两样本孟德尔随机化分析他汀类药物与骨关节炎风险的关系

doi:10.12307/2024.440

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (26): 4106-4112.doi: 10.12307/2024.440

• 骨组织构建 bone tissue construction • 上一篇下一篇

两样本孟德尔随机化分析他汀类药物与骨关节炎风险的关系

武瑞骐1，张璇1，周毅1，孟林2，3，李宏宇2

1广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530000；2广西骨伤医院，广西壮族自治区南宁市 530000；3重庆医科大学，重庆市 400016

收稿日期:2023-06-27 接受日期:2023-08-09 出版日期:2024-09-18 发布日期:2023-09-28
通讯作者: 孟林，主任医师，硕士生导师，广西骨伤医院，广西壮族自治区南宁市530000；重庆医科大学，重庆市 400016 李宏宇，主任医师，教授，硕士生导师，广西骨伤医院，广西壮族自治区南宁市 530000
作者简介:武瑞骐，男，1998年生，海南省海口市人，汉族，广西中医药大学在读硕士，主要从事脊柱、骨关节创伤性疾病防治研究。
基金资助:
广西自然科学基金项目(2021GXNSFAA196033)，项目负责人：张璇；广西壮族自治区青年岐黄学者培养项目(桂中医药科教发[2022]13号)；广西中医药民族医药适宜技术推广与应用课题(GZSY23-13)，项目负责人：孟林；重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2022NSCQ-MSX0076)，项目负责人：孟林

Two-sample Mendelian randomization analysis of the relationship between statins and the risk of osteoarthritis

Wu Ruiqi1, Zhang Xuan1, Zhou Yi1, Meng Lin2, 3, Li Hongyu2

1Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Guangxi Orthopedic Hospital, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 3Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Received:2023-06-27 Accepted:2023-08-09 Online:2024-09-18 Published:2023-09-28
Contact: Meng Lin, Chief physician, Master’s supervisor, Guangxi Orthopedic Hospital, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China Li Hongyu, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Guangxi Orthopedic Hospital, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Wu Ruiqi, Master candidate, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
Guangxi Natural Science Foundation, No. 2021GXNSFAA196033 (to ZX); Guangxi Zhuang Autonomous Region Young Qihuang Scholar Training Project, No. [2022]13; Guangxi Traditional Chinese Medicine Ethnic Medicine Appropriate Technology Promotion and Application Project, No. GZSY23-13 (to ML); Chongqing Municipal Natural Science Foundation (General Project), No. CSTB2022NSCQ-MSX0076 (to ML)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

孟德尔随机化：是一种基于遗传变量来评估风险因素与预后之间因果关系的新方法。与传统的统计方法不同，该方法可以显著减少潜在的混杂因素，并提供对结果的复杂解释。
骨关节炎：是以关节慢性疼痛、僵硬、肿胀等为主要临床表现的一类退行性病变，是关节炎中最为常见的一种形式。

背景：观察性研究表明，他汀类药物可能对骨关节炎(包括膝骨关节炎和髋骨关节炎)具有保护作用，然而他汀类药物与骨关节炎风险之间的关联尚未完全明确。

目的：利用大规模人群全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据，通过孟德尔随机化分析探究他汀类药物与骨关节炎风险之间的关联。
方法：他汀类药物相关的单核苷酸多态性数据来自FinnGen最新第9版数据库，骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎数据来自IEU Open GWAS、英国生物库和关节炎研究英国骨性关节炎遗传学(ArcOGEN)数据库。逆方差加权法为评估因果效应的主要分析方法。加权中位数法、简单中位数法、加权中值方法和MR-Egger回归用于补充说明。以比值比和95%CI评价他汀类药物与骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎风险之间的因果关系。其次进行敏感性分析来验证结果的可靠性，使用Cochran’ s Q检验异质性，MR-Egger-intercept检验是否存在水平多效性，留一法分析确定是否具有潜在影响的单核苷酸多态性等。

结果与结论：①逆方差加权法结果表明，遗传预测的他汀类药物与骨关节炎(OR=0.998，95%CI：0.996-0.999，P=0.01)、膝骨关节炎(OR=0.964，95%CI：0.940-0.989，P=0.005)和髋骨关节炎(OR=0.928，95%CI：0.901-0.955，P=4.28×10-7)风险之间存在负向因果关系；②MR-Egger-intercept分析未检测到潜在的水平多效性(骨关节炎：P=0.658；膝骨关节炎：P=0.600；髋骨关节炎：P=0.141)；③研究结果为观察性研究所述的他汀类药物降低骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎风险提供了证据，他汀类药物治疗骨关节炎的具体机制需要进一步研究。

https://orcid.org/0000-0003-2977-9508(孟林)；https://orcid.org/0000-0003-2729-307X(武瑞骐)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 他汀类药物, 骨关节炎, 孟德尔随机化, 全基因组关联研究, 单核苷酸多态性, 因果关系

Abstract: BACKGROUND: Observational studies have suggested that statins may have a protective effect against osteoarthritis, including knee osteoarthritis and hip osteoarthritis. However, the association between statins and the risk of osteoarthritis remains unclear.
OBJECTIVE: To investigate the association between statins and the risk of osteoarthritis through Mendelian randomization analysis using summary data from large-scale population-based genome-wide association studies (GWAS).
METHODS: Firstly, single nucleotide polymorphism data related to statins were obtained from the latest 9th edition of the FinnGen database, while data of osteoarthritis, knee osteoarthritis and hip osteoarthritis were obtained from the IEU Open GWAS, UK Biobank, and ArcOGEN (Genetics of Osteoarthritis) databases, respectively. The inverse variance weighted method was used as the primary analysis approach to evaluate the causal effects. The weighted median method, simple median method, weighted mode-based method, and MR-Egger regression were used as supplementary analyses. The causal relationship between statins and the risk of osteoarthritis, knee osteoarthritis and hip osteoarthritis was assessed using odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI). Sensitivity analyses were conducted to validate the reliability of the results, including the Cochran’s Q test for heterogeneity and the MR-Egger-intercept test for horizontal pleiotropy, as well as leave-one-out analysis to identify potentially influential single nucleotide polymorphisms.
RESULTS AND CONCLUSION: The inverse variance weighted analysis demonstrated a negative causal relationship between genetically predicted statins and the risk of osteoarthritis (OR=0.998, 95% CI: 0.996-0.999, P=0.01), knee osteoarthritis (OR=0.964, 95% CI: 0.940-0.989, P=0.005), and hip osteoarthritis (OR=0.928, 95% CI: 0.901-0.955, P=4.28×10-7). MR-Egger intercept analysis did not detect potential horizontal pleiotropy (osteoarthritis: P=0.658; knee osteoarthritis: P=0.600; hip osteoarthritis: P=0.141). The results of this study provide evidence that statins reduce the risks of osteoarthritis, knee osteoarthritis and hip osteoarthritis as described in observational studies. Further research is needed to explore the specific mechanisms of statin treatment for osteoarthritis.

Key words: statins, osteoarthritis, Mendelian randomization, genome-wide association study, single nucleotide polymorphism, causal relationship

中图分类号:

武瑞骐, 张璇, 周毅, 孟林, 李宏宇. 两样本孟德尔随机化分析他汀类药物与骨关节炎风险的关系[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(26): 4106-4112.

Wu Ruiqi, Zhang Xuan, Zhou Yi, Meng Lin, Li Hongyu. Two-sample Mendelian randomization analysis of the relationship between statins and the risk of osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(26): 4106-4112.

图/表（结果） 6

2.1 工具变量根据此次研究工具变量筛选标准，首先从他汀类药物暴露数据集中共筛选出128个密切相关且无连锁不平衡的单核苷酸多态性，经过几次筛选，骨关节炎结局数据集获得115个单核苷酸多态性，利用PhenoScanner数据库检索有关的表型，剔除其对应表型与骨关节炎具有相关意义的1个单核苷酸多态性(rs1415991)，并删除回文单核苷酸多态性(n=23)，同时经MR-PRESSO分析后剔除1个离群值(rs117814720)，单一单核苷酸多态性对应的F统计量分布范围22.10-257.72，表明在MR分析中没有弱的工具变量，最终纳入90个单核苷酸多态性作为工具变量来评估他汀类药物和骨关节炎之间的关联。
膝骨关节炎结局数据集获得128个单核苷酸多态性，剔除其对应表型与膝骨关节炎具有相关意义的2个单核苷酸多态性(rs78087637、rs998584)，并删除回文单核苷酸多态性单核苷酸多态性(n=22)，同时经MR-PRESSO分析后剔除3个离群值(rs12112877、rs115478735、rs9849171)，单一单核苷酸多态性单核苷酸多态性对应的F统计量分布范围25.50-366.85，表明在MR分析中没有弱的工具变量，最终纳入101个单核苷酸多态性作为工具变量来评估他汀类药物和膝骨关节炎之间的关联。
髋骨关节炎结局数据集获得128个单核苷酸多态性，剔除其对应表型与髋骨关节炎具有相关意义的1个单核苷酸多态性(rs1415991)，并删除回文单核苷酸多态性(n=23)，同时经MR-PRESSO分析后剔除3个离群值(rs112108223、rs213484、rs217181)，单一单核苷酸多态性对应的F统计量分布范围25.67.10-378.92，表明在MR分析中没有弱的工具变量，最终纳入101个单核苷酸多态性作为工具变量来评估他汀类药物和髋骨关节炎之间的关联。
2.2 他汀类药物对骨关节炎疾病的影响 IVW法分析结果显示，遗传预测的他汀类药物与骨关节炎(OR=0.998，95%CI：0.996-0.999，P=0.01)、膝骨关节炎(OR=0.964，95%CI：0.940-0.989，P=0.005)和髋骨关节炎(OR=0.928，95%CI：0.901-0.955，P=4.28×10-7)之间可能呈负向因果效应，且具有统计学意义，同时应用其他4种分析方法(MR-Egger、WM、WME和SM)来确认结果的稳健性，其中，WM、SM和WME方法分析的结果与IVW相似，MR-Egger分析虽不支持他汀类药物与骨关节炎(OR=0.997，95%CI：0.995-1.000，P=0.089)和膝骨关节炎(OR=0.968，95%CI：0.930-1.008，P=0.121)之间具有因果关系，但IVW、MR-Egger、WM、WME和SM 5种分析方法的结果方向一致(OR值均 < 1)，详见表2。此外，MR-PRESSO方法在异常值校正前后的因果估计是一致的，散点图同样显示了遗传预测的他汀类药物对骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎风险得到的回归线基本一致，见图2。以上表明MR分析的结果是可靠的。

2.3 敏感性分析 MR-Egger-intercept分析未检测到潜在的水平多效性(骨关节炎：P=0.658；膝骨关节炎：P=0.600；髋骨关节炎：P=0.141)，说明工具变量并不显著通过暴露以外的途径影响结局。在Cochran’s Q异质性检验中，膝骨关节炎的结果存在潜在的异质性(P=0.015)，而在骨关节炎(P=0.141)和髋骨关节炎(P=0.579)的单核苷酸多态性中没有观察到显著的异质性，见表3。虽然发现存在异质性，但IVW分析方法的结果表明，他汀类药物与膝骨关节炎(P=0.005)确实存在因果关系，且未违背核心假设2中的水平多效性检验。留一法检验分析显示没有个别单核苷酸多态性对整体因果估计产生影响。因果关联的MR效应大小的森林图及留一法检验结果见图3，4。为了进一步检验上述结果的稳定性，绘制的漏斗图中显示的因果效应分布基本对称，不受潜在因素影响而发生偏倚，见图5。

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引言

骨关节炎是一种高度常见的慢性退行性关节疾病，主要发生在髋关节和膝关节，包括膝骨关节炎和髋骨关节炎，该疾病的特征包括关节软骨退变、慢性疼痛、关节畸形，最终导致残疾[1]。根据一项流行病学研究，全球有超过5亿人受到骨关节炎的影响，占世界人口的7%，且该疾病的患病率正呈增长趋势[2]。肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗以及血脂异常等一系列多种代谢异常与骨关节炎之间存在紧密关联，这些异常状况还增加了心血管疾病的风险。因此，骨关节炎不仅仅是与年龄或体质量有关的疾病，而是与代谢综合征相关的疾病，其低水平的全身性炎症源于代谢异常的影响。炎症和异常的代谢状态会导致软骨发生退行性变和疾病进展[3-4]。目前，骨关节炎治疗的目标是控制疼痛和改善关节功能。非类固醇抗炎药、镇痛药和局部应用的皮质类固醇是常用的药物治疗选项[5]。然而不幸的是，缺乏能够改变骨关节炎进展的药物，这将导致软骨损伤的进一步发展，最终可能需要进行手术干预。
他汀类药物是一种参与胆固醇合成的限速酶，可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶[6]，并且已被证明可有效降低心血管疾病的患病率和死亡率[7-8]。迄今为止，他汀类药物对骨关节炎的影响引起了研究者的极大兴趣，其可通过抗炎、免疫调节和降脂特性用于预防软骨退变和改善骨关节炎进展。一项研究表明，他汀类药物使用者的临床骨关节炎发病率比非使用者低40%[9]。此外，他汀类药物使用者患脊柱退行性关节病的发病率与非使用者相比呈剂量依赖的降低趋势[10]。然而，关于他汀类药物使用对降低骨关节炎风险的效果是否有效或增加风险存在争议[11-12]，这可能是由于统计方法、研究设计、纳入标准、参与者特征和终点评估的差异所致。尽管随机对照试验是评估因果关系的金标准方法，然而由于伦理和实际条件的限制，标准随机对照试验的实施较为困难。
近年来随着基因遗传学领域的快速发展，孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)方法在医学研究中得到广泛应用，该方法是一种利用暴露因素强相关的单核苷酸多态性作为工具变量[13]，以推断暴露与研究结局之间因果关系的统计模型。传统的观察性研究常常面临混淆偏倚和反向因果关系的挑战，限制了其因果推断的能力。MR方法则通过使用工具变量作为介入变量，其独特的方法学特点和较少受到混淆偏倚干扰的优势，成为评估暴露因素与疾病发病之间关系的有力工具[14-15]，从而使得MR在疾病预防、治疗和公共卫生政策制定等领域中具有广泛的应用前景。因此，此次研究采用了两样本MR分析方法来探索他汀类药物与骨关节炎(包括膝骨关节炎、髋骨关节炎)之间的因果关系，通过基因层面的分析揭示骨关节炎发生和进展的机制，为加强防治措施提供新的依据。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计这项研究是基于使用MR(STROBE-MR)指南加强流行病学观察性研究的报告进行的[16]。在这项2个样本的MR研究中，以全基因组关联分析(Genome-wide association study，GWAS)数据库提供网址公布的单核苷酸多态性位点作为工具变量来确定他汀类药物与骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎之间风险的影响。对于MR分析，主要运用了逆方差加权法(inverse variance weighted，IVW)对暴露与结局间的因果效应作出推断。进行MR研究需要满足3个关键假设：首先，选定的单核苷酸多态性应与暴露(他汀类药物)显著相关；其次，单核苷酸多态性必须与暴露和结局之间的潜在混杂因素无关；第三，单核苷酸多态性与结局(骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎)没有直接关系，只能通过他汀类药物进行因果联系。MR研究的设计概述和假设，见图1。

1.2 时间及地点实验于2023年1-6月在广西中医药大学、广西中医药大学附属瑞康医院完成。
1.3 材料
1.3.1 暴露数据他汀类药物GWAS汇总统计数据来自FinnGen研究最新第9版生物样本库，使用了自我报告的常规用药数据，并将药物分为23类。这些类别基于世界卫生组织根据治疗、药理学和化学特性开发的解剖治疗化学(ATC)分类系统，包括多达218 792名欧洲血统的受试者(68 782名病例和150 010名对照)。
1.3.2 结局数据研究的主要结果是临床诊断的骨关节炎，是根据疾病的临床证据达到需要关节置换的水平或根据疾病的放射学证据(Kellgren-Lawrence分级≥2)来确定。骨关节炎的遗传数据来自MRC综合流行病学研究所的IEU Open GWAS数据库，该数据库主要包含公开可用的GWAS汇总数据，在数据中搜索了骨关节炎的GWAS，考虑到样本量、测序深度、种族和数据更新时间，此次研究选择了HAWKER[17]发表的全基因组骨关节炎遗传数据集，该数据集包括462 933名欧洲受试者(38 472例病例和424 461名对照)。

此外，考虑到髋关节和膝关节都是临床上常见的骨关节炎部位，因此膝骨关节炎和髋骨关节炎也被纳入了研究的结局，汇总水平数据来自英国生物库和关节炎研究英国骨性关节炎遗传学(ArcOGEN)数据库欧洲血统队列。膝骨关节炎的汇总水平数据包括403 124名欧洲受试者(24 955例病例和378 169名对照)。髋骨关节炎的汇总水平数据包括393 873名欧洲受试者(15 704例病例和378 169名对照)。以上所有数据均来自已发表的研究或公开的GWAS摘要数据，其中提供了伦理批准和知情同意，研究不需要单独的伦理批准，数据细节如表1所示。

1.4 方法
1.4.1 工具变量首先，选择用于MR分析的单核苷酸多态性必须与暴露密切相关，此研究选择了全基因组差异显著的单核苷酸多态性(P < 5×10-8)，并检验了它们的连锁不平衡(r2=0.001，kb=5 000)作为工具便令，然后消除了连锁不平衡的单核苷酸多态性，从而确保工具变量满足独立性。其次，为了满足假设，在考虑了混杂因素后进行下一步的分析，使用PhenoScanner数据库手动筛选和删除与混杂因素和骨关节炎结果相关的单核苷酸多态性。最后，根据MR分析的假设，为了确保工具变量和暴露之间的稳健关联，评估所选单核苷酸多态性的强度，计算了单个单核苷酸多态性的F统计量，如果F > 10，则意味着弱工具变量偏差的可能性很小。F=[(N-K-1)]/k×[r2/(1-r2)]，N表示暴露的GWAS样本量，K为单核苷酸多态性的个数，r2为暴露数据库中由单核苷酸多态性解释的变异占比，r2=2×(1-MAF)×MAF×β/SD。MAF为次要等位基因频率，可与效应等位基因频率等价，β为等位基因的效应值(Beta，β)，SD=sx×√N，sx(Standard error)为β的标准误。
在MR分析之前，进行了MR多效残差和离群值(pleiotropy residual sum and outlier，PRESSO)用于测试和校准水平多效性的异常值，使用模型中的Outlier-corrected方法并且剔除工具变量中离群值，矫正水平多效性后再进行效应评估，以确保MR评估的可靠性。按照上述步骤，这些严格筛选的单核苷酸多态性用作后续双样本MR分析的工具变量。
1.4.2 MR分析在这项研究中，采用了双样本MR方法，使用IVW法[18]、加权中位数法(weighted median，WM)、简单中位数法(simple median，SM)、加权中值方法(weighted median estimator，WME)和MR-Egger回归来验证他汀类药物遗传变异与骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎之间的因果关联。在此分析中，IVW法是基于基因型的汇总数据，被作为主要方法，通过元分析的方式合并每个单核苷酸多态性的Wald估计值，获得总体估计值，并且结果效应对暴露效应的加权回归斜率代表了结果估计值(截距限制为零)[19]。WME用于改进IVW的估计结果，然后获得因果关系的一致估计[20]，WME允许存在无效单核苷酸多态性，并使用超过一半的有效单核苷酸多态性进行因果估计。WM将每个单核苷酸多态性对的因果效应值与每个聚类中的单核苷酸多态性数进行加权，返回的结果是具有最大单核苷酸多态性数权重的临时估计。SM根据因果效应对单核苷酸多态性进行分类，并将相似值划分为一个簇，使用单核苷酸多态性数量最多的簇来评估估计的因果效应。MR-Egger回归允许所有单核苷酸多态性具有多效性，它可以通过截距测试检测水平异质性，并在纠正多效性后提供估计结果[21]。
1.5 主要观察指标 ①他汀类药物与骨关节炎的因果关联；②类风湿性关节炎与特定部位膝骨关节炎和髋骨关节炎的因果关联；③敏感性分析验证结果的可靠性。
1.6 统计学分析使用Cochran’s Q检验评估他汀类药物相关的单核苷酸多态性对骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎结果影响的异质性。当P < 0.05时，认为单核苷酸多态性之间存在异质性，进而采用IVW的随机效应模型进行因果推
断[22]。为了确定潜在的多效性，最后，进行了MR-Egger-intercept测试，回归截距的P值来估计水平多效性效应的程度，P > 0.05时表示未存在水平多效性[23]。最后进行留一法(Leave-one-out sensitivitytest)检验，评估合并的IVW估计值是否由任何单个单核苷酸多态性所影响，如果剔除某个工具变量后其他工具变量估计出来的MR结果和总结果差异很大，说明MR结果对该工具变量是敏感的。结果以比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(95%confidence interval，95%CI)表示，P < 0.05为差异有统计学意义。所有数据分析用R语言(4.3.0版)软件R包“Two-Sample-MR”“MR-PRESSO”和“mr.raps”程序包进行。文章的统计学方法已经通过广西中医药大学、广西中医药大学附属瑞康医院统计学专家审核。

讨论

探究暴露因素与骨关节炎疾病之间的因果关系对于疾病预防和改善治疗策略的制定至关重要。随着基因遗传学和生物信息技术的快速发展，遗传变异的测量精度不断提高，这也显著降低了研究中由于测量误差可能带来的偏倚，从而促使MR在医学研究中广泛应用[24]。因此，从GWAS数据中筛选出与疾病相关的单核苷酸多态性作为工具变量，用于替代暴露因素来评估暴露与结局之间的关联，因数据不受周围环境的影响，统计了大量样本数据，MR可规避潜在混杂因素对关联结果准确性的影响，使得关联结果论证强度比观察性研究甚至随机对照试验还可靠[25]。此次研究首次进行了他汀类药物与骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎风险之间的MR分析，结果显示，他汀类药物可能与骨关节炎、膝骨关节炎和髋骨关节炎的风险降低存在显著因果关联。
既往一些观察性研究探讨了他汀类药物与骨关节炎之间的关系。在临床治疗方面，早在2012年荷兰学者进行了一项涉及2 921人的观察性研究，发现长期服用他汀类药物可以降低骨关节炎的发病率，并且可以延缓其进展[26]。HAJ-MIRZAIAN等[27]进行了一项回顾性研究，根据参与者是否存在Heberden结节(HN)进行分层，发现他汀类药物的使用对于存在HN阳性参与者骨关节炎的进展具有保护作用。另外一项动物实验研究发现，在关节腔内注射控制释放系统中加载他汀类药物可以减轻兔骨关节炎模型中的关节炎症[28]。然而也有研究发现，他汀类药物的使用可能会增加骨关节炎的风险，但这种趋势并不显著，对骨关节炎的进展没有不利影响[29]。
此外一项研究发现，他汀类药物不能减少患者因髋、膝骨关节炎而住院接受治疗的风险[30]。以上研究表明，关于他汀类药物是否能治疗骨关节炎的问题仍存在争议。因此，此次MR研究为既往观察性研究提供了理论依据，通过检测特定关联基因可预测治疗效果，也为在骨关节炎患者中合理应用他汀类药物提供了重要的新证据，对于疾病的预防和改善治疗策略的制定具有重要意义。
尽管基因变异作为工具变量的生物学机制往往是未知的，但应考虑各种潜在的机制可能性，如此才能在生物学机制的基础上理解MR分析所得的暴露和结局间的因果关系，并使这种因果关系显得合理和可解释。首先，在骨关节炎中，白细胞介素1可能是最重要的促炎细胞因子之一，它与肿瘤坏死因子一起可激活各种有害物质，包括一氧化氮和基质金属蛋白酶等多种有害物质，从而引起代谢应激诱导的关节炎症和骨关节炎，减少这些化合物可能有助于改善关节疼痛[31]。事实上，白细胞介素1可以诱导大多数引起软骨破坏的蛋白酶的产生。白细胞介素1会降低局部基质的合成，并刺激其他炎症递质的释放，如白细胞介素6和白细胞介素8。在某些情况下，白细胞介素6可以与白细胞介素1协同作用，诱导胶原酶的产生[32]。一些研究表明，他汀类药物可以降低除软骨细胞外多种类型细胞的基质金属蛋白酶水平以及白细胞介素6、白细胞介素8等炎症因子的水平[33-34]。其次，他汀类药物可以减少受白细胞介素1β刺激的软骨细胞产生的基质金属蛋白酶13，并通过T细胞激活以及抑制干扰素γ诱导的Ⅱ类组织相容性复合体的表达，发挥免疫调节效应[35]。一项研究使用他汀类药物干预人骨关节炎软骨细胞24 h，然后检测Ⅱ类组织相容性复合体、基质金属蛋白酶13的表达量，结果显示与对照组相比，他汀类药物能使Ⅱ类组织相容性复合体上调，使基质金属蛋白酶13表达下调，延缓骨关节炎的发展。此外，他汀类药物还可以通过抑制氧化应激来减轻骨关节炎的疼痛并保护软骨免受降解[36]。第三，他汀类药物的降脂作用可能在预防骨关节炎方面发挥作用[37-38]。因此，他汀类药物不仅具备降低血液胆固醇水平的能力，而且具有抗炎和免疫调节特性，结合此次MR分析结果，这些发现有助于深入了解他汀类药物在骨关节炎预防中的作用。
研究也有一定的局限性：分析中存在一些异质性，由于使用GWAS数据，无法探索因年龄、健康状况或性别而异的任何潜在非线性关系或分层效应，因此可能导致异质性；虽然他汀类药物在骨关节炎的预防中显示出潜在的益处，但具体的治疗方案和剂量仍需要进一步的研究和临床实践来确定；汇总的GWAS数据仅包括欧洲血统的人，结论可能无法完全代表整个人口，未来应该进行更多的研究来验证这些结果对其他种族的适用性。
综上，从基因层面而言，此次研究结果揭示了他汀类药物与骨关节炎之间存在负向因果关联，并且这种因果关联在膝骨关节炎和髋骨关节炎中同样存在。他汀类药物先前主要用于治疗血脂异常和其他心血管危险因素，一些老年患者也更容易受到骨关节炎的影响。此次研究提供了他汀类药物在抗骨关节炎治疗中的潜在证据，提示未来在临床治疗骨关节炎时可以考虑改善他汀类药物的启动和依从性。此外，他汀类药物还可以与骨组织工程相结合，通过增加骨细胞的增殖和分化、促进生长因子的释放、改善细胞外基质的形成等方式增强骨组织工程材料的生物学性能，为骨再生和修复提供新的治疗途径。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

两样本孟德尔随机化分析他汀类药物与骨关节炎风险的关系

Two-sample Mendelian randomization analysis of the relationship between statins and the risk of osteoarthritis

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