2.1   低氧环境下的外泌体   在低氧环境下，外泌体的合成和分泌经诱导后发生变化[3]。外泌体的研究经过了漫长的几十年，近年来外泌体在不同类型的低氧疾病中得到了广泛的研究[1，6-10]，2013年后更是飞速发展[11-13]，见表1。



核糖体生物发生对于生物体或细胞的生存至关重要。无论酵母菌还是高等真核生物，核糖体生物发生与细胞生长和增殖密切相关，酵母和癌细胞中细胞的生长速率与核糖体生物发生水平高度相关[5]。虽然这一过程在酵母和真核生物中已经得到了广泛的证实[6]，但对于核糖体生物发生在多核细胞(例如骨骼肌)中的作用还有待于进一步阐述。
大量实验数据表明，外泌体可以通过携带的生物活性物质来反映其细胞起源和疾病状态，使其成为潜在的预测或诊断低氧相关疾病的生物标志物[14-15]，见表2。



在低氧相关的炎性疾病中，外泌体促进免疫应答的方式主要是介导促炎反应，且各种间充质干细胞及免疫细胞来源外泌体在低氧相关疾病上表现出优越的治疗潜力[5，16-19]；而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞来源的外泌体对免疫反应起抑制作用，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，加快肿瘤部位的血管生成，创造有利于肿瘤细胞生长和侵袭的微环境[20]。
2.2   低氧相关信号通路   低氧诱导因子信号通路是经典的低氧信号通路。常氧环境下，低氧诱导因子1α由脯氨酸羟化酶及肿瘤抑制蛋白介导降解，因此尽管低氧诱导因子1α在所有哺乳动物细胞内表达，但并不能在所有细胞内观察到。低氧环境下，低氧诱导因子1α顺利进入细胞核并与低氧诱导因子1β形成低氧诱导因子1复合体，从而与基因上的低氧反应原件相互作用，导致下游靶基因表达，从而影响机体内各种重要代谢过程[21-22]。PI3K/Akt作为再灌注损伤救援激酶的经典信号之一，在细胞内广泛存在，参与细胞代谢、炎症和保护过程，调节细胞凋亡、组织重塑等过程[23]。核转录因子κB通常与抑制蛋白I-κB绑定而无法表达，但当I-κB在I-κB激酶的作用下发生磷酸化降解后，核转录因子κB便可成功进入核转位，在炎症和肿瘤疾病中发挥免疫调节功能，维持机体的免疫环境平衡[24]。转化生长因子β是一种细胞活性调节因子，其功能多种多样，激活的转化生长因子β受体使下游的R-Smad(Smad3或Smad4)磷酸化并与之形成复合物，进入核内发挥作用，广泛参与细胞增殖、分化和胚胎发育[25]。各项研究表明，PI3K/Akt、核转录因子κB、转化生长因子β等信号通路在低氧环境下的表达发生变化，且受低氧诱导因子调控，影响疾病的发生发展过程，改变疾病的转归[4，26]。
2.3   外泌体介导低氧相关信号通路调控疾病   



2.3.1   低氧相关疾病中的外泌体与低氧诱导因子信号通路   作为经典的低氧信号通路，低氧诱导因子信号通路与外泌体的关系密切。一些研究表明，低氧诱导因子主要通过增加一些细胞表面受体(如表皮生长因子受体、葡萄糖转运体和转铁蛋白受体等)表达，诱导外泌体形成及随后的分泌[27]。有研究团队构建的低氧大鼠肾小管近端细胞模型中，低氧并不改变肾小管近端细胞分泌的外泌体的平均大小，但以时间依赖性的方式显著增加了外泌体的产量，从而改善肾小管细胞的损伤；而低氧诱导因子1的过表达促进了低氧时外泌体的产生，增强了这种保护作用[28]。
LIU等[29]发现，低氧预处理的骨髓间充质干细胞激活了低氧诱导因子1α信号通路，促进了外泌体miR-126和相关信号通路表达，从而缩短了骨折愈合时间；而低氧诱导因子1α的敲除则导致这一效果大打折扣，此结果可能与外泌体miR-126的显著降低有关。相似的是，YING等[30]发现大鼠骨髓间充质干细胞外泌体来源的突变型低氧诱导因子1α对骨髓间充质干细胞的增殖起显著促进作用，新生血管形成、新生骨的再生和临界大小骨缺损的修复效率明显提高，其效果优于骨髓间充质干细胞外泌体。低氧诱导因子1α高表达的骨髓间充质干细胞外泌体还可通过上调促血管生成因子和促进新生血管，抑制大鼠心肌梗死模型纤维化来维持心脏功能，介导心脏保护[31]。由此可看出，稳定高表达低氧诱导因子1α的骨髓间充质干细胞来源外泌体具有较高的血管生成能力[32]，这在缺血相关疾病的治疗中具有潜在的应用价值。 
XIA等[33]的研究结果证实在胃癌低氧微环境中，外泌体介导miR-301-3p在胃癌细胞间传递，并通过脯氨酸羟化酶3抑制低氧诱导因子1α降解，此时低氧诱导因子1α与miR-301-3p协同作用，共同促进胃癌的增殖、侵袭、迁移。LIU等[34]的体外研究表明，在肝癌中，脂肪细胞来源的外泌体miR-23a/b转运到癌细胞中，促进肝癌细胞的生长和迁移，并通过靶向低氧诱导因子信号轴产生化疗耐药。而另一项研究中骨髓间充质干细胞来源外泌体通过调节乳腺癌细胞的低氧诱导因子信号轴，降低血管生成因子的表达和分泌水平，抑制乳腺癌细胞体外血管生成，且呈剂量依赖性[35]。LIU等[36]也发现间充质干细胞外泌体miR-204的过表达抑制了低氧诱导因子通路的活性，导致非小细胞肺癌癌细胞迁移、侵袭能力受损，对非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。这种外泌体对肿瘤的生长和迁移产生不同的效应的结果可能是由于不同细胞来源外泌体携带的信号分子不同。
2.3.2   低氧相关疾病中的外泌体与PI3K/Akt信号通路   ZHANG等[37]建立小鼠缺血/再灌注模型，结扎后在小鼠心肌内即刻注射缺血预处理大鼠血清外泌体，观察到小鼠体内PI3K/Akt的蛋白表达升高，而炎症因子表达水平却呈相反趋势；心肌细胞的凋亡率有所减少，心功能也显著提高。因此，缺血预处理大鼠血清外泌体可能通过激活PI3K/Akt信号通路减轻心肌损伤，降低心肌梗死面积，改善心功能[37]。ARSLAN等[38]的小鼠缺血/再灌注模型也说明，间充质干细胞外泌体通过激活PI3K/Akt通路，增加心肌缺血/再灌注损伤后ATP水平，恢复了生物能量学，减少氧化应激，从而增强心肌活力，防止心肌的不良重构。而NING等[39]研究表明，间充质干细胞外泌体MiRNA-153-3p在低氧低糖内皮细胞和心肌细胞的模型中激活了血管生成因子/PI3K/Akt通路，有利于内皮血管的生成，抑制了低氧对内皮细胞和心肌细胞的损伤并提高其存活率。因此，间充质干细胞外泌体可能是心肌梗死再灌注治疗的潜在佐剂。相似的，PAN等[40]的实验结果也表明，间充质干细胞外泌体过表达miR-132-3p通过调节 PI3K/Akt的水平，极大地减少了缺血/再灌注损伤中活性氧产生，改善了脑功能障碍。可见，PI3K/Akt信号通路在外泌体改善缺血缺氧相关疾病中扮演着至关重要的角色。
肝癌患者血液外泌体中差异表达的环状RNA通过靶向调节血管生成因子/血管生成因子受体、PI3K/Akt信号通路介导肿瘤的大小和分期[41]，或可作为诊断肝癌有价值的生物标志物。Wang等[42]称在胃癌中，外泌体RNA LINC0155激活了PI3K/Akt通路，其中PGK 1蛋白得到了上调，PTEN蛋白得到了下调，加速了胃癌的发生发展，或可作为一种潜在的胃癌标志物。而在宫颈癌分泌物外泌体中，PI3K/Akt蛋白水平高于正常人，且PI3K/Akt基因和蛋白水平随着肿瘤恶性程度的增加而增加，提示外泌体介导的PI3K/Akt可为临床提供候选的生物标志物[43]。其他报道也称，胰腺星状细胞来源外泌体携带miR-5703在胰腺癌细胞中传播，过程中激活PI3K/Akt信号通路，在胰腺癌细胞中靶向促进胰腺癌的细胞增殖和转移[44]；口腔鳞状细胞癌来源外泌体靶向上调miR-210-3p的表达，从而促进口腔鳞状细胞癌血管生成，参与口腔鳞状细胞癌的发展过程，主要是由PI3K/Akt通路介导的[45]；膀胱癌外泌体miR-21也是通过调控PI3K/Akt信号途径，使肿瘤相关巨噬细胞更易向M2表型极化，更导致肿瘤的迁移、侵袭能力大大提高[46]。这些结果表明PI3K/Akt信号通路在外泌体介导肿瘤的发生、发展及侵袭、转移过程发挥着不容忽视的作用。
2.3.3   低氧相关疾病中的外泌体与核转录因子κB通路   近年来许多文献报道过来自于不同细胞的外泌体参与了缺血/再灌注导致心肌损伤这一过程。DAI等[47]在制备M2巨噬细胞来源外泌体和建立新生大鼠心肌细胞体外模型的基础上发现，M2巨噬细胞来源的外泌体miR-148A，通过下调维持氧化还原稳态和抑制核转录因子κB炎症信号通路，极大地改善了缺血/再灌注导致的心肌损伤。WANG等[48]从褪黑素处理的大鼠血浆中提取外泌体并建立了大鼠局灶性脑缺血模型，并分析了神经系统的各项检测指标，发现褪黑素在核转录因子κB通路的介导下促进了血浆外泌体的改善缺血性脑损伤作用，有效地缩小了梗死面积，极大地改善了功能恢复。由此可见，核转录因子κB通路在外泌体改善心肌缺血/再灌注导致损伤的过程中扮演着十分重要的角色。
NAGPAL等[49]的研究表明，在经典霍奇金淋巴瘤中，外泌体介导核转录因子κB通路对细胞间的通讯交流进行调控，并帮助创造了一个支持肿瘤发生发展的微环境，从而促进了经典霍奇金淋巴瘤的进展和扩散。WANG等[50]实验结果证实，乳腺癌细胞来源外泌体miR-1910-3p激活了核转录因子κB信号通路，从而在乳腺癌细胞的生长、转移和自噬的过程中起促进作用。另有实验证明，食管鳞状细胞癌lncRNA被包装成外泌体释放到肿瘤微环境中，调节肿瘤干细胞的转化，从而影响食管鳞状细胞癌的增殖、侵袭和抗凋亡能力，而这一过程依赖于核转录因子κB信号通路[51]。因此，对肿瘤的增殖和侵袭来说，核转录因子κB信号通路可能是一种正性调节因子。
2.3.4   低氧相关疾病中的外泌体与转化生长因子β信号通路   有研究结果表明，脂肪源性骨髓间充质干细胞来源的外泌体在改善心肌细胞凋亡、心肌纤维化、体内外炎症反应和减轻心肌梗死所致的心脏损伤中有明显作用，而这些作用功能主要是通过抑制核转录因子κB和转化生长因子β1的表达介导的；而在低氧条件下，这种作用被逆转[52]。有研究报道称，外泌体细胞骨架调节因子在肺小细胞癌细胞的过表达，显著促进了肺小细胞癌的增殖和侵袭能力，而这些效应可能是通过转化生长因子β通路发挥的[53]。
在胰管腺癌的发展过程中，肿瘤相关巨噬细胞衍生的外泌体miR-501-3p激活了转化生长因子β信号通路，导致肿瘤抑制因子转化生长因子BR3基因受到抑制，从而调节胰管腺癌的发育和细胞活性，最终促进胰腺导管等腺癌的和形成和转移[54]。SHANG等[55]发现了大肠癌来源外泌体circRNA，主要通过介导miR-142-3p/miR-506-3p调节转化生长因子β1的表达，从而对大肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭等过程进行正向调控。同样的，QU等[56]发现肝癌细胞来源的外泌体对受体细胞迁移和侵袭有明显影响，如肝癌细胞系MHCC97H和MHCC97L衍生外泌体是通过转化生长因子β/Smad信号通路发挥生物学效应，诱导肝癌细胞的上皮间质转换，促进肝癌的侵袭和转移的。以上低氧信号通路介导外泌体调控低氧疾病的总结图，见图5。



因此，与前述研究相似，外泌体通过转化生长因子β信号通路介导或改善低氧疾病，或促进癌症侵袭和转移，见表3。

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[15]	刘伊依, 邱俊强, 衣龙燕, 周财亮. 接受抗阻训练中老年人白细胞介素6与C-反应蛋白变化的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 804-812.

外泌体作为细胞外囊泡的一个亚群，在细胞膜的内吞作用下形成内体，内体限制细胞向内凹陷并出芽，形成具有动态亚细胞结构的多囊泡体，直径通常为40-100 nm，见图1。 20世纪80年代，外泌体的发现被认为是细胞的“排泄物”，并未引起足够的重视[1]。随着时间流逝，外泌体的结构和功能逐渐清晰，越来越多的科学家发现了其有着不可忽视的作用。外泌体通过这几种方式将信息传递进入靶细胞：①与受体细胞膜直接融合；②其膜蛋白或其内容物转移至受体细胞；③其跨膜蛋白直接作用于受体细胞膜表面的信号分子，见图2。
在上述过程中，靶细胞的表型和功能发生变化，靶细胞的信号通路被激活，从而介导免疫和炎症等重要生理病理过程[2]。目前，外泌体在低氧相关疾病及肿瘤疾病中取得瞩目的研究进展[3]。磷脂酰肌醇三激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K/Akt)、核转录因子κB、转化生长因子β等信号通路在低氧环境下与低氧诱导因子关系密切，受低氧诱导因子的调节改变自身的分子表达水平，从而影响细胞周期、形态结构、代谢、增殖、分化、自噬和凋亡等方面，是较为确切的低氧相关信号通路[4]。
众多报道称，外泌体在缺血缺氧性信号转导中起着至关重要的作用[5]，但在此过程中，外泌体的具体作用机制仍不十分清楚，以往研究多针对单一的信号通路，而对整体并未有统一总结。文章将从分子机制出发，对外泌体介导常见的信号通路从而改变低氧相关疾病进程的机制作一综述。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源  
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2021年5月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   文献发表时间为2016年1月至2021年5月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、Medline、中国知网和万方数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词：“hypoxia，exosomes，signal 
pathway”，中文检索词：“低氧、外泌体、信号通路”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述、述评、经验交流、病例报告和荟萃分析。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   文献检索策略   见图3。

1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   外泌体与低氧疾病中信号通路相关的文章。
1.2.2   排除标准   只有外泌体或者只有信号通路表达的文章。
1.3   质量评估   经作者通过关键词搜索纳入有效适用的文献，通过摘要阅读初步排除重复、内容单一及与文章主题不相关及的文献不符合要求的资料。
1.4   数据的提取   对相关性文章进行二次筛选，进行精细阅读，提取重要信息，通过总结对比提炼发展过程并进行总结，最终纳入56篇文献，见图4，其中包括中文文献3篇，英文文献53篇。

从外泌体首次被发现开始，随后的外泌体研究经历过一段沉寂期，而且在以往的20年里并未得到足够的重视。而近年来，外泌体研究的重要性已逐步被人们认识到，到目前为止已取得了很大的进步。从外泌体的结构、功能、产生方式到作用机制，科学家们已有了大致的了解，分离、鉴定及研究外泌体的技术也一直在进步。同时，外泌体在低氧相关疾病及肿瘤疾病中也取得了令人瞩目的研究进展，成为多种低氧相关疾病的有效且可靠的标志物，但这其中的机制并不十分清楚。
文章对外泌体介导低氧相关信号通路参与低氧疾病进行综述，以期为外泌体预防和治疗低氧相关疾病提供思路。文章研究发现，外泌体介导的低氧诱导因子、PI3K/Akt、核转录因子κB和转化生长因子β等低氧相关信号通路显著参与改变低氧相关疾病及肿瘤的发生发生过程。大致来说，在低氧相关炎症疾病中，外泌体介导这些低氧信号通路激活，减轻炎症损伤，提高机体功能；而在肿瘤疾病中，外泌体介导这些低氧信号通路激活，却加快肿瘤部位的血管生成，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。且这种作用与外泌体的细胞来源有关。那么其他的低氧信号通路是否也具有一致性呢？部分研究与总体趋势并不统一，其中的原因又是什么呢？这还需要进一步深入探索。目前外泌体应用于疾病治疗的前景广阔，若在分子机制水平上干预这些信号通路治疗低氧相关疾病，该怎样去平衡炎症疾病与肿瘤性疾病呢？这是未来值得思考的问题。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：
低氧相关疾病：低氧相关疾病是与低氧损伤有关的一类疾病，人体及组织细胞常处于低氧环境中，伴随疾病包括炎症、心脑血管疾病和肿瘤等。
外泌体：外泌体是细胞外囊泡的一个亚群，在细胞膜的内吞作用下形成内体，内体限制细胞向内凹陷并出芽，形成一种具有动态的亚细胞结构，多种细胞在正常及病理状态下分泌外泌体，参与细胞间通讯，成为疾病诊断的新靶标。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

炎症、肿瘤、心脑血管等疾病是目前备受关注的低氧相关疾病，对机体危害极大，而这些疾病的细胞常处于低氧环境。因此，低氧相关疾病的预防和治疗已成为十分迫切的任务。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程#br#

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