外泌体在周围神经损伤进程中的效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2093

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (31): 5079-5084.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2093

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外泌体在周围神经损伤进程中的效应

袁一鸣1，王艳2，陈程程1，赵明月1，裴飞2

1黑龙江中医药大学，黑龙江省哈尔滨市 150040；2黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江省哈尔滨市 150001

收稿日期:2019-10-09 修回日期:2019-10-21 接受日期:2019-12-05 出版日期:2020-11-08 发布日期:2020-09-05
通讯作者: 王艳，博士，博士后，主任医师，教授，黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江省哈尔滨市 150001
作者简介:袁一鸣，男，1995年生，黑龙江省哈尔滨市人，在读硕士，主要从事周围神经损伤康复方面的研究。
基金资助:
哈尔滨市科技局科技创新人才研究基金(2016RAXYJ106)；黑龙江省自然科学基金(JJ2017ZR0135)

Efficacy of exosomes in peripheral nerve injury

Yuan Yiming1, Wang Yan2, Chen Chengcheng1, Zhao Mingyue1, Pei Fei2

1Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China; 2the Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Received:2019-10-09 Revised:2019-10-21 Accepted:2019-12-05 Online:2020-11-08 Published:2020-09-05
Contact: Wang Yan, MD, Chief physician, Professor, the Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China
About author:Yuan Yiming, Master candidate, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the Science and Technology Innovation Talent Research Foundation of Science and Technology Bureau of Harbin, No. 2016RAXYJ106; the Natural Science Foundation of Helongjiang Province, No. JJ2017ZR0135

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

外泌体：是一种纳米级的细胞外囊泡，其直径大小为40-100 nm，通常以超速离心的方式提取。外泌体是一种重要的细胞间通讯工具，参与多种生理和病理过程，其具体作用取决于外泌体携带的各种成分如蛋白质、RNA等。

周围神经损伤：是临床中常见的疾病，且患病率较高，常表现为麻木、刺痛、灼痛等感觉障碍以及不同程度的运动功能障碍，严重可致使瘫痪，其修复过程复杂，涉及神经组织再生、周围微环境、免疫等多种因素影响，且不易完全恢复。

背景：外泌体由于具有细胞间的通讯功能以及多种生物学特性，可以通过多种途径来干预疾病的发生发展，在周围神经损伤疾病治疗中具有巨大潜力。

目的：综述外泌体在治疗周围神经损伤进程中的相关作用与作用机制，为临床治疗周围神经损伤以及基础研究提供一定的理论依据。

方法：检索CNKI、PubMed等数据库建库至2019年10月期间关于外泌体与神经系统损伤相关的文献，检索词为“外泌体，周围神经损伤，miRNA，许旺细胞，炎症，血管再生”和“exosome，peripheral nervous injury，miRNA，schwann cell，inflammation，vessel regeneration”，共纳入60篇文献进行分析。

结果与结论：①总结外泌体的结构与功能，发现其作为多种疾病的诊断指标与治疗方案具有很大的优势；②外泌体及其包含的miRNA、mRNA和蛋白质不但可以反映来源细胞的病理生理状态，而且被证实是重要的细胞间通讯及生物活性物质转运的重要方式；③从治疗周围神经损伤的途径(轴突再生、调节炎症、血管再生)方面，发现外泌体有助于周围神经损伤修复。

ORCID: 0000-0002-6275-5244(袁一鸣)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 外泌体, 周围神经损伤, miRNA, 许旺细胞, 炎症, 血管再生

Abstract:

BACKGROUND: Due to intercellular communication functions and various biological characteristics, exosomes can deal with disease occurrence and development through multiple channels. It has great potential in the treatment of peripheral nerve injury.

OBJECTIVE: To summarize the relevant role and mechanism of exosomes in the treatment of peripheral nerve injury, and provide a theoretical basis for clinical treatment of peripheral nerve injury and basic research.

METHODS: The articles related to exosomes and nervous system injuries were searched in CNKI and PubMed databases from inception to October 2019. The keywords were “exosome, peripheral nervous injury, miRNA, Schwann cell, inflammation, vessel regeneration” in Chinese and English, respectively. Sixty eligible articles were included for analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: The structure and function of exosomes are summarized, and it has great advantages as a diagnostic index and treatment plan for various diseases. Exosomes and their main effectors miRNAs, mRNAs and proteins cannot only reflect the pathophysiologic conditions of the derived cells, but also are important ways for intercellular communication and bioactive material transport. In the perspective of the pathways for the treatment of peripheral nerve injury (axon regeneration, regulation of inflammation, angiogenesis), exosomes contribute to the repair of peripheral nerve injury.

Key words: exosomes, peripheral nerve injury, miRNA, Schwann cell, inflammation, angiogenesis

中图分类号:

袁一鸣, 王艳, 陈程程, 赵明月, 裴飞. 外泌体在周围神经损伤进程中的效应[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(31): 5079-5084.

Yuan Yiming, Wang Yan, Chen Chengcheng, Zhao Mingyue, Pei Fei. Efficacy of exosomes in peripheral nerve injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(31): 5079-5084.

图/表（结果） 1

2.1 外泌体概述 50年前，首次在血浆中发现细胞外囊泡，在后来的研究中发现了不同种类型的细胞外囊泡，主要包括凋亡小体、脱落囊泡和外泌体^[2]。脱落囊泡直接通过出芽方式从母细胞膜表面脱落产生；凋亡小体则在濒死细胞的质膜中释放，两者直径均大于100 nm；外泌体通过内吞途径产生即质膜内陷及不同区域的内膜分裂形成。外泌体是最小的细胞外囊泡，呈球形，大小为40-100 nm(也有文献说明为30-100 nm)^[3]。1983年HARDING等^[4]首次在大鼠的网织红细胞中发现了外泌体的释放过程；随后在1985年PAN等^[5]从绵羊的网织红细胞中再次证实了外泌体的存在。

2.1.1 外泌体的释放在外泌体的释放过程中，含有管腔囊泡的内膜部分称为多囊体，是外泌体的前体细胞器。多囊体与质膜融合后释放到细胞外空间的管腔囊泡即外泌体^[6]。外泌体的释放是细胞依赖性的，受到源细胞与细胞外部环境调控。外泌体可以从多种细胞中排出，如B细胞、树突细胞、T细胞、肥大细胞、血小板、网织红细胞以及神经元等^[7]，还可以在多种体液中分离出来，包括血液、唾液、母乳、脑脊液和尿液等^[8]。

2.1.2 外泌体成分组成外泌体具有脂质双层膜结构，主要由蛋白质和脂质构成^[8-13]，蛋白质主要有2种：一种参与形成外泌体的结构，一种与细胞的来源有关，具有特异性。多囊泡胞内体生成相关蛋白质主要有ALG-2相互作用蛋白X(ALG-2-interacting protein X，Alix)、人肿瘤易感基因101(tumor susceptibility gene101，TSG101)、分子伴侣热休克蛋白(HSP70、HSP90、HSP60)、四跨膜蛋白质超家族(CD9、CD63、CD81和CD82)、RAS相关蛋白(Rab)、脂筏标记蛋白等。研究发现除上述蛋白外，还鉴定出与外泌体相关的4 400多种不同的蛋白，可能作为细胞间通讯的物质^[11]。脂质成分包括胆固醇、鞘脂、神经酰胺等。外泌体中还含有丰富的DNA、mRNA、miRNA、核糖体RNA(rRNA)、环状RNA(circRNA)和长非编码RNA(lnRNA)^[13]，见图1。

2.1.3 外泌体功能在研究网织红细胞向成熟红细胞转变过程中，其分泌的外泌体将细胞内的废物从细胞中转运出去，即外泌体可以将不必要的细胞成分代谢出去以维持细胞稳态。由于不同细胞分泌的外泌体内含有的蛋白质也有所不同，在临床上通过鉴别其携带的蛋白质的类型可以进行疾病的诊断、预后分析及治疗应用，如肿瘤、慢性肝损伤、神经系统疾病等^[14]。外泌体中包载有脂质、蛋白质、mRNA和miRNA等多种生物活性物质，在细胞间物质交换和信息传导的过程中起到重要作用^[15-16]。

2.2 外泌体与miRNA miRNA是高度保守的内源性非编码RNA，由20-24个核苷酸组成，广泛存在于病毒和生物中。miRNA通过与靶向信使RNA(mRNA)配对而指导转录后抑制。miRNA通常靶向mRNA的3'非翻译区(UTR)^[17]，它不仅调控mRNA在体内的稳定性和降解速率，控制着mRNA的利用效率，还参与mRNA翻译过程的调控^[18-19]，在特定情况下可以抑制下游蛋白质表达。通过上述等机制，miRNA能够参与调节不同的生物发生过程^[20]。研究表明，miRNA调控超过60%的哺乳动物基因，在细胞的形成、分化、增殖、迁移、代谢和凋亡以及多种疾病发生发展中起着重要作用^[21]。一般认为外泌体中的miRNA是细胞间交流的主要调节物质，可用于调节受体细胞。

研究发现，活体细胞可以主动分泌内源性miRNA、外源性miRNA以及人工miRNA。值得注意的是活体细胞所分泌的miRNA主要存在于外泌体中，因此可以免受核糖核酸酶(RNases)的影响^[22]。在进一步的研究中发现，miRNA包含在CD63阳性外泌体中，受外泌体膜的保护而不受外界物质影响。包裹在外泌体中的miRNA可以靶向受体细胞，在受体细胞中发挥作用^[23]，介导细胞间的通讯。miRNA通过外泌体在体内循环及神经系统中的作用受到广泛关注。

2.3 外泌体与周围神经损伤研究发现，在神经系统的发育、突触的生长以及受损神经的修复过程中都有外泌体的参与。神经系统大多数细胞都能够分泌外泌体，如星形胶质细胞、少突胶质细胞、许旺细胞等。周围神经损伤后，其他来源细胞分泌的外泌体也在神经修复中发挥关键的作用。

2.3.1 外泌体与周围神经再生

(1)许旺细胞外泌体与周围神经再生：在轴突修复过程中，许旺细胞分泌细胞因子和趋化因子将免疫细胞募集到受损区域，进一步清除髓鞘碎片^[24]。此外，研究发现许旺细胞所分泌的外泌体在周围神经损伤中也有着关键作用^[25]。许旺细胞来源外泌体中富集了促再生基因与控制神经元生长反应的miRNA，miRNA通过外泌体运输到神经元中^[26]。LI等^[27]发现许旺细胞所分泌的外泌体能够抑制GTP酶Rho(其在活化状态下会使生长锥崩溃)，从而有利于周围神经损伤的恢复。LOPEZ-LEAL等^[28]发现许旺细胞外泌体中含有P75NTR(可以通过调节Rho来调节生长锥，是一种能够促进再生的蛋白^[29])，有助于周围神经损伤修复，并且为新的治疗策略提供了方向。

(2)间充质干细胞外泌体与周围神经再生：间充质干细胞是研究中最为常用的细胞类型之一。外泌体作为间充质干细胞分泌的主要效应物质能够在多种疾病中发挥积极作用^[30-32]，并且对神经元有保护作用，具有一定的免疫活性^[33-34]。LOPEZ-VERRILLI等^[35]研究发现间充质干细胞所分泌的外泌体能够促进轴突生长，可以通过介导miRNA、神经营养因子在细胞间的运输来诱导轴突生长。

MEAD等^[36]发现骨髓间充质干细胞分泌的外泌体通过其携带的miRNA作为治疗的介导物质能够保护神经，并促进轴突再生；其他研究表明，骨髓间充质干细胞分泌的外泌体所携带的miRNA——argonaute-2 (AGO-2)是一种与治疗效果相关的关键效应分子^[6]，当敲除它后会降低外泌体的治疗效果，从而说明外泌体成功递送其miRNA对其神经再生功能至关重要。此外，RAO等^[37]发现人牙龈衍生间充质干细胞所分泌的外泌体可以显著促进许旺细胞增殖与轴突再生。

(3)脂肪干细胞外泌体与周围神经再生：BUCAN等^[38]研究证实从大鼠脂肪干细胞培养物中分离出来的外泌体能够在周围神经损伤部位促进许旺细胞增殖以及轴突生长。脂肪干细胞所分泌的外泌体(ASC-Exos)可以被轴突选择性吸收，促进损伤部位的恢复。LIU等^[39]在体外实验中将脂肪干细胞来源外泌体与受损伤后的许旺细胞共同培养可以有效减少许旺细胞凋亡，促进受损许旺细胞的增殖，这种效应可能与其调节Bax和Bcl-2的表达来实现的(Bax和Bcl-2是Bcl-2基因家族的成员。Bcl-2是抗凋亡因子，而Bax是促凋亡因子)。CHEN等^[40]最新研究表明脂肪干细胞来源外泌体能够通过上调相应的基因来显著促进许旺细胞增殖、迁移、髓鞘化和神经营养因子的分泌。上述这些研究表明了脂肪干细胞分泌的外泌体可以通过优化许旺细胞功能促进周围神经的再生，是再生医学和神经组织工程学的新型治疗策略。

(4)外泌体内固有成分与周围神经再生：外泌体中含有肌动蛋白和β-微管蛋白是轴突生长所必需的物质^[41]。研究表明，外泌体中HSP70是支持代谢和保护神经元的关键^[42]。在外泌体中还检测出Galectin-3，与髓鞘吞噬作用有关^[43]。KRAMER-ALBERS等^[44]发现髓磷脂蛋白如髓磷脂相关糖蛋白和脂质蛋白包裹在外泌体中，这些蛋白质也能够使神经髓鞘再生。除此之外，ZHAO等^[45]发现外泌体中的环状RNA也具有修复神经的功能。

2.3.2 外泌体在周围神经损伤炎症中的作用炎症作为组织对刺激物(如病原体或损伤)的保护性反应，用以清除死亡细胞并启动组织修复。在可控条件下进行的调节对疾病恢复有益，但是如果刺激持续存在或炎症反应长期无法解决，则会有负面效果。研究表明，外泌体可以参与到疾病中的炎症反应，通过调节炎症反应来干预疾病的发展，帮助疾病的治疗与恢复^[46-47]。

蛋白组学分析发现许旺细胞分泌的外泌体中含有αB-Crystallin蛋白与Galectin-1蛋白，这2种蛋白具有抑制炎症和修复损伤神经的作用^[48]。人骨髓间充质干细胞所分泌的外泌体及其携带的miRNA等能够参与到免疫应答过程中并且有效调节炎症反应，协助炎症消退^[49]。

周围神经损伤后，巨噬细胞和其他炎症细胞能被募集到组织损伤部位，并促进损伤部位微环境的改变。在所有炎性细胞中，只有巨噬细胞具有促炎(M1)和抗炎(M2)作用，M1型巨噬细胞可以产生许多氧化代谢产物作为促炎因子；M2型巨噬细胞则可以产生抗炎因子，通过抑制炎症反应达到修复组织的作用^[50]。TI等^[51]发现脂多糖预处理的间充质干细胞外泌体(LPS pre-Exo)可以促进M2巨噬细胞活化，上调抗炎因子表达，减少炎症浸润，有效缓解慢性炎症，并指出是由于LPS pre-Exo中含有特异的miRNA能够进行高效的免疫调节。通过进一步分析发现LPS pre-Exo是通过其携带miRNA：let-7b参与调节TLR4/NF-κB/STAT3/AKT信号通路从而发挥作用。此外，最新研究发现静脉注射人脐带间充质干细胞分泌的外泌体可以将损伤后出现的M1型巨噬细胞转变成M2型巨噬细胞^[52]，下调炎性细胞因子从而减轻受损区域炎症，促进损伤组织愈合，并加快功能障碍的恢复。

TAGANOV等^[53]发现巨噬细胞来源外泌体通过分泌蛋白质、miRNA等进入人体循环发挥保护作用。在受到炎症刺激后，外泌体中相应miRNA水平提高，证明有miRNA参与到炎症反应中。外泌体所携带的miRNA (miR-21-3p、miR-146a和miR-146b)具有预防免疫应答过度的作用，可以抑制TRL与NF-κB通路，抑制促炎症细胞因子的转录和翻译，从而降低炎症的影响并有助于消除受体细胞中的炎症。

KIM等^[54]发现由白细胞介素10处理的树突状细胞所分泌的外泌体能够抑制炎症反应，减轻炎症，说明免疫细胞会响应炎症信号而主动分泌外泌体，并且分泌的外泌体在介导炎症的过程中也起着重要作用。此外，钱杰等^[55]发现牙髓干细胞外泌体可以抑制小鼠的急性炎症，可能在神经炎症的治疗中有一定效果。

2.3.3 外泌体与血管再生血管完整性在维持神经系统微环境的动态平衡中必不可少，而稳定的微环境对于神经系统的修复、发育和功能至关重要。经蛋白质组学分析间充质干细胞所分泌的外泌体含有如血管内皮生长因子、白细胞介素8等生长因子有助于血管再生^[56]。ZHANG等^[34]首次发现间充质干细胞外泌体可以通过促进大鼠内源性血管生成来修复神经损伤，并认为主要是外泌体携带的miRNA和蛋白质等物质来发挥作用的。研究发现，人脐带间充质干细胞所分泌的外泌体也可以促进血管再生^[57]。在实验中敲除人脐带间充质干细胞外泌体中的Wnt4则会延迟体外内皮细胞的管形成和体内CD31的表达，这表明人脐带间充质干细胞外泌体是通过Wnt途径促进血管生成和组织修复。此外，研究发现其他源细胞所分泌的外泌体同样具有修复血管的功能。JOHNSON等^[58]通过使用诱导血管祖细胞(Induced vascular progenitor cells，iVPCs)所分泌的外泌体(iVPC-Exo)来促进血管再生，外泌体中富含促血管生成的蛋白(pentraxin-3、胰岛素样生长因子结合蛋白3和microRNA-143-3p、microRNA-291b、microRNA-20b-5p)，这些物质与诱导血管再生有密切关系。但是，很少有研究直接说明外泌体增强血管生成从而促进周围神经再生。因此，有必要进行进一步的研究，以确定外泌体在周围神经修复过程中促进神经血管再生、改善周围神经微环境的机制。

2.3.4 其他人脐带间充质干细胞能够有效抑制神经损伤引起的疼痛。SHIUE等^[59]向背根神经节结扎大鼠髓鞘内注射人脐间充质干细胞外泌体能够有效抑制c-Fos、CNPase、GFAP和Iba1上调，同时抑制神经结扎同侧L_5/6背根神经节中肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β水平，增加白细胞介素10、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子水平，从而可以有效抑制外周神经损伤所引起的疼痛。

此外，周围神经损伤可能会导致局部缺血，从而氧供不足进一步引起周围神经系统神经元的凋亡。黎博等^[60]将神经干细胞中提取的外泌体加入到CoCl₂诱导的缺氧损伤的神经元模型中，可以抑制缺氧所导致的神经元凋亡，有助于神经元存活以及神经元进一步的修复。

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外泌体在周围神经损伤进程中的效应

Efficacy of exosomes in peripheral nerve injury

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