关节腔内注射透明质酸与安慰剂治疗早中期膝骨关节炎的疗效差异：基于随机、双盲、对照、临床试验的Meta分析

doi:10.12307/2021.051

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (23): 3760-3766.doi: 10.12307/2021.051

• 组织构建循证医学 evidence-based medicine in tissue construction • 上一篇下一篇

关节腔内注射透明质酸与安慰剂治疗早中期膝骨关节炎的疗效差异：基于随机、双盲、对照、临床试验的Meta分析

杨威1，陈泽华2，易志勇3，黄旭东3，韩清民3，张荣华4

1广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；2广州中医药大学第五临床医学院，广东省广州市 510405；3广州中医药大学第三附属医院运动医学科，广东省广州市 510405；4暨南大学，广东省广州市 510632

收稿日期:2020-10-17 修回日期:2020-10-20 接受日期:2020-11-11 出版日期:2021-08-18 发布日期:2021-02-24
通讯作者: 韩清民，博士，主任医师，教授，博士生导师，广州中医药大学第三附属医院运动医学科，广东省广州市 510405 通讯作者：张荣华，博士，主任医师，教授，博士生导师，暨南大学，广东省广州市 510632
作者简介:杨威，男，1988年生，湖北省公安县人，汉族，广州中医药大学第三临床医学院2019级在读博士，主治医师，主要从事中医药治疗骨伤疾病研究。
基金资助:
重大疑难疾病中西医临床协作试点项目-退行性骨关节病(广东)(国中医药办医政发[2018]3号)，协作单位项目负责人：韩清民

Effectiveness of intra-articular injection of hyaluronic acid versus placebo in the treatment of early and mid-stage knee osteoarthritis: a Meta-analysis based on randomized, double-blind, controlled, clinical trials

Yang Wei1, Chen Zehua2, Yi Zhiyong3, Huang Xudong3, Han Qingmin3, Zhang Ronghua4

1The Third Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2The Fifth Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 3Department of Sports Medicine, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 4Jinan University, Guangzhou 510632, Guangdong Province, China

Received:2020-10-17 Revised:2020-10-20 Accepted:2020-11-11 Online:2021-08-18 Published:2021-02-24
Contact: Han Qingmin, MD, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Sports Medicine, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China Co-corresponding author: Zhang Ronghua, MD, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Jinan University, Guangzhou 510632, Guangdong Province, China
About author:Yang Wei, MD candidate, Attending physician, The Third Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
A Pilot Project of Clinical Collaboration between Traditional Chinese and Western Medicine for Major and Difficult Diseases - Degenerative Osteoarthrosis (Guangdong), No. [2018] 3 (to HQM)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
透明质酸：又名玻璃酸钠，是人体结缔组织和关节液中广泛存在的一种黏多糖，提供了将聚集蛋白聚糖保留在软骨基质或其细胞表面的主要手段，可增加滑液的黏弹性，具有止痛、抗炎和抗伤害作用。
OMERACT-OARSI响应者：全称为Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials and Osteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI) responders，即符合风湿病临床试验和骨关节炎国际研究组织结果指标的应答者，该结果指标将治疗后3个症状域(疼痛、功能和患者整体评估)作为临床试验的单一变量，以更好地反映临床疗效。

目的：随着临床医师采用关节内注射透明质酸钠治疗早中期膝骨关节炎的广泛应用，对其疗效的争议日趋激烈，但缺乏高质量随机对照双盲临床研究的循证医学证据。文章基于关节内注射透明质酸钠治疗早中期膝骨关节炎的双盲随机对照临床研究，明确其客观疗效。
方法：在中英文电子数据库(中国知网、万方、读秀学术、超星期刊、维普中文数据库和Web of Science、PubMed和Scopus英文数据库)中检索关节内注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的相关文献，筛选随机、双盲、对照临床试验，依据Cochrane手册6.1采用风险偏倚评估工具(Risk of bias table 2，RoB2)对纳入文献进行严格的质量评价，多数文献质量较高，提取反映疗效的敏感指标数据，采用Meta分析来整合评估。
结果：共纳入11个随机、双盲、对照、临床试验，包括3 034例患者。Meta分析结果发现：①与安慰剂组相比，关节内注射透明质酸钠的OMERACT-OARSI响应者数在各自研究观察的终点(RR=1.11，95%CI：1.05-1.18，P=0.000 6)、注射后3个月(RR=1.10，95%CI：1.02-1.18，P=0.02)和注射后6个月(RR=1.07，95%CI：1.01-1.14，P=0.03)明显增多，但在注射后1个月两组无显著差异；②关节内注射透明质酸钠对疼痛的目测类比评分相对于基线的改变在注射后1个月(MD=2.71，95%CI：1.35-4.07，P < 0.000 1)和注射后6个月(MD=3.14，95%CI：0.81-5.47，P=0.008)明显优于安慰剂组，而在注射后3个月时两组无显著差异(MD=0.42，95%CI：-3.17-4.02，P=0.82)；③关节内注射透明质酸钠患者的整体满意度评估及其相对于基线的变化明显优于安慰剂组；④两组应急情况下止痛药物的使用和治疗相关不良事件的发生无显著差异。
结论：现有的随机、双盲、对照临床试验证据表明，关节内注射透明质酸钠治疗早中期膝骨关节炎患者半年后疗效确切，且能明显改善关节疼痛和患者治疗体验，但远期疗效有待于未来的进一步研究证实。

https://orcid.org/0000-0003-1264-8122 (杨威)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 膝骨关节炎, 透明质酸钠, 疼痛, OMERACT-OARSI响应者, 盲法, 患者整体满意度, 随机对照试验, Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: With the widespread use of intra-articular injection of sodium hyaluronate in the treatment of early and mid-stage knee osteoarthritis, the controversy about its efficacy has become increasingly fierce; however, there is a lack of evidence-based medical evidence from high-quality randomized controlled double-blind clinical trials. Based on the double-blind randomized controlled clinical trials regarding intra-articular injection of sodium hyaluronate in the treatment of early and mid-term knee osteoarthritis, this study aimed to clarify the objective curative effect and offer evidences for the clinical application.
METHODS: CNKI, WanFang, Duxiu Academic, Chaoxing Journal, VIP, Web of Science, PubMed, and Scopus were searched for the relevant articles addressing intra-articular injections of sodium hyaluronate for knee osteoarthritis. And we screened double-blind randomized controlled clinical trials. According to the Cochrane Handbook 6.1, a risk of bias assessment tool (Risk of bias table 2, RoB2) was used to strictly evaluate the quality of the included papers, most of which are of high quality. The data of sensitive indicators that reflect therapeutic efficacy were extracted, and integrated for evaluation using the Meta-analysis.
RESULTS: A total of 11 double-blind randomized controlled clinical studies were included, involving 3 034 patients. Meta-analysis results indicated that more OMERACT-OARSI responders of the sodium hyaluronate group than the control group at the end of each study (relative ratio (RR)=1.11, 95% confidence interval (CI): 1.05-1.18, P=0.000 6), at 3 months after injection (RR=1.10, 95 %CI: 1.02-1.18, P=0.02) and at 6 months after injection (RR=1.07, 95% CI: 1.01-1.14, P=0.03). However, there was no significant difference between the two groups at 1 month after injection. Changes in the painful Visual Analogue Scale score relative to the baseline were significantly better in the sodium hyaluronate group than the placebo group at 1 (mean difference (MD)=2.71, 95% CI: 1.35-4.07, P < 0.000 1) and 6 months after injections (MD=3.14, 95% CI: 0.81-5.47, P=0.008). However, there was no significant difference between the two groups at 3 months after injections (MD=0.42, 95% CI: -3.17 to 4.02, P=0.82). The overall patient satisfaction and the changes relative to the baseline in the sodium hyaluronate injection group were significantly better than those of the placebo group. However, there was no difference in the use of analgesics in emergency situations and treatment-related adverse events between the two groups.
CONCLUSION: Based on double-blind randomized controlled clinical data, it is shown that intra-articular injection of sodium hyaluronate is effective for early and mid-term knee osteoarthritis patients half a year later, and can significantly improve joint pain and patient treatment experience. The long-term effect needs to be further confirmed.

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Key words: knee osteoarthritis, sodium hyaluronate, pain, OMERACT-OARSI responder, blindness, overall patient satisfaction, randomized controlled trial, Meta-analysis

中图分类号:

杨威, 陈泽华, 易志勇, 黄旭东, 韩清民, 张荣华. 关节腔内注射透明质酸与安慰剂治疗早中期膝骨关节炎的疗效差异：基于随机、双盲、对照、临床试验的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(23): 3760-3766.

Yang Wei, Chen Zehua, Yi Zhiyong, Huang Xudong, Han Qingmin, Zhang Ronghua. Effectiveness of intra-articular injection of hyaluronic acid versus placebo in the treatment of early and mid-stage knee osteoarthritis: a Meta-analysis based on randomized, double-blind, controlled, clinical trials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(23): 3760-3766.

图/表（结果） 12

2.1 文献检索结果基于上述检索策略对中英文数据库进行检索，共得到997篇文献，最终筛选后得到11篇文献[17-27]，共计3 034例患者，均为高质量的英文文献。文献筛选流程见图2。

2.2 纳入研究的临床特征见表1，2。

2.3 纳入文献的质量评估结果共纳入11篇英文文献，所有文献均详细描述了组间基线的一致性，均有提到双盲随机对照试验，绝大多数都有明确的随机方法、分配隐藏、盲法的实施、结局指标的设计及缺失值的处理，仅有1篇文中没有详细描写双盲的实施[23]。具体见文献偏倚风险分析图3。

2.4 Meta分析结果
2.4.1 两组OMERACT-OARSI响应者数的差异有10篇文章观察了两组OMERACT- OARSI响应者数差异[17-22，24-27]。异质性分析发现各研究间统计学同质性好、异质性非常低(P=0.77，I2=0%)。Meta分析结果发现：各项研究在随访终点时，行关节腔注射透明质酸治疗组较对照组OMERACT-OARSI响应者数明显增多(RR=1.11，95%CI：1.05-1.18，P=0.000 6)，说明透明质酸治疗膝骨关节炎疗效优于安慰剂，见图4。

进一步亚组分析发现关节腔注射后1，3，6个月各研究间统计学同质性好、异质性非常低，Meta分析结果发现注射后3，6个月透明质酸纳组较安慰剂组OMERACT-OARSI响应数者明显多(RR=1.10，95%CI：1.02-1.18，P=0.02；RR=1.07，95%CI：1.01-1.14，P=0.03)；且注射治疗后1个月透明质酸纳组比安慰剂组OMERACT-OARSI响应者数多，但差异无显著性意义(RR=1.05，95%CI：0.95-1.16，P=0.35)，见图5。

2.4.2 两组患者疼痛目测类比评分基线变化的差异有5篇文献对比了两组治疗1，3，6个月后疼痛目测类比评分基线的变化[17，19， 22-23，27]。采用固定效应模型发现尽管所有时间点的差异均有显著性意义，但两组治疗1，3，6个月后各研究间统计学异质性均较高(P=0.07，I2=58%；P=0.03，I2=67%；P=0.12，I2=45%)，改用随机效应模型，经敏感性分析分别剔除3个研究后异质性明显降低(P=0.53，I2=0%；P=0.27，I2=24%；P=0.26，I2=25%)[19，22-23]，Meta分析结果(MD=2.71，95%CI：1.35-4.07，P < 0.000 1；MD=0.42，95%CI：-3.17-4.02，P=0.82；MD=3.14，95%CI：0.81-5.47，P=0.008)，说明透明质酸治疗1，6个月疼痛的减轻明显优于安慰剂组，且差异有显著性意义，但治疗后3个月两组疼痛变化无显著差异。见图6。

2.4.3 两组患者整体满意度评估的差异纳入6篇文献对比两组患者的整体满意度[18-20，23-24，27]。结果发现(P=0.34，I2=11%)，说明各研究间异质性较低，数据合并后Meta分析显示：透明质酸纳组患者整体满意度评估满意者较安慰剂组明显多，且差异有显著性意义(RR=1.22，95%CI：1.10-1.35，P=0.000 2)，表明透明质酸治疗膝骨关节炎患者的满意度较安慰剂组高，见图7。

另外发现有3篇文献对两组治疗半年后患者整体满意度评估从基线的变化定量评分比较[17，22， 25]。固定效应模型显示(P=0.33，I2=10%)，表明各研究间异质性较低，各研究两组均数均为负，取绝对值合并数据，Meta分析结果为：透明质酸纳组较安慰剂组患者整体满意度评估变化明显更大，且差异有显著性意义(MD=3.30，95%CI：0.17-6.43，P=0.04)，进一步说明透明质酸治疗膝骨关节炎患者的满意度较安慰剂组高，见图8。

2.4.4 两组患者对乙酰氨基酚用量的差异应急止痛药物的使用会间接影响药物疗效，关于两组对乙酰氨基酚的用量共纳入4篇文献[17-18，20，24]，且仅以对乙酰氨基酚为应急止痛药，共计1 358例膝骨关节炎患者。固定效应模型显示(P=0.66，I2=0%)，表明各研究间异质性极低，但两组用量类似，差异无显著性意义(MD=0.04，95%CI：-0.54-0.62，P=0.88)，说明应急止痛药的使用对透明质酸纳组和安慰剂组疗效观察的影响无显著差异，见图9。

2.4.5 两组患者相关不良事件的差异纳入的11篇文献均比较了治疗后相关不良
事件[17-27]。结果显示各研究间异质性低(P=0.30，I2=15%)，同质性高，合并结果显示透明质酸纳组相关不良事件较安慰剂组多，但差异无显著性意义(RR=1.10，95%CI：0.94-1.28，P=0.24)，说明两组治疗相关的不良事件发生无显著差异，见图10。

2.5 发表偏倚分析以主要指标OMERACT- OARSI响应者数为例，共纳入10篇文献[17-22，24-27]，分别观察于治疗后1，3，6个月纳入文献的发表偏倚情况。所有文献都分布在漏斗图上方，双侧基本对称，由于分析各随访时间点所纳入文献较少，尚未发现明显的发表偏倚，见图11。

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引言

骨关节炎是全球慢性关节疼痛最主要原因，常好发于膝称为膝骨关节炎，随着人口老龄化及肥胖的增加，受累人群持续增长，给家庭和社会造成严重负担[1-2]。膝骨关节炎是一种慢性进展性滑膜关节疼痛性疾病，以软骨降解、软骨下骨重塑、骨赘形成和滑膜炎症为特征[3]，临床表现为慢性关节活动痛、僵硬，严重者关节畸形甚至瘫痪。依据影像学K-L分级膝骨关节炎可大致分为3级：早期为0-Ⅱ级；中期为Ⅲ级[4]。目前，其发病机制不明，缺乏有效治疗手段。
透明质酸钠又名玻璃酸钠，是人体结缔组织和关节液中广泛存在的一种黏多糖，提供了将聚集蛋白聚糖保留在软骨基质或其细胞表面的主要手段[5]，可增加滑液的黏弹性，具有止痛、抗炎和抗伤害作用[6]。透明质酸作为一种关节黏液补充剂，可减轻患者疼痛，改善关节功能，已广泛运用于临床，但其疗效以及与安慰剂对比优势一直备受争议，中国2018版《骨关节炎诊疗指南》建议根据患者个体情况应用透明质酸钠[7-8]。
临床指南基于循证医学证据，截止目前，已经公开发表了40项以上关于透明质酸注射治疗膝骨关节炎的Meta分析，针对其再次分析的综述研究表明，关于透明质酸注射治疗膝骨关节炎的疗效仍然存在争议，主流观点认为其与安慰剂治疗效果无显著差异，与Meta分析的质量低、透明质酸配方的差异、患者的异质性及作者利益冲突相关，尤其是方法学质量低下和作者潜在的利益冲突对疗效评判的影响大[9]。故而此次研究依据《Cochrane干预措施系统评价手册》搜索和评价[10]，依照推荐用于系统评价和Meta分析的报告项目(PRISMA)声明[11]，收集透明质酸注射治疗膝骨关节炎的高质量随机、对照、双盲临床试验，以OMERACT-OARSI响应者数为主要观察指标[12]，对纳入研究进行Meta分析以进一步明确透明质酸注射治疗早中期膝骨关节炎的疗效，以期为临床运用提供客观依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者杨威、陈泽华和易志勇。
1.1.2 资料库 Web of Science、PubMed、Scopus、中国知网、万方、读秀学术、超星期刊和维普数据库。
1.1.3 检索词英文主题词：“Knee osteoarthritis”“sodium hyaluronate”
“placebo”和“saline”；中文主题词：“膝骨关节炎”“透明质酸钠”和“安慰剂”。同时包含中英文主题词对应的自由词检索。
1.1.4 检索时间范围从各数据库建库至2020年9月。
1.1.5 文献检索策略严格遵循PICOS原则，按照主题词和自由词展开[10]。以Web of Science数据库为例检索，见图1。

1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①研究对象：早中期膝骨关节炎患者，K-L分级Ⅰ-Ⅲ级；②干预措施：关节内注射透明质酸或生理盐水、PBS等安慰剂；③随机、双盲、对照试验；④主要结局指标为OMERACT-OARSI 响应者数和疼痛目测类比评分，次要结局指标：患者整体满意度评估(patient global assessment，PGA)和应急止痛药的使用量。
1.2.2 排除标准 ①队列研究、回顾性、病例对照和其他临床对照研究；②随机、双盲、对照试验的开放研究扩展结果或子中心研究；③综述、重复发表、动物实验、信件和评论等文献；④肩、髋、踝等非膝关节的膝骨关节炎，非K-L分级及其Ⅳ级；⑤无以上主要结局指标或相关数据无法提取等文献。
1.3 文献筛选所有文献由2名研究人员(杨威和陈泽华)筛选。先浏览论文标题或摘要初筛，其次阅读全文，依据PICOS原则和纳入与排除标准，仔细核对筛查，对有争议的文献交由黄旭东鉴别，若主要指标数据无法提取，则直接排除，无争议后对文献数据进行提取，必要时转换。
1.4 文献质量评价依据系统评估干预措施的Cochrane手册6.1网页版(https://training.cochrane.org/handbook/current)采用风险偏倚评估工具(Risk of bias table 2，RoB2)对纳入文献进行严格的质量评价；从随机序列的生成、分配隐藏、患者和试验人员盲法、结局评估者盲法、不完整的数据结果、选择性报告和其他偏倚7个方面对文献进行评价，每项评价结果分为低风险、高风险和不清楚[13]。
1.5 结局指标主要结局指标为OMERACT-OARSI响应者数、目测类比评分；次要结局指标为患者整体满意度评估情况和应急止痛药的使用量。
1.6 统计学分析采用Cochrane RevMan 5.3软件[14-15](Cochrane Collaboration，
Oxford，UK；https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane-
reviews/revman)，二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)和95%CI为疗效统计量；连续性变量采用均数差(mean difference，MD)和95%CI为疗效统计量，均以P < 0.05为差异有显著性意义。当合并研究数据时，采用Q值和I2指数对异质性进行评估[16]。一般而言，当Q值的P > 0.1，I2 < 50%时，合并数据研究具有统计学同质性，可采用固定效应模型(fixed)；当合并研究P < 0.1，I2 < 50%时，表明具有统计学异质性，分析异质性来源，可采用随机效应模型，随机效应较固定效应结果相对保守，也更可信。制作漏斗图对纳入文献的发表偏倚进行定性评估。

讨论

关节腔内注射透明质酸被认为是一种有效减轻膝骨关节炎患者疼痛并延缓疾病进展的有前景的治疗方法。透明质酸是膝关节滑液中的一种糖胺聚糖分子，为滑液提供黏弹性；膝骨关节炎为退行性关节炎性疾病，其受累膝关节所产生的滑液量和平均分子质量下降，生物力学性能改变，诱发临床症状[28]。研究发现关节内补充的外源透明质酸具有如下作用：①通过滑膜成纤维细胞促进内源性透明质酸和细胞外基质的合成；②通过减少软骨蛋白多糖的丢失和软骨细胞的凋亡进而保护软骨；③通过减少促炎细胞因子的产生来减少透明质酸降解，并减少诱导疼痛介质的生成[29]。潘正烽等[30]进一步发现高分子质量透明质酸的黏弹性较高，与正常关节滑液接近，可显著改善免疫炎性反应和细胞外基质结构，可显著缓解关节疼痛并改善关节功能，交联的透明质酸具有更长的半衰期，作用时间更持久。
关节腔内注射透明质酸是缓解膝骨关节炎症状常用的方法，由于膝骨关节炎的临床表型[31]、分期、穿刺注射的技巧、合并症、患者的期望及人文或经济等因素，导致对透明质酸的疗效评价不一，尤其是穿刺技巧，恰当的穿刺不仅能将透明质酸准确注射到关节腔，还能减轻对周围软骨和滑膜的损伤，减少透明质酸对血管或皮下组织的刺激，减轻穿刺痛。荀杨芹等[32]通过检索国内外主要数据库纳入16部透明质酸钠治疗膝骨关节炎的指南，采用指南研究与评价Ⅱ(AGREEⅡ)工具对其进行质量评价，发现25%的指南不确定或无推荐，12.5%的指南不推荐使用，而剩余62.5%的指南认为在特定情况下有效。最大的质疑是官方指南基于偏倚风险较低临床试验的Meta分析认为关节腔注射透明质酸的疗效与安慰剂没有明显差异[1]。由于作者临床中发现透明质酸治疗早中期膝骨关节炎疗效显著，与权威指南相悖，遂着手该研究进一步探究关节腔注射透明质酸治疗膝骨关节炎的客观疗效以指导临床应用。
此次Meta分析基于《Cochrane干预措施系统评价手册》共纳入11例随机、双盲、对照、临床试验，研究主体是K-L分级Ⅰ-Ⅲ级患者，采用OMERACT-OARSI响应者数为主要疗效评判指标，该结果指标将治疗后3个症状域(疼痛、功能和患者整体满意度评估)作为临床试验的单一变量，以更好地反映临床疗效。证据等级以2001年美国纽约州立大学医学中心推出的“证据金字塔”和英国牛津大学循证医学中心推出为标准[33]，合并数据的同质性好，异质性极低，Meta分析发现治疗后3，6个月透明质酸纳组OMERACT-OARSI响应者数明显多于安慰剂组，但治疗后1个月两组此指标无显著差异，证据等级为1a级；基于合并数据允许的异质性范围，Meta分析发现治疗后1，6个月疼痛的目测类比评分改善透明质酸纳组明显优于安慰剂组，但治疗后3个月两组无显著差异，证据等级为1a级；透明质酸治疗后在各自研究的观察终点患者整体满意度和与基线的差值均优于安慰剂组，证据等级为1a级。尽管两组治疗后1，3个月OMERACT-OARSI响应者数和疼痛目测类比评分与基线的差值结果不统一，但是在治疗后6个月关节腔注射透明质酸治疗早中期膝骨关节炎患者均显著优于安慰剂组。总之，该研究结果认为关节腔内注射透明质酸治疗早中期膝骨关节炎疗效显著，且明显优于安慰剂，证据等级1a级，为临床使用透明质酸治疗膝骨关节炎提供有力的文献支持。
该Meta研究依据RoB2评判入选的双盲随机对照试验文献质量，并对单个结果、个别算法、缺失值和预期干预措施的执行进行评估[13]，多数文献质量较高，在随机序列生成、分配隐藏、盲法实施和数据处理方面有详细的描述，仅HUANG等[23]未具体说明。由于疼痛是人体主观感觉，影响因素太多，盲法可以很好地规避或尽可能地减小偏倚，使得研究结果更为可信。尽管共纳入11篇文献，但针对主要结局指标进行亚组分析时，各组纳入的文献较少，样本量不足，偏倚风险较大，同时因纳入文献中结局指标数据不全，另有4篇文献因无法获取统计数据而被排除都会造成偏倚，最后，缺乏治疗后1，3个月间相关数据的变化，以及远期疗效的评价。另外，由于研究者本身的缺陷如文献检索不全面、数据处理不当或发表偏倚等系统综述固有的局限性，都会影响结果的稳健性。
因此，文章基于随机、双盲、对照、临床试验数据表明，关节内注射透明质酸治疗早中期膝骨关节炎患者半年后疗效确切，且能明显改善关节疼痛和患者治疗体验，而远期疗效有待研究进一步证实。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关节腔内注射透明质酸与安慰剂治疗早中期膝骨关节炎的疗效差异：基于随机、双盲、对照、临床试验的Meta分析

Effectiveness of intra-articular injection of hyaluronic acid versus placebo in the treatment of early and mid-stage knee osteoarthritis: a Meta-analysis based on randomized, double-blind, controlled, clinical trials

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