缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病的相关性

doi:10.12307/2022.778

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (33): 5393-5399.doi: 10.12307/2022.778

• 骨与关节综述 bone and joint review • 上一篇下一篇

缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病的相关性

李宏元1，杨柳2，靳宪辉1

1衡水市人民医院脊柱骨科，河北省衡水市 053000；2重庆医科大学附属永川医院骨科，重庆市 402160

收稿日期:2021-08-10 接受日期:2022-01-06 出版日期:2022-11-28 发布日期:2022-03-31
通讯作者: 李宏元，衡水市人民医院脊柱骨科，河北省衡水市 053000
作者简介:李宏元，女，1983年生，河北省衡水市人，汉族，2006年河北医科大学毕业，主治医师，主要从事运动医学、脊柱骨科相关研究。
基金资助:
河北省医学重点研究课题(20150437)，项目负责人：李宏元

Relationship between hypoxia-inducible factors and bone homeostasis disorders

Li Hongyuan1, Yang Liu2, Jin Xianhui1

1Department of Orthopedics, Hengshui People’s Hospital, Hengshui 053000, Hebei Province, China; 2Department of Orthopedics, Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China

Received:2021-08-10 Accepted:2022-01-06 Online:2022-11-28 Published:2022-03-31
Contact: Li Hongyuan, Department of Orthopedics, Hengshui People’s Hospital, Hengshui 053000, Hebei Province, China
About author:Li Hongyuan, Attending physician, Department of Orthopedics, Hengshui People’s Hospital, Hengshui 053000, Hebei Province, China
Supported by:
Hebei Provincial Medical Key Research Project, No. 20150437 (to LHY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
骨稳态失衡类疾病：成骨细胞与破骨细胞维持着人体内的骨稳态，若破骨细胞的骨吸收超过成骨细胞的骨生成，将会引起筋骨失稳，进一步导致骨质疏松症、骨关节炎、骨折、骨硬化症和骨肿瘤等多种骨稳态失衡类疾病的发生。
缺氧诱导因子：是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，对于人体软骨细胞的存亡有重要的影响，其能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。

背景：缺氧诱导因子是骨缺氧微环境中关键的基因表达调节因子，了解缺氧诱导因子在骨形成、骨重塑中的作用机制及其对骨稳态失衡类疾病的影响，对探索骨稳态失衡类疾病的防治新途径具有重要意义。
目的：查阅国内外相关医学文献，对缺氧诱导因子在骨形成、骨重塑过程中的作用机制，以及对缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病相关性的研究进展进行综述分析。
方法：在2021年4月检索中国知网、万方、维普、NCBI和PubMed数据库2000-2021年所发表的文献，中文关键词：“缺氧诱导因子、骨形成、骨重塑、骨稳态失衡类疾病、调控机制”；英文关键词：“Hypoxia inducible factor，bone formation，bone remodeling，bone homeostasis disorders，regulatory mechanism”；通过对相关资料的整理与分析，综述缺氧诱导因子对骨形成、骨重塑的作用机制，并分析缺氧诱导因子在骨稳态失衡类疾病中的作用。
结果与结论：①缺氧应激条件下成骨细胞过度表达的缺氧诱导因子1α能够促进骨形成，增加长骨体积，而破骨细胞中缺氧诱导因子2α表达的显著上调能促进破骨细胞的成熟与分化，引起进行性骨丢失。②抑制破骨细胞中缺氧诱导因子1α表达可削弱破骨细胞活性，降低骨吸收，提高骨重塑，缺氧诱导因子2α则通过介导成骨细胞与破骨细胞间的调节来实现骨重塑。③关于缺氧诱导因子3在骨形成、骨重塑中的作用机制目前尚未有研究涉及。④在骨质疏松症中，成骨细胞数量、成骨功能及血管形成能力下降，抑制部分缺氧诱导因子α表达，引起骨量减少、骨密度下降，增加了骨折发生风险。⑤在骨关节炎中，缺氧诱导因子2α呈明显高表达，其通过调控炎性因子、基质分解酶类等分解代谢基因的表达，刺激所介导的软骨细胞凋亡，并加速软骨成分破坏。⑥在软骨肉瘤中，新血管的生成与缺氧诱导因子1α过表达相关，缺氧诱导因子1α可作为软骨肉瘤中与肿瘤新血管生成相关的恶性标志物，缺氧诱导因子1抑制治疗可干预软骨肉瘤中的血管生成。⑦缺氧诱导因子对骨稳态失衡类疾病的血管生成过程及成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞组织的增殖与活性具有重要调控作用，因此研发缺氧诱导因子相关激活类或抑制类药物，对修复骨缺损、加快骨折愈合、改善骨关节炎症等骨稳态失衡类病变有十分积极的意义。

https://orcid.org/0000-0001-5845-6586 (李宏元)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 缺氧诱导因子, HIF-1, HIF-2, 骨形成, 骨重塑, 骨稳态失衡类疾病, 骨肿瘤, 调控机制

Abstract: BACKGROUND: Hypoxia-inducible factor is a key gene expression regulator in the bone hypoxia microenvironment. It is of great significance to understand the mechanism of hypoxia-inducible factors in bone formation and remodeling, and to analyze its effect on bone homeostasis imbalance diseases for exploring new ways to prevent and treat bone homeostasis imbalance diseases.
OBJECTIVE: To consult relevant medical articles at home and abroad to review and analyze the mechanism of hypoxia-inducible factors in the process of bone formation and bone remodeling, as well as the research progress of the relationship between hypoxia-inducible factors and bone homeostasis disorders.
METHODS: In April 2021, we searched CNKI, Wanfang, VIP, NCBI, and PubMed for articles published from 2000 to 2021, with the Chinese and English key words of “hypoxia inducible factor, bone formation, bone remodeling, bone homeostasis disorders, regulatory mechanism”. Through the sorting and analysis of relevant data, the mechanisms of hypoxia-inducible factors on bone formation and bone remodeling were reviewed and the effect of hypoxia-inducible factors on bone homeostasis disorders was analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Hypoxia-inducible factor-1α overexpression in osteoblasts under the hypoxic stress promotes bone formation and increases long bone volume, while the significant upregulation of hypoxia-inducible factor-2α expression in osteoblasts promotes osteoclast maturation and differentiation and causes progressive bone loss. (2) Inhibition of hypoxia-inducible factor-1α expression in osteoblasts impairs osteoclast activity, reduces bone resorption, and improves bone remodeling. Hypoxia-inducible factor-2α mediates the regulation between osteoblasts and osteoclasts to achieve bone remodeling. (3) The mechanism of hypoxia-inducible factor-3 in bone formation and bone remodeling has not been studied yet. (4) In osteoporosis, the decrease in osteoblast number, osteogenic function and angiogenic capacity inhibits the expression of hypoxia-inducible factor-α, causing a decrease in bone mass and bone density, which increases the risk of fracture. (5) In osteoarthritis, hypoxia-inducible factor-2α is significantly overexpressed, which stimulates chondrocyte apoptosis mediated by regulating the expression of inflammatory factors, matrix catabolic enzymes and other catabolic genes, and accelerates cartilage component. (6) In chondrosarcoma, neoangiogenesis is associated with hypoxia-inducible factor-1α overexpression, and hypoxia-inducible factor-1α can be used as a malignant marker associated with tumor neoangiogenesis in chondrosarcoma, and hypoxia-inducible factor-1 inhibition therapy can interfere with angiogenesis in chondrosarcoma. (7) Hypoxia-inducible factor plays an important role in regulating the angiogenesis process and the proliferation and activity of osteoblasts, osteoclasts, and chondrocytes in bone homeostasis imbalance diseases. The development of hypoxia-inducible factor-related activating or inhibiting drugs is very positive for repairing bone defects, accelerating fracture healing, improving bone joint inflammation and other bone homeostasis imbalance lesions.

Key words: hypoxia-inducible factor, HIF-1, HIF-2, bone formation, bone remodeling, bone homeostasis disorders, bone tumor, regulatory mechanism

中图分类号:

李宏元, 杨柳, 靳宪辉. 缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(33): 5393-5399.

Li Hongyuan, Yang Liu, Jin Xianhui. Relationship between hypoxia-inducible factors and bone homeostasis disorders[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(33): 5393-5399.

图/表（结果） 6

2.1 缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病的临床研究进程缺氧诱导因子的研究历史及其与骨稳态的研究脉络图见图3。

2.2 缺氧诱导因子的结构与生物学特性缺氧诱导因子的作用主要体现在细胞氧稳态的维持方面，它主要包括缺氧诱导因子1，2，3的3个亚型，每个亚型都是由α与β亚基组成的异源二聚体[12-14]。现阶段，临床研究多集中在缺氧诱导因子1α因子方面，其是缺氧应答的主要调节因子。目前，已知的缺氧诱导因子1α的氧调节机制是：在正常的氧环境下，缺氧诱导因子1α经脯氨酰羟化酶羟基化后，被E3泛素连接酶蛋白修饰，再经蛋白酶体降解。但若是处于低氧环境时，细胞中的缺氧诱导因子1α因子将进入细胞核，诱导缺氧调节基因的激活，并进一步激活许多其他基因的表达[15-16]，从而引起促进细胞转移和促进氧气供给等一系列的反应，见图4。

缺氧状态下，缺氧诱导因子1α的脯氨酰羟基化作用减弱，使得细胞核中的缺氧诱导因子1α不断积累，并通过缺氧诱导因子1的β亚基异源二聚体反式激活缺氧诱导因子反应基因，发挥出调节细胞凋亡、血管生成及能量代谢等多种作用[17]。除缺氧诱导因子1α以外，缺氧诱导因子2α也参与了机体的多种生物学过程，是与氧敏感相关的重要效应器[18-19]。缺氧诱导因子1α可以使骨细胞适应缺氧的微环境并促进其生长发育，而缺氧诱导因子2α的作用机制主要是在缺氧环境中调节骨细胞的分解代谢，与前者存在一些不同之处[20]。
缺氧诱导因子除了能对缺氧环境中的骨重塑进行调节外，还能对白细胞介素1、肿瘤坏死因子等其他细胞因子进行调节[21]。同时，缺氧诱导因子还能对物理因素、金属离子及超声波等因素进行调节[22-23]。缺氧诱导因子调节所涉及的调控机制十分复杂，目前比较统一的研究观点有“缺氧诱导因子直接调控下游基因”“缺氧诱导因子通过调控HRMs来间接调控靶基因”两种途径完成对下游基因的调控[24]。
2.3 缺氧诱导因子对骨形成与骨重塑的调控机制
2.3.1 缺氧诱导因子对骨形成的作用机制缺氧诱导因子1是调控组织细胞氧稳态的关键性核转录因子[25]。缺氧诱导因子α信号通路参与调节机体一系列的生理病理反应，尤以对血管形成及骨形成的调节作用最受学者关注。目前对于骨形成的具体机制尚未完全阐明，但可以确定其与组织和局部缺氧有重要联系[26-27]。有研究利用Cre-Flox重组酶技术，获得在成骨细胞中条件性敲除的小鼠VHL基因，导致小鼠缺氧诱导因子1α呈持续性高表达[28]，结果显示此类小鼠的骨形成率明显高于正常小鼠。同时，在成骨细胞中条件性敲除缺氧诱导因子1α，会显著降低小鼠的骨量及血管数量，这表明调控缺氧诱导因子1α可进一步调节对骨形成有关键作用的骨量及血管数量。在缺氧应激条件下，成骨细胞过度表达的缺氧诱导因子1α能够促进骨形成，并增加长骨体积[29-30]。
缺氧诱导因子1α是氧感受器、正调节因子，缺氧诱导因子1α表达升高代表人骨细胞在缺氧环境下的生存能力提升。在骨形成过程中，缺氧诱导因子1α活性增强，可使缺氧条件下的细胞充分发挥效能，进而促进成骨细胞的增殖、迁移、黏附及血管生成[31]。缺氧信号通路是骨形成的重中之重，在骨形成过程中，缺血性、具有内缺氧区的生长板软骨细胞通过不断分裂增殖等一系列反应，最终完成矿化成骨[32]。而缺氧诱导因子1α便是这些软骨细胞存活的关键因子，只有缺氧诱导因子1α高表达，才能为骨形成创造条件，若是人为操控缺氧诱导因子1α通路，加速血管内皮生长因子与其他血管生成因子的过量分泌与合成，将会刺激长骨的血管生成，从而出现过度活跃的骨生成[33]，见图5。

缺氧诱导因子1α下游众多的血管生成相关因子能诱导成骨细胞的分化与增殖，在骨形成中也有着重要的调控作用[34]。但目前研究认为缺氧诱导因子2α对骨生长发育的作用是微乎其微的[35-36]，在肢芽间充质细胞仅敲除缺氧诱导因子1α，或是同时敲除缺氧诱导因子1α/2α，所导致的生长板异常情况几乎是相同的，推测缺氧诱导因子2α对生长板增殖分裂的作用可能并不是十分重要。缺氧诱导因子2α的作用主要体现在调控骨细胞分解代谢等方面。破骨细胞中缺氧诱导因子2α的表达显著上调，从而促进破骨细胞的成熟与分化，并引起进行性骨丢失，因此它可以被认为是骨形成的负调节因子[37]。
2.3.2 缺氧诱导因子对骨重塑的调控机制骨代谢重塑的过程也是在缺氧状态下完成的，缺氧诱导因子1α作为氧稳态的关键性核转录因子，直接参与了骨重塑相关信号传导。与骨形成的作用机制相比，缺氧诱导因子1α在破骨细胞中又有着不同的作用机制。有研究指出，在一些恶性肿瘤中，肿瘤周围会出现严重的骨溶解，这种侵袭性病变的发生与破骨细胞中的缺氧诱导因子1α高表达存在一定联系[38-39]。而缺氧是破骨细胞形成和骨吸收的主要因素，白血病抑制因子下调脯氨酰羟基化酶并增加缺氧诱导因子1α的表达，从而增加破骨细胞活性及加速骨吸收[40]。故此，可利用破骨细胞中缺氧诱导因子1α表达的抑制作用来削弱破骨细胞活性，降低骨吸收，提高骨重塑[41-42]，见图6。

目前认为缺氧诱导因子1α在骨形成和骨重塑中的机制是不同的，但是具体原因尚不清楚，怀疑它可能受到骨微环境中细胞类型的影响[43]。
缺氧诱导因子2α与缺氧诱导因子1α对氧浓度敏感性不同，在骨形成、骨重塑中的功能作用也有一定的差异。在正常的生理条件下，缺氧诱导因子1α在血管生成与骨形成耦合中起着主导作用，同时缺氧诱导因子2α主要在破骨细胞的活化与分化中发挥作用。缺氧诱导因子2α在骨重塑方面的作用机制可能是依靠成骨细胞与破骨细胞间的相互调节来实现[44-45]。
2.4 缺氧诱导因子对骨稳态失衡类疾病的影响
2.4.1 关节炎类风湿关节炎和骨关节炎是临床常见的、与骨稳态失衡有关的一类疾病，发病率很高，严重影响着患者的生活质量，而软骨损伤是这类疾病的致病特征。在软骨组织中，缺氧诱导因子1α具有促进软骨形成的能力，是软骨细胞分化早期重要的调控因子[46]。缺氧诱导因子直接影响着软骨细胞的存亡，在人骨髓细胞中，低氧状态下缺氧诱导因子1α能有效地诱导出软骨细胞，并使其适应骨骼间生长板的缺氧微环境。缺氧诱导因子2α的调节作用主要表现在软骨细胞分化的后期，影响软骨成骨和软骨退变，在骨关节炎患者软骨中的缺氧诱导因子2α呈明显高表达[47-48]。可见缺氧诱导因子1α与缺氧诱导因子2α的功能及分布存在不同。若将缺氧诱导因子1α看作是一种具有“保护”功能的调节因子，缺氧诱导因子2α则是一种对基因有“分解代谢”作用的调控因子。缺氧诱导因子2α由Epas1基因编码，能够调控软骨细胞靶基因表达，诱导软骨的凋亡[49]。缺氧诱导因子2α可调控炎性因子、基质分解酶类等各种分解代谢基因的表达，造成软骨破坏，并因此诱导骨关节炎等骨疾病的发生。已有研究指出[50]，在骨关节炎建模小鼠的软骨细胞中缺氧诱导因子2α呈高表达状态，而缺失Epas1基因的小鼠出现软骨破坏被抑制的现象，提示可通过调控关节软骨细胞中Epas1基因表达，达到抑制软骨破坏的效果。缺氧诱导因子2α对软骨细胞的调控作用机制，见图7。

还有研究指出，基质金属蛋白酶家族中的MMP-13因子在正常软骨组织中呈低表达状态，但在关节炎患者的关节软骨中明显升高[51]。在某小鼠实验研究中，发现静水压力刺激小鼠软骨细胞后，其通过诱导缺氧诱导因子2α表达来增加MMP-13表达，进一步引起软骨退变，导致骨关节炎发生发展[52]。再者，血管内皮生长因子与缺氧诱导因子2α的表达也呈显著相关性，缺氧诱导因子2α通过调节血管内皮生长因子而引发骨肉瘤、骨关节炎等病变[53-54]。当缺氧诱导因子2α在软骨周围钙化层的高分化肥大软骨细胞中呈高表达状态时，会加速软骨细胞凋亡，上调血管内皮生长因子，进而加速软骨基质的降解，加重关节炎的发生与发展进程。此外，烟酰胺磷酸核糖转移酶作为一种降速酶，具有类炎症因子作用，是骨关节炎患者缺氧诱导因子2α的直接靶基因[55]。在关节软骨细胞中，烟酰胺磷酸核糖转移酶可以直接上调基质金属蛋白酶表达，激活缺氧诱导因子2α下游的分解代谢因子，这可能是骨关节炎的发病机制之一。再者，缺氧诱导因子2α还可通过上调脂肪酸合成酶基因表达，来刺激其介导的软骨细胞凋亡，并加速软骨成分破坏，引发关节炎等骨稳态失衡类疾病[56]。因此，抑制缺氧诱导因子2α表达将是防治关节炎等骨稳态失衡相关疾病的最新思路。
2.4.2 骨质疏松与骨折骨质疏松的发生主要与成骨细胞数量、成骨功能及血管形成能力下降有关，而这些成骨及血管能力下降与缺氧诱导因子α信号通路改变有一定关系[57-58]。H型内皮细胞与骨形成密切相关，有研究通过特异性敲除小鼠内皮细胞VHL，激活了缺氧诱导因子α信号通路，促进了H型内皮细胞的增殖，抑制了骨量丢失、骨形成下降问题[59-60]。缺氧诱导因子α与雌激素缺乏性骨质疏松也有联系，常氧条件下雌激素、胰岛素生长因子等可积聚细胞内缺氧诱导因子α表达，进而激活相关的信号通路，但卵巢切除等因素会导致雌激素水平下降，抑制部分缺氧诱导因子α表达，引起骨量减少、骨密度下降，而注射缺氧诱导因子α通路激活剂后，可加速骨形成与血管形成，达到控制骨质疏松的目的[61]。
而骨质疏松导致的骨折在临床十分常见。骨折的愈合效果直接与血管生成和血液供应能力相关。金培程等[43]的研究显示，患者骨折约7 d缺氧诱导因子1α表达显著上升，且在同一时期，患者的骨痂增加，膜内化骨与软骨细胞也明显增长，可见缺氧诱导因子1α参与了一个或多个环节的调控，加速了骨折愈合。鉴于缺氧诱导因子1α信号通路在骨形成和血管形成方面的作用机制，今后需加强对相关药物的研究以增加缺氧诱导因子1α表达水平，促进血管生成和骨形成，同时还有可能加快骨折的愈合[62-63]。
2.4.3 骨肿瘤骨肉瘤作为最常见的恶性原发性肿瘤病变，缺氧诱导因子1α在其中有预测microRNA-20b (miR-20b) 的靶基因作用，缺氧诱导因子1α的过表达影响了miR-20b在MG63细胞中的抑制作用，miR-20b增高可影响缺氧诱导因子1α的表达，下调VEGF通路蛋白，从而抑制肿瘤细胞的侵袭与增殖率[64]。有研究提出，软骨肉瘤中有新血管的生成，这与缺氧诱导因子1α过表达相关，提示缺氧诱导因子1α是软骨肉瘤中与肿瘤新血管生成相关的恶性标志物，缺氧诱导因子1抑制治疗可能干预软骨肉瘤中的血管生成[65]。还有研究指出，缺氧诱导因子2PUT表达水平与骨肉瘤组织中的缺氧诱导因子2α呈正相关性，在MG63细胞中，缺氧诱导因子2PUT表达的下调导致缺氧诱导因子2α的mRNA表达水平随之降低，提示缺氧诱导因子2PUT 可能是骨肉瘤中缺氧诱导因子2α的调节剂[66]。
2.4.4 钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱多是指长期不规律的生活饮食造成患者营养不良以及体内电解质紊乱，从而影响骨发育与骨代谢，引发骨软化症等骨代谢病。钙代谢与磷代谢密切相关，与体内酸碱平衡关系密切，与成纤维细胞生长因子23也密切相关[67-68]。成纤维细胞生长因子23是一种重要的钙磷代谢调节因子，骨软化症便是由于成纤维细胞生长因子23过量表达而引起钙磷代谢紊乱造成的代谢性骨病，该病的临床表现主要为进行性的肌无力、骨痛和骨折等[69]。目前临床对此类疾病的发生机制尚未完全阐明，但怀疑缺氧诱导因子1α的过度激活可能会促进成纤维细胞生长因子23转录及血管形成，而应用缺氧诱导因子1α抑制剂可降低缺氧诱导因子1α与成纤维细胞生长因子23表达水平，这也将是今后防治钙磷代谢性骨病的新思路[70]。

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引言

材料方法

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题目前国内外关于缺氧诱导因子在骨稳态失衡类疾病中的研究主要集中在缺氧诱导因子1，2亚型上面，关于缺氧诱导因子3的研究尚未涉及。现有文献中，主要集中在缺氧诱导因子3对胰腺癌、肺疾病、脑膜瘤等疾病的作用研究中[71-74]。相信随着医学界对缺氧诱导因子的深入分析，今后也将开展更多关于缺氧诱导因子3与骨稳态失衡类疾病相关的临床与动物实验研究，通过探讨缺氧诱导因子3对骨形成、骨重塑的作用机制，为骨稳态失衡类疾病的治疗提供新的途径。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点以往的研究中尚未有对缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病相关性的整体分析，因此该综述从目前缺氧诱导因子的主要研究亚型出发，收集国内外近年来研究资料，重点分析其在骨质疏松症、骨关节炎、骨软骨瘤、骨肉瘤等骨稳态失衡类疾病中的表达及其相关性。现有研究指出，缺氧诱导因子1α与缺氧诱导因子2α对血管生成过程及成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞组织的增殖与活性具有重要的调控作用。在骨微环境中，缺氧诱导因子介导着骨形成与骨重塑过程，缺氧诱导因子1α信号通路的激活可促进血管生成和骨形成能力的增强。
另外，该综述还发现骨稳态失衡类疾病还与exostosin-1(EXT1)/exostosin-2(EXT2)基因的失调、基因突变相关。如：多发性骨软骨瘤患者的突变状态与其切除的肿瘤中发现的 EXT1 或 EXT2 表达降低相关；EXT1基因的缺失增加了骨质疏松发生风险等[75-78]。因此认为，在今后的临床研究中，还应该深入探讨骨稳态失衡类疾病的缺氧诱导因子表达水平与EXT1/EXT2基因失调的关系。例如在后期临床研究中，可取骨肉瘤、骨软骨瘤病变切除标本进行基因测序检测缺氧诱导因子表达，以进一步了解EXT1/EXT2基因突变与缺氧诱导因子表达的关系，探寻骨稳态失衡类疾病的基因治疗、缺氧诱导因子调控治疗途径。或者还可进行细胞培养实验，或进一步采用转基因技术或敲除缺氧诱导因子相关基因构建动物模型，以期能更深入地了解缺氧诱导因子信号通路在病理生理条件下的功能机制。
3.3 综述的局限性 ①该综述只是结合中英文相关文献对缺氧诱导因子在骨形成、骨重塑中的作用机制及其与骨稳态失衡类疾病的关系进行了总结分析，尚缺乏更多国家其他语言的研究资料，且缺乏相关的实验数据加以支持。②目前研究对于缺氧诱导因子在骨稳态失衡类疾病中的调控机制也未完全清楚，仍有待今后做更深入的探索。
3.4 综述的重要意义该综述能够充分了解缺氧诱导因子对骨稳态失衡类疾病的影响机制，进而推动缺氧诱导因子1α信号通路激活剂与抑制剂的研发，对修复骨缺损、加快骨折愈合改善骨关节炎症等骨稳态失衡类疾病的治疗起到积极的作用。
3.5 课题组专家的建议课题组专家建议，今后关于缺氧诱导因子与骨细胞的研究建议向下几个方面进行：①缺氧诱导因子1α对促进骨形成有重要意义，而如何充分联合应用缺氧诱导因子1α与其他生长因子的相互作用，有效防治骨稳态失衡类疾病，也是今后需关注的重点。②当前研究已经表明缺氧诱导因子2α是骨关节炎中分解代谢的主要调控因子，其表达水平对患者的软骨破坏有重要的影响，抑制缺氧诱导因子2α表达可改善关节软骨破坏。因此，在接下来的研究中，应该重点探索如何在早期有效抑制缺氧诱导因子2α表达，降低各种分解代谢因子水平，有针对性地制定基因靶向治疗方案，以提高骨关节炎的治疗效果；同时，要筛选设计不良反应小、容易合成、价格合理的促骨形成药物、生物制剂或基因药物。③除了要关注缺氧诱导因子加速骨形成、促进骨修复的基本功能以外，今后还应该继续探索缺氧诱导因子在骨代谢、骨重塑中的作用机制，以助于明确骨稳态失衡类疾病的形成机制，进而为临床防治提供新的思路及科学依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

缺氧诱导因子与骨稳态失衡类疾病的相关性

Relationship between hypoxia-inducible factors and bone homeostasis disorders

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