2.1  文献筛选  初检得到882篇相关文献，包括中文文献383篇、英文文献499篇；剔除重复发表文献，阅读题目，摘要和全文，最终纳入文献14篇^[7-20]，共1 822例患者，包括试验组936例，对照组886例。干预措施涉及单用阿仑膦酸钠、唑来膦酸、钙剂、钙剂联合唑来膦酸、阿仑膦酸钠联合钙剂、阿仑膦酸钠联合骨肽注射液、钙剂联合骨肽注射液、阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液、鲑鱼降钙素等9种。文献筛选流程见图1。

2.2  文献质量评价与基本信息  所有研究均为RCT^[7-20]，且描述了随机分配方案。统计显示，10项研究的随机分配方法存在高风险^{[9-12，14-16，18-20]}；4项研究的分配方案不完善^{[7-8，12，16]}，所有研究结果及数据完整，且0个研究有退出的情况，0项研究存在其他偏倚来源。见表1，图2，3。

2.2  文献质量评价与基本信息  所有研究均为RCT^[7-20]，且描述了随机分配方案。统计显示，10项研究的随机分配方法存在高风险^{[9-12，14-16，18-20]}；4项研究的分配方案不完善^{[7-8，12，16]}，所有研究结果及数据完整，且0个研究有退出的情况，0项研究存在其他偏倚来源。见表1，图2，3。

2.2  文献质量评价与基本信息  所有研究均为RCT^[7-20]，且描述了随机分配方案。统计显示，10项研究的随机分配方法存在高风险^{[9-12，14-16，18-20]}；4项研究的分配方案不完善^{[7-8，12，16]}，所有研究结果及数据完整，且0个研究有退出的情况，0项研究存在其他偏倚来源。见表1，图2，3。

2.3.1  治疗有效率  10项研究的结局指标涉及治疗有效率^{[7，9，11-14，16-18]}，包含7种治疗措施，分别是A：唑来膦酸治疗；B：唑来膦酸联合钙剂治疗；C：钙剂治疗；D：钙剂联合骨肽注射液治疗；E：阿仑膦酸钠治疗；F：阿仑膦酸钠联合唑来膦酸治疗；G：阿仑膦酸钠联合钙剂治疗；H：阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗；I：鲑鱼降钙素治疗。不同治疗措施有效率的网状关系见图4。由图可知，9种治疗措施可形成36个不同的两两比较。在治疗有效率方面，10项研究共存在8个直接比较，其余13个研究无直接比较证据，其治疗有效率将由网状Meta分析间接比较产生。

2.3.2  异质性检测  临床疗效指标为双臂研究，故对研究异质性进行分析。见图5，网状Meta分析的异质性检验结果显示，双臂研究间总体I²=0.7%，提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。

2.3.3  网状Meta分析结果  由图6可得，与单纯钙剂干预相比，除阿仑膦酸钠干预差异无统计学意义外(P > 0.05)、钙剂联合骨肽注射液干预、阿仑膦酸钠联合唑来膦酸干预、阿仑膦酸钠联合钙剂干预、阿仑膦酸钠联合骨肽注射液干预、鲑鱼降钙素干预均可提高临床有效率(P < 0.05)。与阿仑膦酸钠联合钙干预比较，阿仑膦酸钠联合骨肽注射液干预可提高临床疗效(P < 0.05)，而鲑鱼降钙素干预差异无统计学意义(P > 0.05)。与阿仑膦酸钠联合骨肽注射液干预相比，鲑鱼降钙素干预能降低临床疗效(P < 0.05)。

2.3.4  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法 采用随机效应模型进行网状Meta分析的结果显示(见图7)：钙剂联合骨肽注射液治疗(84.3%)>阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗(81.8%)>阿仑膦酸钠联合唑来膦酸治疗(79.4%)>唑来膦酸治疗(74.9%)>唑来膦酸联合钙剂治疗(36.1%)>鲑鱼降钙素治疗(32.9%)>阿仑膦酸钠联合钙剂治疗(32%)>阿仑膦酸钠治疗(27.6%)>钙剂治疗(1.0%)。

2.3.5  小样本效应检测  绘制漏斗图(见图8)。图中不同深浅度的圆点表示不同研究之间的两两直接比较，相同颜色的点数表示原始研究中该两两比较的个数。由图7可见漏斗图基本对称，此说明此次研究存在小样本效应或发表偏倚可能性较小。

2.4.1  骨密度  5项研究的结局指标涉及骨密度^{[7、10、14、18-19]}，共有5种干预措施，分别为A：唑来膦酸治疗；B：钙剂治疗；C：唑来膦酸联合钙剂治疗；D：阿仑膦酸钠治疗；E：阿仑膦酸钠联合钙剂治疗。不同干预措施增加骨密度的网状关系见图9。

2.4.2  异质性检测  临床疗效指标为双臂研究，故对研究异质性进行分析。见图10，网状Meta分析的异质性检验结果显示，双臂研究间总体I²=76.6%，提示各研究之间存在中等的统计学异质性，网状Meta分析可采用随机效应模型。

2.4.3  网状Meta分析结果   由图11可得，与单纯唑来膦酸干预相比较，除阿仑膦酸钠干预提高骨密度效果较差外，钙剂、唑来膦酸联合钙剂和阿仑膦酸钠联合钙剂均可提高骨密度(P > 0.05)，差异均无统计学意义。与单纯钙剂治疗相比，除阿仑膦酸钠联合钙剂治疗可提高骨密度外，唑来膦酸联合钙剂治疗和阿仑膦酸钠治疗提高骨密度效果较差(P >0.05)，差异均无统计学意义。与唑来膦酸联合钙剂治疗相比，阿仑膦酸钠治疗提高骨密度效果较差(P > 0.05)，阿仑膦酸钠联合钙剂治疗效果较好(P > 0.05)。阿仑膦酸钠联合钙剂治疗提高骨密度效果较阿仑膦酸钠治疗好(P > 0.05)。

2.4.4  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法，随机效应模型网状Meta分析结果显示(见图12)。对于提高骨密度效果较差的排序为：阿仑膦酸钠治疗(66.7%)>唑来膦酸治疗(39.7%)>钙剂联合唑来膦酸治疗(53.7%)>钙剂治疗(84.6%)>阿仑膦酸钠联合钙剂治疗(5.3%)。故提高骨密度效果较好的排序为：阿仑膦酸钠联合钙剂治疗>钙剂治疗>钙剂联合唑来膦酸治疗>唑来膦酸治疗>阿仑膦酸钠治疗。

2.4.5  小样本效应检测  绘制比较-校正漏斗图(见图13)。由图13可见，漏斗图基本对称，但钙剂治疗与唑来膦酸联合钙剂治疗的文献的分布较偏远，提示钙剂治疗与唑来膦酸联合钙剂治疗的文献存在小样本效应的可能性较大，而其余研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小。

2.5.1  不良反应  8项研究的结局指标涉及骨密     度^{[7-9、11、14-15、20]}。网状 Meta分析中共有7种干预措施，分别是A：唑来膦酸治疗；B：唑来膦酸联合钙剂治疗；C：钙剂治疗；D：阿仑膦酸钠治疗；E：阿仑膦酸钠联合特立帕肽治疗；F：阿仑膦酸钠联合钙剂；F：阿仑膦酸钠联合骨肽注射液。不同干预措施的网状关系见图14。

2.5.2  异质性检测  对临床疗效指标为双臂研究，故对研究异质性进行分析。如图15，网状Meta分析的异质性检验结果显示，双臂研究间总体I²=76.6%，表明各研究之间存在中等的统计学异质性，网状Meta分析采用随机效应模型。

2.5.3  网状Meta分析结果  由图16可得，与单纯唑来膦酸治疗相比较，除钙剂治疗、阿仑膦酸钠联合钙剂治疗和阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗可显著减少不良反应的发生  (P < 0.05)，其他药物治疗间差异均无统计学意义(P > 0.05)。与唑来膦酸联合钙剂治疗相比，除阿仑膦酸钠治和阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液治疗差异无统计学意义外(P > 0.05)，钙剂治疗、阿仑膦酸钠联合钙剂治疗、阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗均可显著降低不良反应的发生  (P < 0.05)。与单纯钙剂治疗相比，阿仑膦酸钠治疗、阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液治疗降低不良反应效果比钙剂治疗差，其他治疗均不能有效降低不良反应发生率(P < 0.05)。与单纯阿仑膦酸钠治疗相比，除阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液治疗差异无统计学意义外(P > 0.05)，阿仑膦酸钠联合钙剂治疗和阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗均可降低不良反应的发生(P < 0.05)。与阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液治疗比较，阿仑膦酸钠联合钙剂和阿仑膦酸钠联合骨肽注射液可降低不良反应发生(P < 0.05)。其中，阿仑膦酸钠联合钙剂降低不良反应发生的效果比阿仑膦酸钠联合骨肽注射液效果好(P > 0.05)，差异无统计学意义。

2.5.4  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法随机效应模型网状Meta分析结果显示(见图17)：降低不良反应发生率由高到低排序依次为：钙剂治疗(98.1%)>阿仑膦酸钠联合钙剂治疗(81.8%)>阿仑膦酸钠联合骨肽注射液治疗(65.8%)>唑来膦酸联合钙剂治疗(47.4%)>唑来膦酸治疗(36.6%)>阿仑膦酸钠治疗(15.4%)>阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液治疗(4.7%)。

2.5.5  小样本效应检测  对纳入的研究绘制比较-校正漏斗图(见图18)。由图18可见漏斗图基本对称，说明研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性小。

骨质疏松症是指单位体积内正常钙化的骨组织减少，即骨组织的有机成分和钙盐都减少，使患者骨折发生率提高的全身性骨病，在各个年龄段都有发生的可能。原发性骨质疏松症在绝经后妇女和老年人群占比较大^[1]。流行病学显示原发性骨质疏松症的患病风险随年龄的增大而增加，目前人口逐渐老龄化，骨质疏松症已成为老年人健康管理的严峻问题。原发性骨质疏松易发生骨质疏松性骨折(或称脆性骨折)，该疾病可导致20%左右的患者会死于各种并发症，50%左右的患者残疾，生活质量明显下降，给其家庭和社会带来巨大经济损失和严重负担^[2]，故提高原发性骨质疏松症的临床疗效是有很大必要的。双膦酸盐类药物(以阿仑膦酸钠、唑来膦酸为代表)是临床上用来防治骨质疏松症使用最广泛的药物，但长期使用会增加不良反应的发生率^[3]。

阿仑膦酸钠是双膦酸二代药物，具有骨代谢调节作用，能够抑制破骨细胞的活性，并且通过成骨细胞间接起到抑制骨吸收，且无骨矿化抑制作用。唑来膦酸为第三代双膦酸药物，是具有较强抑制骨吸收和潜在的促进骨形成作用的二膦酸盐类药物。研究显示，阿仑膦酸钠和唑来膦酸还可降低血清中β-CTX、PICP和N-MID水平，从而抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转化^[4]。降钙素类药可直接抑制破骨细胞生物活性、抑制破骨细胞对骨的吸收；对骨质疏松性所致的骨痛有明显的镇痛作用^[5]。临床研究发现阿仑膦酸钠联合降钙素类、钙剂类等其他药物治疗原发性骨质疏松症能提高疗效、降低其不良反应发生率，但尚乏系统评价。网状Meta分析可以采用直接比较或间接比较的方法，对同一疾病的多种干预措施进行综合分析，为临床提供更准确、可靠的依据^[6]。基于此，研究运用网状分析的方法系统评价多种药物干预原发性骨质疏松症的临床疗效，以为临床合理用药提供循证学依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  纳排标准

1.1.1  研究类型  随机对照试验(RTC)。语种限定为中文和英文。

1.1.2  研究对象  纳入的研究对象均符合骨质疏松症的诊断，且其年龄、性别、病程及病例来源不限。

1.1.3  干预措施  对照组仅予阿仑膦酸钠治疗；试验组予其他药物或在阿仑膦酸钠联合其他药物治疗，包括钙剂、鲑鱼降钙素、唑来膦酸、骨肽注射液。

1.1.4  结局指标  ①总有效率；②治疗后骨密度；③不良反应率。疗效评定标准：显效：腰痛症状消失，骨密度增加；有效：腰痛症状明显减轻，骨密度有所增加；无效：腰痛症状及骨密度治疗前后均无改善。总有效率=(1-无效例数)/总例数×100%。

1.1.5  排除标准  ①非RTC；②重复发表的文献；③无所需评定指标的研究；④研究设计缺乏严谨性

1.2  文献检索策略  计算机检索PubMed、CNKI、VIP、万方数据库(wanfangdata)、Embase、CBM、Cochrane图书馆。中文检索主题词为“原发性骨质疏松”，关键词为“阿仑磷酸钠”“钙剂”“鲑鱼降钙素”“唑来膦酸”英文检索主题词为“primary osteoporosis”，关键词为“alendronate”“calcium”“salmon calcitonin”“zoledronic acid”。检索时限均为上述数据库自建库起至2019-10-30。检索后的文献由2名文献筛选研究者分别独立阅读题目、摘要和全文。筛去不符合研究纳入标准或符合排除标准的文献，然后对比审核，如意见不统一则由另外一名研究者协助裁定。提取数据包括第一作者、发表年份、病例数、年龄、治疗措施及结局指标等。2名研究员各自筛选所有检索出符合纳入标准的文献并统计录入相应的数据，按照纳入标准和剔除标准对文章进行操作。发生冲突时由第三位评价员参与讨论并决定是否纳入。纳入的文献用Cochrane系统评价手册进行评价。

1.3  统计学方法  通过Stata 15.0软件将不同干预措施间存在的直接比较和间接比较的关系用有各自内容的网状关系图来呈现；相对危险度(RR)及其95%的置信区间(CI)、不良反应相对比值比(OR)及其95%CI值、骨密度标准化均数差(SMD)及其95%CI值由计算机得出，来评价各闭环的是否一致，95%CI下限如果为1则表示一致性较好；若RR或OR值接近1，SMD接近于0，则采用固定效应模型对数据进行分析；若闭环存在明显不一致性，则采用随机效应模型对数据进行分析。还用比值比(RR)和 95%CI来表示二分类数据的结果，若得出P < 0.05即表明差异有统计学意义。通过Stata 15.0软件，分析I²检验推断各试验间有无质异性。当P > 0.1，I² < 50%时，则认为各研究间同质性存在，可采用固定效应模型；当P ≤ 0.1，I² > 50%时，则认为各研究间存在临床异质性，采用随机效应模型分析。对纳入研究的发表偏倚进行检验采用Stata绘制比较-校正图，若散点分布于底部且形成左右对称的图案，则一般为数量多、精度低的小样本研究；若散点分布于顶部，则为数量少、精度低的大样本研究，其位置聚集于合并效应量中心附近。

原发性骨质疏松症是一种与年龄增长相关的生理退行性病变,在绝经后女性和老年人的发病率较高。妇女绝经后骨量的丢失加快；老年人随着年龄增加,人体单位体积骨量比正常的水平低,人体骨微细结构被破坏，其骨强度、骨基质水平也随之降低，骨小梁间隙变大^[21]。原发性骨质疏松症容易发生脆性骨折，降低患者的生活质量，造成经济负担等困扰^[22]。目前，对于骨质疏松的患者常予钙片以增加骨钙量和骨密度，而老年人吸收钙效果差^[22]。骨质疏松症的危害性大，影响患者的身体和心理健康，所以临床需要积极采取一种可行性较高的手段来对骨质疏松症病患进行防治^[23]。梁伟东^[24]发现：对骨质疏松症患者进行规范化抗骨质疏松治可有效提高其骨密度和改善其骨代谢，以降低患者发生骨折的风险，提高生活质量。为进一步探讨不同药物对原发性骨质疏松症患者治疗效果及安全性，此次研究采用贝叶斯网状模型比较了9种药物治疗措施对原发性骨质疏松症患者在临床疗效、骨密度及不良反应发生情况的影响，分析结果清晰呈现了不同干预措施直接和间接的比较，得出研究结论，为临床用药提供参考。同时，倒漏斗图的基本对称，提高了研究结论的可靠性。

此次研究共纳入14项RCT，共计1 822例患者，涉及阿仑膦酸钠、唑来膦酸、钙剂、钙剂联合唑来膦酸、阿仑膦酸钠联合钙剂、阿仑膦酸钠联合骨肽注射液、钙剂联合骨肽注射液、阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液、鲑鱼降钙素等9种干预措施。研究结果显示：在提高总有效率方面，共涉及9种干预措施，网状Meta排序结果为钙剂联合骨肽注射液>阿仑膦酸钠联合骨肽注射液>阿仑膦酸钠联合唑来膦酸>唑来膦酸>唑来膦酸联合钙剂>鲑鱼降钙素>阿仑膦酸钠联合钙剂>阿仑膦酸钠>钙剂。在提高治疗后骨密度方面，共涉及5种干预措施，网状Meta排序结果为阿仑膦酸钠联合钙剂>钙剂>钙剂联合唑来膦酸>唑来膦酸>阿仑膦酸钠。在降低不良反应发生率方面，共涉及7种干预措施，网状Meta排序结果为钙剂>阿仑膦酸钠联合钙剂>阿仑膦酸钠联合骨肽注射液>唑来膦酸联合钙剂>唑来膦酸>阿仑膦酸钠>阿仑膦酸钠联合特立帕肽注射液。

综上所述，在提高总有效率方面，骨肽注射液的联合用药能显著提高治疗总有效率，考虑骨肽注射液中含有多种骨代谢的活性肽类对刺激骨细胞增殖，新骨形成以及钙、磷代谢以增加骨钙沉积对防治骨质疏松具有积极意义^[25]。其中，钙剂联合骨肽注射液效果最佳。钙剂在提高治疗后骨密度的疗效确切，而联合阿仑膦酸钠具有增效作用，考虑阿仑膦酸钠对人成骨细胞功能具有刺激作用，但其取得较好疗效与用药浓度的关系尚待进一步循证研究^[26]。在降低不良反应发生率方面，钙剂效果最好，考虑与其成分相对单一有关。据此，临床医生可结合自身诊治经验，对原发性骨质疏松症患者规范用药，在提高临床疗效的同时，减少药物不良反应。此次研究的局限性在于骨密度和不良反应纳入的文献存在较高的异质性，考虑纳入文献样本量较小，抽样误差较大；另外，此次研究所纳入文献的质量较低与纳入的文献均有为中文文献，且大部分纳入文献未采用双盲有关。故此结论有待进一步证实。

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文题释义：

阿仑膦酸钠：属于双膦酸盐类药物，可以通过多种作用机制治疗骨质疏松，通过抑制破骨过程，维持骨结构，改善骨矿化程度，有效增加骨皮质的厚度和骨密度，从而提高人体骨骼强度，减轻和预防骨质疏松。

钙剂：通常把以钙元素的生理生化功能及药理学作用为基础、以钙盐为主要成分的制剂称为钙剂。钙剂产品常见为片剂、胶囊、冲剂、粉剂、溶液、针剂等剂型。

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目前，对于骨质疏松的患者常予钙片以增加骨钙量和骨密度，而老年人吸收钙效果差^[22]。骨质疏松症的危害性大，影响患者的身体和心理健康，所以临床需要积极采取一种可行性较高的手段来对骨质疏松症病患进行防治。研究发现：对骨质疏松症患者进行规范化抗骨质疏松治可有效提高其骨密度和改善其骨代谢，以降低患者发生骨折的风险。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程