果   发表偏倚检测的比较-校正漏斗图见图13。图中治疗措施两两比较用不同颜色的点代替。图13a-e中图形基本对称且在上方聚集，说明研究间存在发表偏倚的可能性较小；图13d中对称性欠佳，考虑为纳入研究中关于红细胞沉降率的研究数量较少导致。



2.9   GRADE证据分级结果   通过对研究结果的分析可知，在改善病情方面，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片治疗效果明显，经GRADE证据分级，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片为高级强推荐，可作为临床用药首选，依那西普联合甲氨蝶呤片可作为次选，在临床应用时应予以重视。在不良反应发生情况方面，英夫利昔单抗、依那西普联合甲氨蝶呤片在不良反应方面安全性较好，经GRADE证据分级，英夫利昔单抗为高级强推荐，可作为首选，依那西普联合甲氨蝶呤片可作为次选。

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类风湿性关节炎是临床中常见的一种慢性自身免疫性疾病，以全身对称性关节炎为主要临床表现，患者会出现关节僵硬、疼痛和畸形，严重的甚至影响患者生活质量，其致病原理目前仍不明确[1-2]。目前，类风湿性关节炎的治疗主要包括非类固醇类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂及靶向药物[3]，当严重影响生活质量时需要进行手术治疗改善。在临床治疗时单一药物治疗效果不理想，往往会联合用药以提高疗效。生物制剂在临床中应用越来越广泛，有研究显示生物制剂的治疗效果突出，并且安全性可靠[4-5]，但是目前关于生物制剂治疗类风湿性关节炎的临床研究多为两种治疗措施直接比较，缺少多种生物制剂药物间的对比。经过检索发现国外有研究生物制剂的有效性及安全性的网状Meta分析[6-7]，其比较措施局限且缺少中文文献研究，而国内尚没有类似Meta分析文献发表。网状Meta分析可通过直接比较与间接比较结合，对多种治疗措施进行统计分析，能够为临床提供可靠的循证证据。为了解不同生物制剂治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性，更好地服务临床应用，文章采用网状Meta分析方法对不同生物制剂治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性进行分析，以求为临床应用生物制剂提供合理的循证医学依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索者   由研究设计者指导，3名研究者独立检索。
1.1.2   资料库   中文文献检索于中国知网、维普、万方及中国生物医学文献系统(SinoMed)数据库，英文文献检索于PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science和Embase数据库。
1.1.3   检索词   中文检索主题词为“类风湿性关节炎”，关键词为“依那西普，阿巴西普，戈利木单抗，培塞利珠单抗，托珠单抗，英夫利昔单抗，阿达木单抗”，英文检索主题词“rheumatoid arthritis”，关键词为“abatacept，adalimumab，golimumab，certlizumab，tocilizumab，entanercept，infliximab”。
1.1.4   检索时间范围   所有文献检索时间为各数据库建库至2022-10-01。

1.1.5   文献检索策略   采用主题词和关键词结合的方式，以PubMed和中国知网数据库为例，见图1。

1.2   纳入及排除标准  
1.2.1   纳入标准   ①研究类型：所有研究均为已在期刊发表的随机对照试验研究，包括中文文献和英文文献。②研究对象：纳入研究对象均符合美国风湿病学会(ACR)1987年制定的类风湿性关节炎的诊断标准[8]，患者的年龄、性别、病程等方面不做限制。③干预措施：纳入研究对照组采用安慰剂、甲氨蝶呤、依那西普、阿巴西普、戈利木单抗、培塞利珠单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗等一种或多种联合用药治疗，试验组可采用依那西普、阿巴西普、戈利木单抗、培塞利珠单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗等一种或联合甲氨蝶呤治疗。
1.2.2   排除标准   ①个案、会议论文、Meta分析、研究报告及重复发表的中英文文献；②研究内容无所需要的观察指标及数据不完整的论文；③无法获取完整全文的研究及未在期刊发表研究；④不符合文章内容的研究。
1.3   文献收集   全部数据库检索完成后由3名研究者独立按照要求筛选文献，剔除不符合的文献，当不确定时由研究设计者判断是否符合要求。
1.4   资料提取   运用提取表格提取纳入研究的基本信息，包括作者、发表时间、分组及人数、治疗措施、随机方法、疗程及不良反应等。
1.5   文献质量评价   纳入研究质量评价采用Cochrane手册(www.cochrane.org)中的Cochrane风险偏倚评估工具进行。共有6方面内容，包括随机分配方法偏倚：随机数字表或其他随机方法为低风险，交替分配或根据奇偶数字分配为高风险，未描述为不清楚；分配隐藏方案偏倚：中心随机或信封法为低风险，公开的随机数字、未编号或透明的信封、交替分配为高风险，未描述为不清楚；盲法偏倚：对患者或研究者应用盲法或无盲法但对结果不会产生影响为低风险，无盲法或会对结果产生影响为高风险，未描述为不清楚；数据完整性偏倚：无缺失数据或缺失数据对研究无影响为低风险，组间人员缺失不平衡或缺失数据对结果产生影响为高风险，无法判断或未提及数据完整性为不清楚；选择性报告偏倚：结果指标有报道为低风险，未报道结果指标或指标报道不完善为高风险，信息不全，难以判断为不清楚；其他偏倚风险：无其他偏倚风险来源为低风险，有欺骗行为或提前终止研究及研究方案不恰当为高风险，信息不全难以判断或理由不充分时为不清楚。根据评价内容进行文献评价，并用RevMan 5.3软件制作偏倚风险评估图。
运用GRADE证据质量分级评价对最终结果进行证据分级评价[9]，评价标准：高级证据，非常确信真实的效应值接近估计值；中级证据，对效应估计值有中等程度信心，真实值有可能接近估计值，但仍存在二者很不相同的可能性；低级证据，对效应估计值的确信程度有限，真实值可能与估计值大不相同；极低级证据，对效应估计值几乎没有信心，真实值很可能与估计值大不相同。推荐强度：强，明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；弱，利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。
1.6   结局指标   主要结局指标为ACR20(美国风湿学会20%缓解率)、ACR50(美国风湿学会50%缓解率)、ACR70(美国风湿学会70%缓解率)及不良反应；次要结局指标为红细胞沉降率。
1.7   统计学分析   采用Stata 14.2(www.stata.com)软件进行网状Meta数据分析，二分类变量采用相对比值比(OR)及其95%CI表示，连续性变量采用均值标准差(SMD)及其95%CI表示，若P < 0.05即表明差异有显著性意义；通过Stata 14.2软件进行直接Meta分析及亚组分析，用I2检验观察各研究间有无质异性；当I2 < 50%或P > 0.05时，则认为各研究间不存在异质性，应采用固定效应模型；当I2 > 50%或P < 0.05时，则认为各研究间存在临床异质性，运用亚组分析剔除异质性大文献再次分析，前后对比若结果稳定，则应采用随机效应模型分析；若网状证据图存在闭环，则对闭环异质性检验结果运用不一致性因子(IF)及其95%CI表示，越接近于0或置信区间包括0则一致性越好。网状Meta分析前对数据进行一致性及非一致性检验，并运用节点分裂法对局部进行不一致性检验，P > 0.05则为一致性良好，在一致性模型下进行网状Meta分析。并对纳入研究的发表偏倚进行检验，采用Stata 14.2软件绘制比较-校正漏斗图。

3.1   证据总结   类风湿性关节炎是造成中国人口肢体残疾的主要原因之一[49]。随着生物技术的发展，肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素6抑制剂及T淋巴细胞抑制剂等各种生物制剂开始应用于临床改善患者的症状，取得了较好的临床疗效。为了进一步探讨不同的生物制剂对类风湿性关节炎的治疗效果及安全性，文章运用网状Meta分析方法通过直接比较及间接比较对比6种生物制剂、13种治疗措施对类风湿性关节炎在临床疗效及不良反应发生情况的影响，初步得到相应结果，以求为临床治疗提供参考；并且研究结果经过发表偏倚的检验，说明文章的结论基本可靠。
研究结果可以看出，在达到ACR20，ACR50及ACR70的过程中，生物制剂联合用药的治疗效果较生物制剂单独用药好，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片、依那西普联合甲氨蝶呤片、托珠单抗联合甲氨蝶呤片在这3个方面均取得了良好的效果，经GRADE证据分级，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片为高级强推荐，依那西普联合甲氨蝶呤片为高级强推荐，托珠单抗联合甲氨蝶呤片为中等强推荐。英夫利昔单抗和依那西普都属于肿瘤坏死因子α抑制剂，英夫利昔单抗可以减少类风湿性关节炎患者外周血及滑膜中B细胞CD20+亚型细胞，从而显著降低自身抗体和类风湿因子，起到防止关节破坏以及缓解关节炎症状[50]。托珠单抗为白细胞介素6拮抗剂，类风湿性关节炎患者外周学者白细胞介素6过度表达，引起炎症因子水平升高，加重类风湿性关节炎的症状，托珠单抗能够阻断白细胞介素6与其受体结合，进而可以阻断和减少由白细胞介素6过度表达引起的滑膜及内皮细胞的炎症反应，降低患者的炎症反应水平，改善患者的肿胀、疼痛、僵硬及跛行等关节炎症状，对类风湿性关节炎患者有良好的治疗效果[51-53]。
在改善红细胞沉降率方面，生物制剂联合用药效果更好，生物制剂的治疗效果要好于甲氨蝶呤片，依那西普联合甲氨蝶呤片及英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片排名靠前，经GRADE证据分级，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片为高级强推荐，依那西普联合甲氨蝶呤片为高级强推荐。在不良反应发生情况方面：经过分析发现，发现英夫利昔单抗、依那西普联合甲氨蝶呤片、培塞利珠单抗在不良反应发生情况方面效果较好，英夫利昔单抗的不良反应发生率要好于其他生物制剂及联合用药，经GRADE证据分级，英夫利昔单抗为高级强推荐，依那西普联合甲氨蝶呤片为高级强推荐，培塞利珠单抗为中等弱推荐，同专家共识推荐基本一致[54]。通过对纳入研究分析，生物制剂的不良反应主要为注射部位疼痛、皮疹及上呼吸道感染等，这主要是因为生物制剂需要规律长期用药，长时间刺激引起注射部位的皮肤及软组织损伤、炎性反应，同时生物制剂作用机制较口服药物更为精准，长时间应用后会给人体免疫系统带来负担。依那西普、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗均属于肿瘤坏死因子α抑制剂，有明显的抗炎作用，通过阻断肿瘤坏死因子介导的细胞反应来发挥作用[55]，有文献显示依那西普注射可引起注射点的疼痛，增加严重感染及机会性感染的概率，会导致结核以及影响肿瘤的发病[56]，英夫利昔单抗长期应用后会攻击自身组织，导致上呼吸道感染，严重的患者会出现肺部结核[57]，培塞利珠单抗应用上呼吸道感染最常见，严重的导致感染、淋巴瘤甚至危及生命。因此，在临床应用生物制剂治疗类风湿性关节炎时要注重随访，及时了解患者情况，给患者提供有效且安全的治疗方案。
3.2   研究局限性   此研究对不同生物制剂对类风湿性关节炎的治疗效果进行了对比，虽得到了相关结论，但文章仍有一定的局限性，主要包括：①纳入研究的文献数量有限，有些治疗措施相关文献较少，不能够全面准确地反映出生物制剂的有效性及安全性；且中文研究及英文研究的不良反应标准有一定区别，会引起异质性；②纳入文献的治疗周期或者疾病所处阶段的影响；③纳入研究在随机分组方法、如何分组、有无盲法、临床注册等应用不到位，文献质量需进一步提高；④纳入的生物制剂种类少，不能全面比较不同生物制剂。因此，研究结论还需要大量的高质量随机对照试验进一步验证。
3.3   研究的意义及启示   通过对不同生物制剂治疗类风湿性关节炎患者的全面比较，在有效性方面，比较ACR20，ACR50，ACR70和红细胞沉降率指标的差异，在安全性方面，通过对不良反应发生情况的比较，得到了可靠结论，能够为临床医师在临床应用药物治疗类风湿性关节炎患者提供有效方案参考，有临床参考意义；同时，通过文章启示研究者们在临床中要选取疗效确切且安全性高的药物应用，减少不良反应的发生，更好的为患者健康服务。
3.4   结论   在有效性及安全性方面，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片(高级强推荐)在临床中可作为首选，依那西普联合甲氨蝶呤片(高级强推荐)可作为次选供选择。同时在临床治疗实践中，要选择适合患者的治疗方法，并且要注意随访是否出现严重不良反应，以求达到有效且安全。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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文题释义：

类风湿性关节炎：是以全身对称性关节炎为主要临床表现的一种常见疾病，患者会出现关节僵硬、疼痛和畸形，严重影响患者生活质量甚至造成残疾，给患者及家庭带来沉重负担。
生物制剂：是以具有医学研究价值的各种碳基生物为原料，通过传统技术或现代生物技术制造的各种形式的制剂，用于预防、治疗和诊断人体的各种疾病，这里研究的生物制剂为人或动物血液或组织等加工成的药物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文章应用网状Meta分析方法比较不同生物制剂治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性，通过检索中文数据及英文数据库，文献收集较为齐全。通过对生物制剂单独用药及生物制剂联合其他药物应用进行全面比较，在有效性方面，比较ACR20、ACR50、ACR70、血沉4个指标，在安全性方面，通过对不良反应发生情况的比较，得到了可靠结论，能够为临床医师在临床应用药物治疗类风湿性关节炎患者提供有效方案参考，有临床参考意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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