脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)

doi:10.12307/2023.442

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (17): 2780-2788.doi: 10.12307/2023.442

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脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)

广东省医师协会神经修复专业医师分会；北京医师协会神经修复学专家委员会；脑脊液途径给药神经修复治疗全国协作组

广东省医师协会神经修复专业医师分会；北京医师协会神经修复学专家委员会；脑脊液途径给药神经修复治疗全国协作组

收稿日期:2022-07-19 接受日期:2022-08-01 出版日期:2023-06-18 发布日期:2022-10-25
通讯作者: 陈琳，副主任医师，北京中医药大学东直门医院神经外科，北京市 100700 张志强，主任医师，广州中医药大学第二附属医院神经外科，广东省广州市 510120
基金资助:
中央高校基本科研业务费专项资金资助北京中医药大学新教师启动基金项目(2021-JYB-XJSJJ-063)，项目负责人：陈琳；清华大学精准医学科研计划(10001020129)，项目负责人：陈琳、李翀；广东省中医院第十三届朝阳人才项目(2022KT1228)，项目负责人：李聪

Chinese expert consensus on neurorestorative therapy with cerebrospinal fluid administration (2022)

Professional Branch of Neurorestoratology, Guangdong Medical Doctor Association
Expert Committee of Neurorestoratology, Beijing Medical Doctor Association
National Collaborative Group for Neurorestorative Therapy of Cerebrospinal Fluid Administration

Received:2022-07-19 Accepted:2022-08-01 Online:2023-06-18 Published:2022-10-25
Contact: Chen Lin, Associate chief physician, Department of Neurosurgery, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China Zhang Zhiqiang, Chief physician, Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China
Supported by:
Beijing University of Chinese Medicine New Teacher Start-up Project supported by the Fundamental Research Funds for the Central Universities, No. 2021-JYB-XJSJJ-063 (to CL); Tsinghua University Precision Medicine Research Program, No. 10001020129 (to CL and LC); The 13th Chaoyang Talent Project of Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, No. 2022KT1228 (to LC)

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前神经修复药物的开发和给药方式仍然具有挑战性，加上神经系统受到血脑屏障和血脑脊液屏障的高度保护，限制了大多数药物的临床治疗效果。通过脑脊液途径直接给药至神经系统是重要的临床治疗策略，但目前缺少统一的临床应用标准。

目的：对目前脑脊液途径给药的现状以及临床应用的适应证、具体方法和注意事项等进行说明，以期推广应用并提高临床疗效。
方法：通过组织全国多个学科的有关专家研讨编写并最终完成该专家共识。
结果与结论：脑脊液途径给药进行神经修复治疗具有较广泛的临床适应证和应用前景，但应用过程中仍需注意脑脊液途径给药的安全性、效率、给药复合配方组合、最大耐受剂量和充分的知情同意等。

https://orcid.org/0000-0002-0725-4156(陈琳)；https://orcid.org/0000-0001-8586-0541(张志强)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 脑脊液途径, 神经修复, 血脑屏障, 神经营养, 神经系统疾病

Abstract: BACKGROUND: The nervous system is highly protected by the blood-brain barrier and the blood-cerebrospinal fluid barrier and the development and administration of neurorestorative drugs are still challenging. Therefore, the clinical therapeutic effects of most drugs are limited. Direct administration to the nervous system through the cerebrospinal fluid route is also an important clinical treatment strategy, but there is currently no unified clinical application standard.
OBJECTIVE: To explain the current status of cerebrospinal fluid administration and the indications, specific methods and precautions in clinical practice, thereby popularizing the application and improving the clinical efficacy.
METHODS: The Expert Committee of Neurorestoratology of Beijing Medical Doctor Association and the Professional Branch of Neurorestoratology of Guangdong Medical Doctor Association organized and compiled this expert consensus by organizing relevant expert seminars from various disciplines across the country.
RESULTS AND CONCLUSION: Direct administration to the nervous system through the cerebrospinal fluid route for neurorestorative therapy has a wide range of clinical indications and application prospects. However, attention should be paid to the safety and efficiency of cerebrospinal fluid administration, the combination of compound formulations, the maximum tolerated dose and full informed consent during the application process.

Key words: cerebrospinal fluid route, nerve repair, blood-brain barrier, neurotrophy, nervous system disease

中图分类号:

广东省医师协会神经修复专业医师分会, 北京医师协会神经修复学专家委员会, 脑脊液途径给药神经修复治疗全国协作组. 脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(17): 2780-2788.

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引言

中枢神经系统损伤、神经退行性病变、血管疾病等造成的神经系统严重功能缺失是影响人类健康的主要因素之一，目前尚缺少有效的治疗手段，需积极探索更为有效的治疗方法。
神经修复治疗是目前较为前沿的治疗神经功能缺失的新方法。文献证实，多种神经修复营养药物对于体外神经细胞和周围神经的修复、营养支持效果肯定[1-3]。但由于血脑脊髓屏障的存在，多数药物，尤其是非脂溶性药物通过常规给药途径(肌肉注射、静脉注射)难以到达脑和脊髓损伤和(或)损害部位，限制了这些药物在中枢神经系统疾病中的临床应用。
脑脊液途径给药(包括鞘内、脑室内给药等)是干预和治疗神经系统疾病的重要手段，与常规给药途径(肌肉注射、静脉注射)相比，药物可以直接进入脑与脊髓的蛛网膜下腔或脑室内，通过脑脊液循环到达脑与脊髓实质内，从而发挥更好的药理作用。
目前脑脊液途径给药较为成熟的临床应用有：①鞘内注射抗菌药物，治疗严重的脑、脊髓感染；②鞘内注射化疗药物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，治疗中枢系统肿瘤；③鞘内注射糖皮质激素、干扰素，治疗自身免疫性疾病和急性脑脊髓损伤；④鞘内注射糖皮质激素，预防蛛网膜下腔粘连等。
脑脊液途径应用神经修复类药物可避开血脑脊髓屏障直接到达神经损伤和(或)损害局部，更容易达到有效药物浓度，激活人体内包括神经干/祖/前体细胞自身修复机制，高效发挥神经修复作用[4]。近年临床观察性研究表明，脑脊液途径给药能获得更佳的脑、脊髓神经功能恢复效果，与常规途径给药相比脑脊液途径给药总体效能提高数倍以上[5]。
为提高神经系统疾病的整体治疗效果、提高药物在脑和脊髓的有效浓度、最大限度改善患者症状、降低社会医疗负担，脑脊液途径给药进行神经修复的探索性治疗已经在多个单位顺利开展，但目前缺少统一的标准，且对部分药物而言，脑脊液途径给药属于处方外途径(超说明书用药)，需要进一步探索研究，使此方法得以验证并得到推广。为积极稳妥推进这方面的临床治疗和研究工作，北京医师协会神经修复学专家委员会和广东省医师协会神经修复专业医师分会组织全国有关专家成立脑脊液途径给药神经修复治疗全国协作组，研讨编写并最终完成本专家共识，希望在临床工作中应用和总结，不断规范操作流程，提高神经修复治疗的效果。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 脑脊液途径给药的临床应用现状
Clinical application of cerebrospinal fluid administration
脑脊液可通过维持电解质平衡、酸碱平衡来调节中枢神经系统的代谢生理稳态，并向神经元和神经胶质细胞供应营养物质。由于血脑脊髓屏障是影响绝大多数药物在中枢神经系统发挥作用的关键因素，因此脑脊液途径给药通过脑脊液循环快速到达神经损伤部位，可有效避开血脑脊髓屏障，从而直接发挥药物的疗效。比如经腰椎穿刺鞘内注射麻醉剂(即腰麻)、类固醇、化疗药物或部分抗生素等是公认的有效治疗途径。其中，脑脊液充当了药物的载体和传递介质作用[6]。
与静脉给药相比，脑脊液途径给药能延长药物的在中枢神经系统内的分布半衰期和消除半衰期，减小表观分布容积和清除率，提高中枢神经系统组织中药物峰浓度。对神经修复治疗来说，脑脊液途径给药是一种高效的用药方式，它可通过脑脊液循环及重力扩散作用，使药物直接到达病变部位，从而发挥较高效能的治疗作用，具有给药量少、作用力强、生物利用度高和毒副作用小等优点[4-5]。当然，直接经脑脊液途径给药也可能对脊神经或脑组织造成直接的刺激，导致不良反应。由于该治疗途径不是常规选用的途径，目前总结的病例数尚少，应用后随访材料不足，其可能导致的神经组织损伤并未为人们所认识，具有一定的风险，发表专家共识可进一步规范用药。

2 超说明书用药规避风险[7-9] Off-label use to avoid risks
脑脊液途径给药在多数情况下属于超说明书用药。超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，指药品使用的适应证、剂量、途径、疗程等方面超出药品监督管理部门批准的药品说明书范围。目前超说明书用药现象在国内外普遍存在，在普通成人用药中超说明书用药占7.5%-40%。
由于药品说明书存在一定的局限性以及修订的滞后，临床实践中超说明书用药往往难以避免。2022-03-01起施行的《中华人民共和国医师法》第二十九条规定：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。

为最大程度的规避脑脊液途径用药风险，建议遵循以下原则：①超说明书用药只能是为了患者的利益；②权衡利弊，保证患者利益最大化；③有合理的医学证据支持或符合临床研究的原则；④超说明书用药需经过医院相关部门批准并备案；⑤超说明书用药需保护患者的知情同意权并尊重其自主选择权。使用前患者本人及(或)家属须知情同意，签署经脑脊液或鞘内用药知情同意书。为规范超说明书用药知情同意书，广东省药学会2019-05-10发布了《超药品说明书用药中患者知情同意权的保护专家共识》，并提供了超说明书用药知情同意书推荐模板，此次指南略做修订(表1)；⑥及时、定期评估疗效，防控风险。

3 主要临床适应证 Main clinical indications
神经系统疾病起病形式、体征、临床表现各异，但由于多数病损存在类似的病理生理机制，治疗手段可以相同或相似。神经修复机制包括保护、再生、修复、替代、激活、微环境改变、免疫调控等多个方面[10]。神经营养对神经元细胞的增殖和存活起重要作用，是增加神经细胞抗病能力和修复能力的重要物质基础。临床已证实，神经生长因子、神经节苷脂等神经修复营养药物可以有效治疗多种神经损伤和神经变性疾病[11-13]。由于许多神经系统疾病具有相似的病理生理机制，而神经营养及神经修复的机制也具有一定的共性，因此脑脊液途径给药的适应证也较为广泛。
3.1 脑血管病、重型颅脑损伤、颅内感染、一氧化碳中毒等所致脑损伤脑血管疾病可造成神经营养不良和营养代谢障碍性改变，神经生长因子对脑缺血性损伤具有保护和治疗作用[14-15]，研究表明，在脑梗死患者常规治疗基础上，通过鞘内应用神经营养因子能更快改善患者的症状和体征、缩短治疗周期[16]。脑血管病后遗症患者鞘内应用神经生长因子能够有效改善临床症状，其有效反应依次为感觉、智力、正常生活活动、总的生活能力、肢体运动、言语[17]。研究还发现脑外伤患者脑脊液中的神经生长因子水平与预后呈正相关[18]，重度脑外伤患者经鞘内注射纳洛酮、胞二磷胆碱可获得满意的临床效果[19-20]，鞘内注射神经生长因子及单唾液神经节苷脂治疗颅脑外伤后遗症也有较好疗效[21]。脑炎及脑膜炎常引起精神症状、昏迷以及去皮质状态，鞘内注射胞二磷胆碱比静脉注射治疗脑炎引起的去皮质状态较静脉应用有更好的疗效[13]。一氧化碳中毒迟发型脑病是目前临床治疗中的难点，尤其重度一氧化碳中毒迟发型脑病预后较差。研究发现鞘内注射单唾液神经节苷脂、胞二磷胆碱可获得显著疗效，明显有利于患者康复及改善预后[22-23]。
3.2 脊髓损伤脊髓损伤根据致病因素分创伤性及非创伤性两大类。创伤性脊柱脊髓损伤早期脊髓内减压、术中神经营养药物及血管活性药物、激素等药物冲洗脊髓，以及术后鞘内注射药物等能促进修复损伤的脊髓，改善神经功能。慢性期(晚期)脊髓损伤缺乏有效治疗手段，而脊髓肿瘤，尤其是髓内肿瘤术后，也常导致神经功能障碍。神经修复营养药物对各类脊髓损伤/损害有神经保护、修复、再生的作用。动物实验发现，神经修复药物能促进脊髓损伤后神经元的修复和运动功能的恢复[24-25]，鞘内用药可以避开血脑脊髓屏障，提高损伤区域局部药物浓度，从而提高疗效。实验发现，鞘内注射神经生长因子能够有效增加脊髓组织中内源性神经干细胞数量，促进其向神经元方向分化，可更有效促进神经再生和运动功能恢复[25]。
3.3 脱髓鞘疾病所致神经损伤神经系统脱髓鞘疾病包括中枢和外周脱髓鞘疾病常采用静脉或口服糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，但疗效差、疗程长、易反复。动物实验发现，神经生长因子也可以提高脊髓损伤模型白质轴突计数，恢复其运动功
能[26]。研究发现，多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等脱髓鞘疾病患者在常规治疗基础上联合鞘内注射地塞米松、胞二磷胆碱、维生素B12等药物，能够更有效地控制病情，特别是阻止早期重度格林-巴利综合征患者的病情进展[27-29]。
3.4 神经退行性病变在成熟中枢神经系统中，基底前脑胆碱能神经元对神经生长因子是高度依赖的，阿尔茨海默病最突出的神经生化改变是大脑皮质和海马区乙酰胆碱水平降低。有研究表明，神经生长因子可直接进入大脑并转运到前脑胆碱能神经元，从而改善实验诱导的胆碱能功能障碍[30-31]。前脑胆碱能神经元的退化和认知能力的下降是阿尔茨海默病的特征，外源性给予神经生长因子能够保护退化的神经元，神经生长因子在阿尔茨海默病和帕金森病中的临床应用已经被提出和验证[32-33]。但神经生长因子对血脑屏障的渗透性较差，国外有研究表明，在帕金森病及阿尔茨海默病患者侧脑室注射神经生长因子后，患者皮质血流量较前明显增加、脑电图慢波明显减少，记忆力改善[34-35]。国内也有研究发现，单唾液神经节苷脂钠鞘内注射对阿尔茨海默病患者的智能减退有较明显疗效[36]。
3.5 遗传性共济失调遗传性共济失调是由遗传因素所致的中枢神经系统变性疾病，目前尚无特效治疗。共济失调与脑内乙酰胆碱能不足有关，神经生长因子、胞二磷胆碱能增加脑内胆碱能，可改善共济失调症状，有报道显示鞘内注射胞二磷胆碱较静脉注射对遗传性共济失调有更好的疗效，而维生素B12鞘内注射可改善感觉性共济失调和小脑性共济失调[37-38]。
3.6 神经病理性疼痛研究表明鞘内注射神经生长因子对神经源性疼痛的治疗有效[39-41]，其机制可能与神经生长因子抑制脊髓中Fos蛋白表达相关[42]。另外，鞘内注射神经生长因子还能够降低胶质细胞增生，在恢复脊髓内稳态和神经病理性疼痛的镇痛方面也有明显疗效[40]。
综上，目前建议脑脊液途径给药的适应证包括：脑外伤及后遗症、脊髓损伤及后遗症、脑血管病及后遗症、运动神经元病、脑性瘫痪、帕金森病、痴呆、脊髓炎后遗症、脑膜炎后遗症、脑炎后遗症、脑发育不良、脑萎缩、共济失调、多发性硬化、视神经脊髓炎、多系统萎缩、持续植物生存状态、一氧化碳中毒迟发性脑病、颅神经损害性疾病、脑肿瘤及术后神经功能障碍、椎管内肿瘤及术后神经功能障碍、神经病理性疼痛、颈胸腰椎病变继发的神经损害、癫痫继发的脑损害等。由于临床疗效以及安全性尚不十分明确，建议结合临床研究进行适应证的研究。

4 常用药物作用机制和建议使用剂量
Common drug mechanisms and recommended doses
4.1 神经生长因子[43-54]
作用机制：神经生长因子主要与TrkA结合，促进神经元生长、维持其存活；神经营养因子受体p75NTR则具有多种生物学效应，除可促进神经元存活、生长外，还可参与细胞周期的调节。临床常用的药物为鼠神经生长因子。
参考剂量：鼠神经生长因子鞘内注射成人15-30 μg/次，每3 d至1周一次，4次为一疗程。每个疗程间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.2 甲钴胺注射液[55-56]
作用机制：甲钴胺是维生素B12的衍生物甲基钴胺素，可促进Schwann细胞的增殖和伸长；促进受损神经运动和感觉功能恢复，并促进周围神经髓鞘的再生。
参考剂量：甲钴胺鞘内注射成人0.5 mg/次，每3 d至1周一次，4次为一疗程。每个疗程间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.3 腺苷钴胺注射液[57-59]
作用机制：腺苷钴胺对神经髓鞘中脂蛋白的形成起重要作用，参与广泛的蛋白质及脂肪代谢，是完整形成神经髓鞘所必需的物质。
参考剂量：腺苷钴胺鞘内注射成人0.5 mg/次，每3 d至1周一次，4次为一疗程。每个疗程间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.4 维生素B12注射液[60-62]
作用机制：维生素B12是神经系统功能健全发育不可缺少的营养物质，具有促进神经组织中脂蛋白的合成、维持神经系统正常生理功能等重要作用。它以辅酶的形式参与线粒体内甲基丙二酰CoA的甲基转换，促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，保持中枢神经和外周髓鞘神经纤维的功能完整。
参考剂量：维生素B12鞘内注射成人0.5 mg/次，每3 d至1周一次，4次为一疗程。每个疗程间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.5 纳洛酮注射液[63-67]
作用机制：纳洛酮抑制内啡肽的释放，有抗凝、降低血黏度的作用，能增加脑缺血区的血流量，抑制花生四烯酸代谢，并且可提高缺氧脑组织中超氧化物歧化酶的含量，增强清除氧自由基的能力，促进损伤神经功能恢复，从而逆转脑缺血引起的神经功能障碍。
参考剂量：盐酸纳洛酮鞘内注射，成人5 mg/次，每日一次或隔日一次，5-7次/疗程。每个疗程间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.6 单唾液酸神经节苷脂[68-80]
作用机制：单唾液酸神经节苷脂是神经细胞、神经纤维发生、生长及分化过程中必不可少的物质，可通过血脑屏障起到维持神经细胞内环境的平衡稳定作用，主要有稳定酶的活性、减少钙离子聚集、清除氧自由基等作用，减少兴奋性氨基酸释放，发挥神经细胞抗凋亡作用，促进神经轴突生长，保护脑细胞。
参考剂量：神经节苷脂鞘内注射成人20-40 mg/次，3 d至1周一次，4次为一疗程。间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.7 脑苷肌肽注射液[81-84]
作用机制：脑苷肌肽是由多种神经节苷脂、多肽、氨基酸、核酸组成的复方制剂，含有丰富的神经节苷脂(GMl、GDla、GDlb、GTlb等)和天然生物活性多肽，具有神经修与再生、神经保护、营养与供能等作用，与神经细胞生长、发育、可塑性及学习记忆等高级神经功能密切相关，能促进受损中枢及周围神经组织的功能恢复。
参考剂量：脑苷肌肽鞘内注射成人2-4 mL/次，3 d至1周一次，4次为一疗程。间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.8 复方脑肽节苷脂注射液[85]
作用机制：复方脑肽节苷脂可改善脑细胞能量和物质代谢、修复受损神经元，促进神经功能恢复。
参考剂量：复方脑肽节苷脂鞘内注射成人2-4 mL/次，3 d至1周一次，4次为一疗程。间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.9 胞磷胆碱注射液[86-91]
作用机制：胞磷胆碱能通过降低脑血管阻力、增强血流代谢和循环，促进大脑功能恢复，可以促进乙酰胆碱释放，并且参与生物膜形成，故有利于中枢神经损伤后再修复。
参考剂量：胞磷胆碱鞘内注射成人0.25 g/次，3 d至1周一次，4次为一疗程。间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
4.10 地塞米松注射液[92-94]
作用机制：地塞米松具有显著的抗炎、抑制免疫反应的作用，它可减少氧自由基的产生，稳定细胞膜和溶酶体膜，还可调节损伤后各种递质因子的表达，从而调节损伤处微环境，避免损伤造成的继发性损害。
参考剂量：地塞米松鞘内注射成人2-5 mg/次，3 d至1周一次，4次为一疗程。间隔2-4周，根据病情和用药反应，可以重复疗程。儿童和老人酌减。
以上药物参考剂量可供临床使用参考，但需注意药物超说明书使用的风险规避及患者的知情同意，对于脑脊液途径药物使用经验丰富的临床诊疗单位，药物的剂量、疗程等可适当调整。同时对于脑脊液途径给药的的不良反应或副作用应给予足够重视，说明书介绍的不良反应脑脊液途径给药也可能会出现，同理相应的药物使用禁忌证也需参考药物说明书。

5 复方组合药物处方 Compound drug prescriptions
由于神经功能缺失是严重影响患者生存质量和寿命的重要原因，神经修复学的使命就是修复损坏缺失的神经功能从而延长寿命并提高生活质量。药物脑脊液途径给药是神经修复学的重要手段，目前文献报道的治疗效果已显示出它对神经系统疾病的临床应用价值，并且为了提供临床疗效，使用过程中也常采用联合用药的方式。例如：一氧化碳中毒迟发性脑病鞘内注射氢化可的松10 mg联合胞二磷胆碱250 mg，可提高疗效，防止神经纤维的脱髓鞘改变，促进苏醒；对于中枢神经脱髓鞘疾病，鞘内注射甲泼尼龙联合地塞米松可快速提升免疫力和抑制炎症反应，效率高，不良反应少；对于重症格林-巴利综合征，免疫球蛋白联合鞘内注射激素治疗可缩短病程、缓解急性期症状；鞘内注射地塞米松可明显减轻椎间盘镜下髓核摘除术后的疼
痛[95-98]。
①基本神经修复药物处方：鼠神经生长因子+甲钴胺+脑苷肌肽+地塞米松。②促醒处方：基本处方+纳洛酮。其他药物根据具体病情酌情选用。

6 主要用药途径 Main routes of administration
脑脊液途径给予神经修复药物主要包括以下途径：腰椎穿刺鞘内注射，植入性鞘内药物输注系统，经Ommaya囊穿刺注射，以及静脉联合腰穿鞘内注射等。具体如下：
6.1 腰椎穿刺鞘内注射是脑脊液途径给药的主要方式。
操作流程：术前完成血尿便常规、血型、凝血功能、肝肾功能、传染病筛查、心电图和胸片等检查。术前3 d每日肌肉或静脉注射神经修复药物排除过敏反应。术前4 h禁食水，建立静脉通路，多功能生理监护。常规腰椎穿刺，测压力，首先放出适量(体积大致等于注射药物的总体积)脑脊液送检化验，之后鞘内缓慢注射神经修复药物和适量生理盐水。术后去枕平卧，头低脚高倾斜5°-15°，多功能监护4-6 h。
可能的风险和并发症同常规腰椎穿刺：①麻醉意外；②穿刺部位出血：包括皮肤、软组织出血，甚至椎管内或蛛网膜下腔出血；③感染：包括穿刺部位皮肤或软组织感染，严重时可出现椎管内感染甚至中枢神经系统感染；④穿刺过程中有发生周围神经、脊神经根以及脊髓损伤的可能，造成肢体感觉、运动障碍，甚至瘫痪、尿便障碍；⑤有穿刺失败的可能；⑥低颅压头痛；⑦颅内压增高时穿刺有诱发脑疝的风险，出现意识障碍、心跳呼吸骤停，危及生命；⑧术后疼痛；⑨其他意外；⑩鞘内注射药物出现过敏及神经毒副反应。优点：操作简便，可重复，费用低，随时随地可以进行。缺点：反复腰椎穿刺给患者带来痛苦和并发症，有诱发脑疝和感染的风险；对于肥胖或脊柱解剖异常的患者操作困难；不能持续给药和反复多次引流；不能确保药物在中枢神经系统均匀分布，通常无法在脑室获得有效的治疗浓度[99-100]。
6.2 植入性鞘内药物输注系统由植入患者脊髓蛛网膜下腔的导管和植入腹部皮下的药物输注泵两部分组成。
操作流程：术前先通过药物测试观察患者对药物的反应，如果测试情况良好，则植入整个系统。操作在全麻或局麻下进行，患者俯卧位，在高分辨影像融合技术和神经导航系统引导下通过穿刺，将导管放置到脊髓的蛛网膜下腔内，然后导管通过皮下隧道与泵连接，最后关闭切口。术后应用配套的注射装置通过皮下穿刺将药物注入即可。医生和专业技术人员应用体外程控仪对系统进行无创性设置和调整。
可能的风险和并发症：包括植入相关不良反应和器械设备故障，如导管异位、堵塞、盘绕或贴合神经根、与泵脱离或泵相关故障、导管尖端肉芽肿，局部出血、感染以及药物毒副反应等。优点：可以长期持续供药，可以精准调控鞘内输注流速，是真正意义的全植入式可程控电脑输液泵；整个系统植入患者体内，不影响日常生活，提高生活质量。缺点：价格昂贵，使用六七年后需更换皮下植入的药物输注泵[101-103]。
6.3 经Ommaya囊穿刺注射 Ommaya囊是1963年由巴基斯坦神经外科医生OMMAYA AK发明的一种脑室外引流装置，由一个可埋在头皮下的扁平状储液器和一根可插入侧脑室或其他靶点的引流管相连接组成。
6.3.1 脑室置管Ommaya囊穿刺注射
操作流程：排除禁忌证，操作在全麻或局麻下进行，术前头部CT或MRI评估侧脑室是否对称，通常选择右侧脑室额角为穿刺部位。患者仰卧位，碘伏消毒，铺无菌单，于右额部发际内1.5 cm、旁开中线3 cm，平行于矢状线切开头皮3 cm左右，剥离骨膜后，颅骨钻孔，切开硬膜，止血后向右侧脑室额角穿刺，拔出针芯，观察是否有脑脊液流出并留取样本送检化验，确定引流管植入深度4-6 cm，连接Ommaya囊与引流管，确认通畅后，将Ommaya囊放置于穿刺部位旁2 cm的头皮下固定，逐层缝合头皮。术前3 d每日肌肉或静脉注射神经修复药物排除过敏反应。每次注药前用无菌注射器经囊穿刺缓慢(1.0-2.0 mL/min)抽取与药物总体积等量的脑脊液，再缓慢(1 mL/min)注射神经修复药物和适量生理盐水。Ommaya囊可经受上千次的输注而保持正常功能。
可能的风险和并发症：包括置入术相关不良反应和器械设备故障，如颅内出血、硬膜下血肿或积液、皮下脑脊液漏、继发感染、导管异位和堵塞以及药物毒副反应等。优点：与反复腰穿鞘内注射相比，脑室置管Ommaya囊穿刺注射操作更加安全、便捷、创伤小，减少反复腰穿的痛苦和并发症，减少诱发脑疝和感染的风险；药物随脑脊液循环可均匀分布于中枢神经系统的各个部位，药物浓度可达到同等剂量经腰穿给药的10倍；能长期或永久性留置，有利于持续供药、反复多次引流；留置Ommaya囊为长期随访患者、测颅内压、脑脊液取样提供方便。缺点：植入装置费用较高；置入要求在手术室完成，操作相对复杂，技术要求高；存在使用后是否取出和引流管异位或堵塞等问题。
6.3.2 脑立体定向Ommaya囊穿刺注射
操作流程：通过高分辨CT、MRI图像多模态融合技术和神经导航技术，将Ommaya囊头端置入颅内病灶部位或特定靶点，尾端连接Ommaya囊埋于皮下。应用无菌注射器经头皮穿刺该囊缓慢注射神经修复药物，可以直接精准、持续高效的把神经修复药物输送到病灶部位或特定靶点，从而达到临床治疗目的。
可能的风险和并发症：同脑室置管Ommaya囊穿刺注射。优点：相比传统Ommaya囊置入，脑立体定向Ommaya囊穿刺注射操作更精准快速、创伤小、手术风险小；符合神经解剖和生理要求，可以直接精准、持续高效的把神经修复药物注射到特定靶点；药物用量小，毒副作用和不良反应发生率低，能够最大程度发挥神经修复药物的效果。缺点：给药部位局限；置入要求在手术室完成，操作相对复杂，设备和技术要求高；费用昂贵；存在使用后是否取出和引流管异位或堵塞等问题[104-112]。
6.4 静脉联合腰穿鞘内药物注射来自鞘内注射抗微生物药物、免疫抑制剂的证据，由于鞘内注射的药物不能与大脑细胞外间隙完全平衡，被排入血流，导致药物浓度降低，因而限制了其治疗作用的发挥；同时静脉给药联合鞘内注射有助于阻止上述现象出现。与单独的鞘内注射相比，鞘内注射联合静脉给药可能在脑脊液中达到更高的药物水平。因此，对于神经修复药物，也可以鞘内联合静脉给药，从而在脑脊液中达到更高的药物浓度，提高疗效，减轻不良反应，缩短疗程[113-115]。

7 腰椎穿刺(腰穿)鞘内注射药物注意事项 Precautions for intrathecal drug injection during lumbar puncture

每次操作完成后，头低脚高倾斜5°-15°位2 h(注意：对于颅高压的患者禁用)，然后卧床(躺在床上，可以平躺，可以侧身，也可以俯卧位)不抬头4 h以上。建议：24 h内尽量不抬头、多休息，效果最佳(但可以正常抬头吃饭、喝水、上厕所)，每小时尽量多喝淡盐水。轻度头痛多属正常反应，可给予普通去痛片缓解。

8 脑脊液途径治疗风险 Risks of cerebrospinal fluid administration

目前，很多基础研究和临床研究表明神经生长因子、维生素B12、神经节苷脂等药物通过脑脊液途径是安全和有效的。但是临床上，注意从低剂量、低浓度开始使用。术前完善各项检查，排除高敏等患者。术后多功能监护4-6 h，并监测脑脊液常规及生化。

以最常用的鞘内治疗为例，阐述其风险。单纯腰椎穿刺风险很低，见以上论述。风险和并发症主要与置管操作相关。
8.1 治疗技术相关的并发症 ①不准确的蛛网膜下腔穿刺可引起神经根或脊髓病变；②蛛网膜下腔置管可能引起头痛、硬膜外出血和血肿、脊髓压迫、瘫痪等神经系统损害；③导管堵塞、脱位或断裂；④导管或泵植入部位持续疼痛；⑤泵植入部位的皮下积液；⑥对植入材料的过敏反应或排斥反应；⑦泵移位和/或局部皮肤侵蚀；⑧导管相关的炎性肉芽肿。
8.2 感染鞘内置管后发生感染的风险在免疫功能低下的患者中尤其需要注意。在整个操作过程中严格实施无菌技术是至关重要的。感染类型包括脑膜炎、蛛网膜炎、硬膜外脓肿、囊袋感染、隧道感染等。
8.3 药物相关不良反应使用以上推荐剂量，目前未见明显不良反应报道。
8.4 治疗风险的临床评估治疗期间必须严密监测，并定期检查患者的一般情况(如发热)、神经系统症状或体征、导管情况(如导管安置部位、导管隧道、导管囊袋等)。
如果出现以下症状/体征则需立即诊断和治疗：便秘、尿潴留、脊髓病、马尾综合征症状(四肢无力、刺痛或麻木、鞍区感觉缺失、下背部和/或盆腔疼痛、尿便失禁)、步态障碍或行走困难、瘫痪或麻痹、呼吸抑制、肌张力下降、意识障碍等。
需要强调的是，无论腰穿还是Ommaya囊给药，均需要严格遵守无菌操作规范，包括药物配制、给药细节、术后消毒处理等，避免操作引发的继发中枢神经系统感染。

脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)

Chinese expert consensus on neurorestorative therapy with cerebrospinal fluid administration (2022)

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