维生素D受体基因多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折半定量分型的关联

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1989

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (35): 5577-5581.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1989

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维生素D受体基因多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折半定量分型的关联

卢秋平1，桂裕昌2，许建文2，覃海飚3，饶远森1

(1广西中医药大学第一临床医学院，广西壮族自治区南宁市 530023；2广西医科大学第一附属医院康复医学科，广西壮族自治区南宁市 530021；3广西中医药大学第一附属医院骨科，广西壮族自治区南宁市 530023)

收稿日期:2019-06-12 出版日期:2019-12-18 发布日期:2019-12-18
通讯作者: 许建文，博士，教授，主任医师，硕士生导师，广西医科大学第一附属医院康复医学科，广西壮族自治区南宁市 530021
作者简介:卢秋平，男，1991年生，江西省赣州市人，汉族，广西中医药大学第一临床医学院在读硕士，主要从事脊柱脊髓疾病的诊疗研究。
基金资助:
广西科学研究与技术开发计划课题(桂科攻10124001B-38)，项目负责人：许建文；广西壮族自治区卫生和计划生育委员会课题(Z2014119)，项目负责人：覃海彪；广西壮族自治区康复临床重点专科建设项目(桂卫医发[2018]6号)，项目负责人：许建文

Association between vitamin D receptor gene polymorphism and semi-quantitative classification of thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures

Lu Qiuping1, Gui Yuchang2, Xu Jianwen2, Qin Haibiao3, Rao Yuansen1

(1First Clinical Medical College of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Department of Rehabilitation Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 3Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China)

Received:2019-06-12 Online:2019-12-18 Published:2019-12-18
Contact: Xu Jianwen, MD, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Rehabilitation Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Lu Qiuping, Master candidate, First Clinical Medical College of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Scientific Research and Technology Development Program of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 10124001B-38 (to XJW); the Health and Family Planning Commission of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. Z2014119 (to QHB); the Key Rehabilitation Clinical Specialty Construction Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. [2018]6 (to XJW)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折：是绝经期妇女和老年人的一种多发病，遗传因素在其发生、发展过程中发挥关键作用，研究显示维生素D受体基因多态性与其骨折风险关系密切。
维生素D受体基因：是一种通过多个位点多态性改变而影响维生素D结合及活性的核转录因子，在调控机体钙磷以及骨骼代谢方面发挥关键作用。

摘要
背景：维生素D受体基因在调控机体钙磷以及骨骼代谢方面发挥关键作用，目前尚无其与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折类型的关联研究报道。
目的：利用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术，探讨维生素D受体基因多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折半定量分型的相关性。
方法：研究符合广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会的相关制度，受试者均自愿签署知情同意书。随机纳入胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折患者60例，均拍摄全脊柱标准侧位X射线片，采用Genant半定量法进行骨折分型，并采集患者外周血的血清，通过DNA提取扩增、特异性酶切、凝胶电泳成像等方法，鉴定维生素D受体多态性位点基因型，并通过统计学方法分析其与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折分型的关联性。
结果与结论：①60例患者中检测到维生素D受体基因BB型0例，Bb型28例，bb型32例；②其中Ⅱ型(中度压缩)和Ⅲ型(重度压缩)椎体骨折Bb组占比87%，与bb组占比32%相比较，差异有显著性意义(χ2=57.236，P < 0.01)；③结果说明，胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折患者维生素D受体不同基因型与骨折分型相互关联，Bb基因型患者发生中、重度压缩性椎体骨折的可能性高于bb基因型的患者。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9428-3280(卢秋平)

关键词: 维生素D受体, 基因型, 多态性, 椎体骨折, 压缩性骨折, 骨质疏松, 骨折类型, 定量分型

Abstract:

BACKGROUND: Vitamin D receptor gene plays a key role in regulating calcium and phosphorus metabolism and bone metabolism. There are no reports on its association with osteoporotic vertebral compression fractures.
OBJECTIVE: To investigate the relationship between vitamin D receptor gene polymorphism and semi-quantitative classification of thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures by restriction fragment length polymorphism polymerase chain reaction.
METHODS: The study was in accordance with the ethical requirements of the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, and all participants signed the informed consents. Sixty patients with thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures were randomly selected. The standard lateral X-ray films of the whole spine were taken. The Genant semi-quantitative method was used to classify the fracture types. The serum of peripheral blood was collected, and the genotype of vitamin D receptor polymorphism was identified by DNA amplification, specific enzyme digestion and gel electrophoresis imaging. The correlation between the polymorphisms of the vitamin D receptor and the thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures classification was analyzed by statistical methods.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Vitamin D receptor gene BB type was detected in 0 case, Bb type in 28 cases and BB type in 32 cases.
(2) Type II (moderate compression) and type III (severe compression) Bb vertebral fractures accounted for 87%, compared with Bb group accounted for 32%, the difference was significant (χ2=57.236, P < 0.01). (3) These results indicate that different genotypes of vitamin D receptor in thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures patients are correlated with fracture types. The risk of moderate to severe compressive vertebral fractures in patients with Bb genotype is higher than that in patients with bb genotype.

Key words: vitamin D receptor, genotype, gene polymorphism, vertebral fracture, compressive fracture, osteoporosis, fracture classification, quantitative classification

中图分类号:

卢秋平，桂裕昌，许建文，覃海飚，饶远森. 维生素D受体基因多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折半定量分型的关联[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(35): 5577-5581.

Lu Qiuping1, Gui Yuchang2, Xu Jianwen2, Qin Haibiao3, Rao Yuansen1. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and semi-quantitative classification of thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(35): 5577-5581.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析纳入患者60例，试验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 一般资料分析 60例胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折患者，通过维生素D受体基因检测得出突变型GA (Bb)患者28例，男性5例，女性23例；突变型AA(BB)未测得；野生型GG(bb)患者32例，男性6例，女性26例。两组性别方面差异无显著性意义(χ²=0.008，P=0.929 > 0.05)。年龄方面，突变型GA(Bb)基因型患者(Bb组)的年龄为(71.25±7.21)岁，野生型GG(bb)基因型患者(bb组)的年龄为(73.50±8.34)岁，两组之间差异无显著性意义(F=0.614，P=0.272> 0.05)。两组共110个患椎，其中腰椎58节，Bb基因型占28例，bb型占30例；胸椎 52 节，Bb基因型占25例，bb型占27例；两组骨折节段之间差异无显著性意义(χ²=0.000，P=0.983> 0.05)。病变节段方面，单节31例，Bb基因型占14例，bb型占17例；多节29例，Bb基因型占，14例，bb型占15例；两组病变节段之间差异无显著性意义(χ²=0.058，P=0.809> 0.05)，见表1。血清钙、磷水平方面，Bb组血清钙浓度平均为(2.42±0.16) mmol/L，bb组钙浓度平均为(2.38±0.10)，两组之间差异无统计学意义(t=1.186，P=0.25> 0.05)；Bb组血清磷浓度平均为(1.18±0.04) mmol/L，bb组磷浓度平均为(1.16±0.03) mmol/L，两组之间差异无统计学意义(t=1.63，P=0.12> 0.05)。

2.3 不同基因型患者骨折类型比较 60例共110个伤椎中各骨折类型例数分布Bb组与bb组相比较，差异有显著性意义(均P < 0.05)。0型及Ⅰ型椎体骨折总例数的Bb组患者占5例、共7个椎体(7/53占比13%)，与bb组患者占18例、共39个椎体(39/57占比68%)相比较，差异有显著性意义 (χ²=62.766，P < 0.01)。但Ⅰ型及Ⅱ型椎体骨折类型总例数的Bb组患者占19例、共40个椎体(40/53占比70%)，与bb组患者占20例、共38个椎体(38/57占比67%)相比较，差异无显著性意义(χ²=1.554，P=0.213> 0.05)，见表2。Ⅱ型和Ⅲ型椎体骨折总例数的Bb组患者占23例、共46个椎体(46/53占比87%)，与bb组患者占14例、共18个椎体(18/57占比32%)相比较，差异有显著性意义(χ²=57.236，P < 0.01)。

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计单一样本观察。

1.2 时间及地点实验于2017年1月至2019年1月在广西中医药大学第一附属医院完成。

1.3 对象研究共纳入60例胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折患者，均从广西中医药大学第一附属医院收治该类骨折的患者中随机抽取，男11例，女49例；平均(71.21±6.53)岁；共110个伤椎，其中胸椎58节，腰椎52节，单节骨折31例，多节29例。临床主要表现为腰背部疼痛、椎旁肌肉紧张，患椎体表区局部叩压痛，腰部活动受限等症状。研究符合广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会的相关制度，受试者均自愿签署知情同意书。

1.3.1 纳入标准^[6] ①年龄≥55岁；②骨密度检查提示骨质疏松或骨量减少；③有轻度外伤或无外伤史，或无明显骨折原因；④骨碱性磷酸酶、骨钙素等生化指标结果支持骨代谢异常表现；⑤MRI检查骨折椎体均有明显的信号异常，且CT三维重建明确椎体骨折，对应患椎部位或下位腰椎存在压痛、叩痛；⑥自愿参与研究，并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准^[6] ①合并有引起各种继发性骨质疏松症的相关内分泌疾病者；②既往半年内有服用糖皮质激素、肝素、维生素D、甲状旁腺激素、性激素及抗骨质疏松药物的患者；③存在神经精神异常、智力障碍，以及无法正常沟通者；④椎体原发性或转移性肿瘤；⑤合并呼吸系统和泌尿系统感染及其他严重的基础疾病者。

1.3.3 胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折分型所有纳入的患者均拍摄全脊柱标准侧位X射线片，采用Genant半定量法将椎体骨折分为4型^[7]，0型：椎体形态及大小正常；Ⅰ型(轻度压缩)：椎体前缘压缩达20%-25%，椎体投影面积减少10%-20%；Ⅱ型(中度压缩)：椎体前缘压缩达到25%-40%，椎体投影面积减少20%-40%；Ⅲ型(重度压缩)：椎体前缘压缩和椎体投影面积减少均大于40%。

1.4 材料^[8] ABI7500实时荧光定量PCR仪(Bio-Rad，美国)；超低温冰箱；冰冻高速离心机；凝胶电泳成像分析系统(Bio-Rad，美国)；电热恒温培养箱；NanoDrop2000C核酸定量仪(Thermo Scientific，美国)；限制性内切酶；全血基因组DNA提取试剂盒(天根生化科技有限公司公司，北京)以及基因片段所需引物(生工生物工程股份有限公司，上海)等。

1.5 实验方法

1.5.1 采集血液标本患者抽血前均空腹10 h，于清晨 7：00-8：00抽取外周静脉血作为检测样本，取一部分外周血标本离心取上清液通过罗氏Cobss8000全自动生化分析仪进行钙、磷水平测定；剩余外周血标本置于-80 ℃冰箱中留存，提取血液中的DNA，进行DNA扩增(引物序列为：上游引物：5’-AGC TGG CCC TGG CAC TGA CTC TGC TCT-3’；下游引物：5’-ATG GAA ACA CCT TGC TTC TTC TCC CT C-3’)，并将其用特异性内切酶酶解成小片段，随后将酶切消化产物置于EB染色的琼脂糖中电泳，电泳结束后将琼脂糖凝胶置于紫外线灯照射下观察，凝胶成像系统拍片，确认扩增成功后通过DNA测序仪测序。

1.5.2 维生素D受体基因rs1544410(BsmI)多态性判定^[8] 根据碱基替换、酶切位点、扩增产物酶消化及电泳后消化片段大小等，可检出维生素D受体基因序列rs1544410 (BsmI)基因型分为野生型GG(bb)，突变型GA(Bb)、AA(BB)，其中野生型GG(bb)(终产物为600 bp、100 bp二条带)突变型AA(BB)(终产物只有820 bp一条带)、突变型GA(Bb)(终产物有820 bp、600 bp、220 bp三条带)。b表示存在酶切位点，B表示不存在此酶切位点。

1.6 主要观察指标维生素D受体不同基因与椎体骨折分型的关系。

1.7 统计学分析采用SPSS 16.0统计软件。计数资料采用χ²检验；计量资料用x(_)±s表示，采用t/F检验；以P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折已成为绝经期妇女和老年人的一种多发病，其具体骨折分型尚无统一标准，存在一定的争议。胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折分型常用的方法主要有欧洲骨质疏松脊柱研究组(European vertebral osteoporosis study group，EVOSG)分型^[9]、Heni分型^[10]、国内郝定等^[11]均提出的胸腰段椎体骨质疏松性骨折的严重程度(thoracolumbar osteoporotic fracture score assessment system，TLOFSAS)分型系统以及Genant半定量法分型^[7]。EVOSG分型是根据伤椎椎体的形态学改变提出楔形变、双凹型、塌陷型这3种分型^[9]，这种分型方法虽然简单实用，但不能较好显示椎体压缩程度，也未结合患者临床症状和MRI影像结果，目前很少应用于临床。Heni分型结合患者临床表现及影像学改变^[10]，把胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折分为4型：Ⅰ型，椎体急性/亚急性压缩骨折；Ⅱ型，椎体骨折后出现持续性不稳，骨折愈合不良；Ⅲ型，超过2个节段的椎体压缩骨折并且出现脊柱序列性改变；Ⅳ型，骨折导致椎管狭窄并引起相应神经症状。然而Heni分型的各个类型之间存在着交叉以及重合，不利于指导临床决策。TLOFSAS分型是根据骨折椎体形态学变化、MRI信号变化、骨密度值以及临床症状等方面进行评分(共8分)^[11]，以不同分值进行严重程度分型。但是由于其并未在临床中大量应用，尚不足以证明其能否指导胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折的临床治疗。研究采用的Genant半定量法分型通过影像学表现^[7]，根据椎体高度和面积变化数值将胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折分为4度，虽然其同样没有结合患者的临床症状，但在一定程度上能够量化胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折的患椎压缩程度，为评估患者的病情提供一定程度的参考意义。

近年的研究证实，除受年龄、体质量指数、药物、环境等影响^[12]，遗传因素是骨质疏松症的一个重要因素^[13]。骨质疏松症是一种受到多种基因相互调控的疾病，维生素D受体基因是近年来围绕骨质疏松症研究跨度较长的调控基因。维生素D受体基因是一种全长75 κb的核转录因子，包含有11个外显子，其中多个位点的多态性导致其表达程度不一致，从而干扰维生素D的结合及活性^[14]，在调控机体钙磷以及骨骼代谢方面发挥关键作用^[15-16]。维生素D受体基因在成骨和破骨细胞中广泛表达。在成骨细胞中维生素D受体对骨治疗发挥负性调控作用^[18]，同时刺激破骨细胞生成因子增加，起到促进骨吸收和骨矿化抑制作用^[17-19]。

有关维生素D受体基因多态性的研究，目前主要关注于TaqI、BsmI、ApaI和FokI的酶切点^[20]，其中限制性内切酶BsmI位点与钙代谢关系最为密切。Gaffney-Stomberg 等^[21]在近800名年轻军人维生素D受体基因多态性的研究中发现，限制性内切酶BsmI位点与骨钙素及骨代谢相关。还有报道显示，在俄罗斯与立陶宛人群中，Bb基因型的妇女患骨质疏松症的风险较对照组高出3倍^[22]。此次研究显示，受试人群维生素D受体基因BsmI等位基因频率分布符合Hardy-Weinberg定律，BsmI位点基因突变型AA(BB)占0%、突变型GA(Bb)占46.7%、野生型GG (bb)占53.3%，b等位基因频率高达76.7%，B等位基因频率为23.3%。与中国汉族绝经妇女的研究结果较为接近^[23]，但与美国等其他欧美地区高加索人群的研究结果不同^[24]，提示种族因素可能是造成维生素D受体基因多态性差异的原因之一。维生素D受体基因多态性可能影响维生素D受体mRNA的表达与稳定性，影响靶基因的转录水平，造成其受体蛋白在数目或活力上的轻微差异，从而影响钙、磷的吸收与释放，造成不同维生素D受体基因型人钙、磷的代谢水平不同。Scopacasa等^[25]研究发现，在低钙摄入情况下，BB基因型个体钙的吸收率低于bb基因型个体，而在高钙摄入的情况下，这一效应在两组之间的差别不明显。李静静等^[26]研究表明，武汉地区汉族人群维持性血液透析患者维生素D受体基因BsmI位点多态性与血钙、血磷无明显相关性。此次研究显示Bb基因型与bb基因型患者的钙、磷水平差异无统计学意义，两种基因型患者的钙、磷代谢水平较为接近，与国内报道一致。

此次研究通过探讨维生素D受体基因BsmI位点多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折不同类型骨折的关联性发现，Bb基因型和bb基因型胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折患者骨折病变节段无明显差异，由此可见维生素D受体基因BsmI位点可能与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折的发病节段无关。在骨折类型方面，Bb型患者发生0型和Ⅰ型(轻度压缩)骨折率为18%(5/28)，bb基因型患者发生0和Ⅰ型(轻度压缩)骨折率为56%(18/32)，两组相比差异具有统计学意义，Bb型患者发生0型及Ⅰ型(轻度压缩)椎体骨折的可能性低于bb基因型的患者；同时，Bb型患者发生Ⅱ型(中度压缩)和Ⅲ型(重度压缩)骨折率为82%(23/28)，bb基因型患者发生Ⅱ型和Ⅲ型骨折率为44%(14/32)，两组相比差异具有统计学意义，Bb型患者发生Ⅱ型(中度压缩)和Ⅲ型(重度压缩)椎体骨折的可能性高于bb基因型的患者；推测Bb型患者较bb型患者可能更易发生Ⅱ型(中度压缩)和Ⅲ型(重度压缩)椎体骨折。另一方面，不少关于维生素D受体基因限制性内切酶BsmI位点多态性与骨折关系的研究报道不一致。Yavropoulou等^[4]研究发现，维生素D受体基因序列rs1544410位点(BsmI)多态性与骨质疏松性椎体骨折具有相关性。Ling等^[27]报道的一项纳入700余例对象的横断面研究显示，维生素D受体基因多态性与中国老年妇女骨质疏松及骨折风险密切相关。而An等^[28]的研究显示，在中国汉族人群中，维生素D受体基因多态性与骨质疏松性骨折风险之间没有明显的相关性。同样，Shen等^[29]报道，维生素D受体基因限制性内切酶BsmI、ApaI、TaqI和FokI位点多态性可能与绝经后妇女骨折风险无关。邢丹等^[30]报道，维生素D受体基因BsmI、ApaI、TaqI、FokI位点多态性与椎体骨折的相关性无统计学意义。而董佑红等^[31]研究显示，维生素D受体基因ApaI位点多态性与中国人群骨质疏松性骨折风险相关，但BsmI位点多态性与中国汉族人群、绝经后女性骨质疏松性骨折无关。引起上述报道结果不一致的原因较复杂，包括纳入对象民族、年龄、性别等基线资料差异，以及研究的样本量、骨密度检测仪器与检查部位不同等多种因素均会造成研究结果产生较大差异。需要进一步开展多中心、大规模、高质量的深层次研究。

综上所述，Bb型患者较bb型患者可能更易发生中、重度压缩性椎体骨折，表明维生素D受体基因BsmI位点可能与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折的椎体压缩严重程度相关。但其通过何种方式影响骨折压缩程度，以及是否与骨代谢、骨折风险等相关因素密切关联尚需进一步研究证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

维生素D受体基因多态性与胸腰段骨质疏松性椎体压缩骨折半定量分型的关联

Association between vitamin D receptor gene polymorphism and semi-quantitative classification of thoracolumbar osteoporotic vertebral compression fractures

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