肌肉萎缩机制及临床研究进展：基于第65届美国运动医学学会年会的思考

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1134

摘要/Abstract

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文题释义：
肌肉萎缩(myatrophy；myophagism)：是指横纹肌营养障碍，肌肉纤维变细甚至消失等导致的肌肉体积缩小，多由肌肉本身疾患或神经系统功能障碍所致，病因主要有：神经源性肌萎缩、肌源性肌萎缩、失用性肌萎缩和其他原因性肌萎缩。肌肉营养状况除肌肉组织本身的病理变化外，更与神经系统有密切关系。脊髓疾病常导致肌肉营养不良而发生肌肉萎缩。肌萎缩患者由于肌肉萎缩、肌无力而长期卧床，易并发肺炎、压疮等，加之大多数患者出现延髓麻痹症状，给患者生命构成极大的威胁。
抗阻运动：肌肉在克服外来阻力时进行的主动运动。阻力的大小根据患肢肌力而定，以经过用力后能克服阻力完成运动为度。阻力可由他人、自身的健肢或器械(如哑铃、沙袋、弹簧、橡皮筋等)进行，能恢复和发展肌力，广泛用于各种原因所致的肌肉萎缩。

摘要
背景：以介绍第65届美国运动医学会(ACSM)年会暨第9届运动是良医世界科学大会、肌肉肥大和萎缩世界大会中研究热点之一的肌萎缩的机制及临床研究为研究目的。
目的：着重针对肌萎缩研究成果的前沿和热点进行归纳和分析，为更深入的探究其机制和应用以及运动对肌肉功能影响提供思路，同时为中国体育科学、运动医学及运动康复研究提供参考。
方法：整理第65届美国运动医学会年会中相关报道及前沿研究成果，并结合检索PubMed等数据库1993年1月至2018年8月相关文献研究，检索词为“skeletal muscle，muscle atrophy，movement and muscle，resistance movement”。纳入与肌肉萎缩的分子机制及肌萎缩临床应用的相关文献35篇进行分析讨论。
结果与结论：今年肌肉肥大和萎缩世界大会是召集跨学科研究人员参加的、该领域水平最高的学术会议，议程包括该领域的主要专家的主题演讲、教程讲座和专题研讨，重点关注引起肌肉肥大和萎缩发生的分子机制、内在与外在影响因素。其中，会议对运动如何导致骨骼肌萎缩以及在衰老、疾病、损伤、慢性病等临床问题中的应用，以及这些变化与慢性病的联系都进行了探讨。而肌肉肥大的相关研究更多集中在竞技体育领域。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9534-9181(汪敏加)

关键词: 美国运动医学会, 骨骼肌, 肌肉萎缩, 运动与肌肉, 肌肉肥大, 抗阻运动, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: The purpose of this study was to introduce the mechanism and clinical application of muscular atrophy that is a hotspot in the 65th Annual Meeting of American College of Sports Medicine and the 9th World Conference on Exercise Is Medicine and the World Conference of Basic Science of Muscle Hypertrophy and Atrophy.
OBJECTIVE: To summarize and analyze the frontiers and hotspots of research findings on muscular atrophy, in order to provide new ideas for further research of exercise improving muscle function and the mechanism and application in this field, and provide a reference for the study on sports science, sports medicine, and sports rehabilitation in China.
METHODS: Related reports and cutting-edge research findings in 65th Annual Meeting of American College of Sports Medicine were collected. Meanwhile, PubMed database between January 1993 and August 2018 was retrieved. The keywords were “skeletal muscle, muscle atrophy, movement and muscle, resistance movement”. Thirty-five articles related to the molecular mechanism and clinical application of muscle atrophy were included for analysis and discussion.
RESULTS AND CONCLUSION: The World Congress is a unique opportunity to bring together interdisciplinary investigators for the most comprehensive meeting ever held on this topic. The program will include a keynote lecture, tutorials, and symposia from leading experts. The meeting focused on the intrinsic and extrinsic variables that regulate skeletal muscle hypertrophy and atrophy. How exercise brings about skeletal muscle atrophy and its application in clinical problems such as aging, disease, injury, chronic diseases, and how these changes may relate to chronic disease were discussed as well. The research on muscle hypertrophy is mostly concentrated in the field of competitive sports.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Muscle, Skeletal, Muscular Disorders, Atrophic Disorders, Sports Medicine, Tissue Engineering

中图分类号:

R496

汪敏加，齐梓伊，朱玮华，孙君志. 肌肉萎缩机制及临床研究进展：基于第65届美国运动医学学会年会的思考[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(15): 2421-2426.

Wang Minjia1, Qi Ziyi2, Zhu Weihua1, Sun Junzhi1. Mechanism and clinical research advance of muscle atrophy: thinking based on the 65th Annual Meeting of American College of Sports Medicine[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(15): 2421-2426.

图/表（结果） 3

2.1 肌肉萎缩的分子机制萎缩被定义为组织或器官由于细胞收缩而减小的大小，细胞大小的减少是由细胞器、细胞质和蛋白质的损失引起的。文章讨论关于肌肉萎缩最新的发现和新兴的概念与在生理和病理条件控制肌肉萎缩的途径，主要有泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体通路，这是2个最重要的细胞蛋白水解系统，控制肌肉中蛋白质周转。这些系统在肌肉病理学中的参与以及控制它们的活性的信号通路，仅在最近几年才被揭开，并且证据表明这两个过程在调节整体肌肉稳态中起着关键性的作用。

2.1.1 细胞蛋白水解系统

(1)泛素-蛋白酶体系统：在肌肉中，泛素蛋白酶体系统需要在肌肉活动变化时去除肌节蛋白。它是由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2s、泛素蛋白连接酶E3s、26S蛋白酶体和泛素解离酶，对靶蛋白的整个降解过程不是单一分离而是一种级联反应，见图2。肌肉质量的减少与下列因素有关：①泛素与肌肉蛋白的结合增加；②蛋白酶体ATP-依赖性活性增加；③蛋白质分解能有效地被蛋白酶体抑制剂阻断；④编码泛素的转录物上调，如：一些泛素结合酶(E2)，一些泛素蛋白连接酶(E3)和几个蛋白酶体亚基^[1]。

E1酶激活ATP裂解后的泛素蛋白，之后泛素从E1转移到E2酶类的成员，最终的泛素化反应是由E3酶类的成员催化的。E3与E2和蛋白底物结合，诱导泛素从E2转移到底物，一旦底物是聚泛素化的，它被停靠在蛋白酶体上降解，注意，聚泛素链可以通过去泛素化酶泛素特异性加工蛋白酶(USPS)除去。该系统的组成部分，有助于肌肉萎缩的描述。ZNF216参与了肌肉萎缩过程中泛素化蛋白蛋白酶体的识别和传递。AtROGNI-1调节MyoD转录因子和eIF3F的半衰期，这是蛋白质合成的关键。Fbxo40调节IRS1的半衰期，IRS1是IGF1/胰岛素信号传导的重要因子，而MuRF1调节几种肌节蛋白的半衰期。E3泛素连接酶被描绘成绿色，箭头指向它们的底物。注意泛素连接酶可以具有不同的细胞定位并能穿梭到细胞核中。

另外，Alfred L.Goldberg和David J.Glass等发现的开创性基因表达谱分析，比较不同肌肉萎缩模型中的基因表达，可以识别萎缩的肌肉中通常出现上调或下调的一组基因^[2]。在不同的疾病模型(包括糖尿病、癌症恶病质、慢性肾功能衰竭、禁食和去神经)均发现肌肉萎缩共同点，通常表达下调的基因被认为调节肌肉成分的损失被称为“萎缩相关(atrophy-related)基因”或“萎缩基因”(atrogenes)^[3]。此外，有研究发现编码最强烈诱导的基因是2种特异性泛素连接酶atrogin1(也被称为MAFbx)和MuRF1^[4]，值得注意的是，至少在去神经支配过程中，这2种基因的最大激活需要转录因子肌原蛋白(myogenin，肌肉发育的重要调控因子)^[4]。同时推测,一些其他 E3s在萎缩期间激活,促进可溶性细胞蛋白的清除和限制同化过程^[5-6]。

(2)自噬溶酶体通路：细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体介导的蛋白质降解途径。细胞在应答环境胁迫压力下(如细胞应激、营养缺乏、氨基酸饥饿和细胞因子)，将胞内物质包裹，送入溶酶体中消化并释放小分子重新循环用于细胞生理活动，从而维持细胞的正常代谢和生存^[7]。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，通常分为3类：巨自噬(mac-roautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)。巨自噬的特征是有独特的双层膜结构，包裹胞质成分与溶酶体融合^[5]，见图3。溶酶体能通过分解大量蛋白和细胞器来保证细胞在营养不足情况下存活，这一过程被称为自噬作用。研究发现，FoxO3转录因子引起了骨骼肌细胞的自噬过程。FoxO3控制着与自噬相关的基因的转录，其中包括LC3和Bnip3，而Bnip3能调节FoxO3在自噬过程中所起的作用，以上过程不受蛋白酶体抑制剂的影响。巨自噬在维持骨骼肌内环境稳态中起着相当重要的作用。自噬缺陷与多种骨骼肌疾病相关^[8]，过高或过低的巨自噬水平均对骨骼肌正常生理功能有负面影响，自噬过低会引起骨骼肌纤维虚弱无力，而自噬过度激活则会引起骨骼肌质量下降。巨自噬缺陷还会引起骨骼肌糖、脂代谢异常，胰岛素抵抗，造成耐力运动能力下降等^[9]。

2.1.2 调整肌肉量的信号通路有部分研究揭示了肌肉萎缩是一个由特定的信号通路和转录程序控制从而调节肌肉量的活跃过程。

(1)insulin/IGF-1-PI3K-Akt(PKB)/mTOR途径：胰岛素(insulin)或胰岛素样因子1与受体结合，其可以激活PI3K-Akt/FoxO及骨骼肌中特殊的泛素连接酶，通过胰岛素受体底物1(IRS-1)相关的PI3K-Akt-mTOR激活途径，进而促进蛋白的合成。但胰岛素样因子1对泛素蛋白酶体途径也起反向调节作用^[10]。当处于胰岛素抵抗或者胰岛素样因子1缺乏的状态下，PI3K-Akt 通路受限，蛋白水解系统启动，导致肌肉蛋白的降解^[11]。故Akt 下游的FoxO、Atrogin-1/MAFbx和MuRF1在该种情况下也能诱发肌肉分解致肌萎缩^[12]。

(2)炎症因子-核因子κB途径：有研究发现，核因子κB转录因子在免疫和炎症介质中起重要作用，在骨骼肌中也有表达，它们介导炎症因子。的确，肌萎缩时存在许多因子，但其中只有肿瘤坏死因子α能激活核因子κB并对肌肉萎缩和恶病质产生影响，见图3。即在非活性状态下，核因子κB通过一系列被称为IkB的抑制性蛋白在细胞质中被隔离，在肿瘤坏死因子α的作用下，IkB激酶复合物使IkB磷酸化，导致其泛素化和蛋白酶体降解。这造成了核因子κB的核转位和核因子κB介导的基因转录的激活^[13]，使其迅速进入细胞核并使转录因子FoxO 启动，导致MuRF1表达，进而引起肌肉蛋白的降解^[14-15]，发生肌萎缩。同样，肿瘤坏死因子α还可通过核因子κB途径，抑制MyoD等肌肉分化生长因子mRNA水平，导致骨骼肌分化中断，影响受损肌肉组织的修复^[16]。

2.1.3 肠道-肌肉轴——骨骼肌质量调控的新途径肠道菌群是近年来医学界研究的热点，其中“肠-脑轴”是学者研究的着重发力点。而和运动紧密相关的骨骼肌的关系，最近的研究发现：①体育锻炼影响肠道菌群组成，益生菌的干预影响肌肉的功能。机体中可能存在“肠道-肌肉轴(Gut-Muscle Axis)”，肠道菌群可作为营养对肌肉细胞作用的中介；②“肠道-肌肉轴”联通了肠道微生物群与骨骼肌健康之间的交叉对话，该轴对于调节衰老骨骼肌质量，组成和功能的变化起着重要的作用。

Gregory^[17]报道机体衰老与肌肉质量和功能(肌肉减少症)的减少有关，肠道菌群正在成为与年龄相关的肌肉衰退的潜在因素。随年龄增长，肠道通透性增加，导致肠道微生物群的生态失调，促进内毒素和其他微生物产物进入循环；进入循环后，脂多糖和其他微生物因子促进炎症信号传导和骨骼肌变化，这是衰老肌肉表型的标志；研究指出营养不良和活动不足是老年人原发性肌少症的主要病理生理因素；肠道菌群通过代谢营养物质产生叶酸、甜菜碱、色氨酸、短链脂肪酸等，影响骨骼肌功能；粪便菌群的组成、物种丰度、多样性与老年人的虚弱及残疾相关，粪便菌群组成变化可能与肌肉功能及肌肉量的下降相关；锻炼影响肠道菌群组成，益生菌的干预影响肌肉功能，见图4。这些都提示在机体中可能存在“肠道-肌肉轴”，肠道菌群可作为营养对肌肉细胞作用的中介；Owen等^[19]提出专业运动员的肠道菌群多样性比普通人丰富，因此更有利的促进了生理和代谢健康。但需要排除专业运动员或者专业健身人员饮食的特殊性，以确定是否是运动本身在菌群改变中发挥了核心作用。

2.2 肌萎缩的临床应用骨骼肌萎缩是肌肉在短时间无机械负荷后迅速发生的矢用反应，旨在其肌肉质量的减少及功能的降低。它是骨骼肌蛋白降解与合成出现负平衡的综合表现。目前骨骼肌萎缩有以下5种原因^[20]：增龄性、运动系统性、疾病性、营养性以及失神经性。临床上预防和治疗骨骼肌萎缩的康复手段主要有运动疗法、药物治疗和其他疗法，如针刺等。

2.2.1 衰老与肌萎缩年龄和生活方式是影响老年人肌萎缩的2个重要因素。在老龄化日益突出的当下，因年龄增长出现的肌肉质量和肌力的下降已严重影响到老年人群的健康。尤其是与老年相关的少肌症和虚弱症^[21-22]。肌内脂肪对肌力的产生和对身体功能有负面作用。有研究表明，随着老年人群少肌症和虚弱症的发生，肌肉质量因脂肪在骨骼肌中的比例增加而不断恶化^[23]，肌内脂肪与膝关节伸展强度和(或)葡萄糖代谢负相关。肌内脂肪的增加最终会诱发身体功能障碍，也可能诱发2型糖尿病^[24]。故骨骼肌内脂肪组织的含量可用来确定肌肉力量的好坏与否。而在老化的过程中，发生骨骼肌大小和线粒体含量的减少以及脂质代谢的改变，意味着这种与年龄相关的萎缩均会导致脂肪组织进入肌肉和(或)肌肉之间^[25]。除此之外，老年人生活方式的改变也会造成肌萎缩。它与人体从事的体力活动减少以及营养成分的摄入量和吸收能力降低紧密相连，从而进一步导致了生理机能下降，形成一种恶性循环。

抗阻训练是针对肌萎缩有效的预防和康复方式。它是肌肉通过对强大外力(可能是阻力)抵抗时在短时间内产生的一种高频运动。在早期研究中，Hiroshi等^[26]对低位卧床20 d的患者下肢肌肉形态与功能特征进行了运动干预，结果表明，伸膝肌群等长收缩下的抗阻腿举训练可以有效的预防肌肉的失调，尤其是肌萎缩和肌力的流失。而抗阻训练也被运用在诱导老年人肌肥大中，以此减少由于衰老而造成的运动单位减少所引起的机体肌纤维数量的下降和肌肉质量的降低的现象。在今年ACSM年会有关老年人肌萎缩的运动干预疗法的专题中，日本名古屋大学的Akito和他的团队专门针对老年人的抗阻训练与肌萎缩的相关性进行了一系列探讨^[27-28]。Akito等^[27]在之前已发表的研究中提出，通过对17名需要长期护理的老年人进行每周一两次，12个月的体能训练干预，包括拉伸、娱乐性体力活动(如抗组带、手握阻力球、用脚趾抓球等)、按摩、抗阻训练(髋外展/内收、膝屈/伸、腿举抗组、坐式划船、背伸/仰卧起坐、后摆转体、胸部推举或肩部推举等)、耐力运动的组合，抗阻训练的强度为每位受试者最大力量的20%-40%，通过在初始、6个月和12个月测试结果得出，肌肉功能和数量都在这段时间内有所改善和提高且仍需要更长时间的护理。Akito等^[27]认为该种联合训练的运动疗法除了可以诱导肌肥大并使机体功能显著提升，股直肌的超声检查指标——回波强度(echo intensity，EI)也可作为衡量下肢等长伸膝峰力矩的重要依据。但是也有报道指出，全身炎症水平高的老年人在疾病期间进行抗阻训练，不仅会导致炎性反应增加还会使保存肌肉质量的能力降低。

综上，老年人的随着年龄的增长，不仅身体功能出现下降，也会导致久坐且少动的生活方式。为了改善和减缓衰老性肌萎缩的发生，抗阻训练从某种程度上而言可作为干预衰老性肌萎缩的一种有效手段。抗阻运动在正常老年人或无特种诱因(例如炎症)而造成老年性肌萎缩中会缓解骨骼肌的质量并且增加其体积，但在对老年人进行相关抗阻性训练时应当依照不同情况选择合适的运动强度和方式。

2.2.2 运动损伤与肌萎缩肌肉完全或者部分矢用而导致的肌肉萎缩是一种严重的医学并发症，当随着肌肉矢用时间的延长，会逐渐增加发病率和死亡率。人们在运动损伤后，往往要求受伤部位处于一段时间的制动期，而在这段时间内由于活动量减少甚至长时间不动而造成失用性肌萎缩。所以，对该类肌萎缩实施有效的康复手段也成为了运动医学临床界和运动训练学领域的热点研究课题之一。

Koun等^[29]的文章中利用核磁共振扫描成像技术(MRI)对踝关节扭伤或者骨折的患者进行了不同时期的分析。研究中指出，10例踝关节骨折的患者在受伤后立即进行石膏固定4周，而后除石膏固定并进行4周，每周一两次有计划的门诊康复训练-自重及负重，包括最初的主被动足背屈和跖屈训练改善踝关节功能活动度以及最终环节为指导患者行30个/d深蹲和提踵运动。通过不同时期的影像学支持可知，在前4周石膏期无负重下的大腿部的肌肉横截面积可看到明显的肌肉萎缩，随着4周后康复手段的介入肌萎缩现象明显减轻，并且指出在肌腹处或其周围的横截面积更有临床意义也更便捷。

Lantto等^[30]进行随机临床试验对比了阿基里斯腱损伤后的非手术治疗和手术治疗，表明开放手术甚至通过固定可以尽早的介入康复手段，并可能使小腿肌力恢复的更快、更完整。随后，Heikkinen和他的团队^[31]用MRI评估手术和非手术评估比目鱼肌肌力和质量恢复，在康复方式上由康复师推荐可在第3个月开始跑步、骑单车和游泳等运动，而在6个月时可以有突然加速或者跳跃的行为。虽然上述2篇文章目的在于比较两种处理手段，但是其康复手段也有可鉴之处。

创伤后制动会引起失用性肌萎缩，适当的康复手段有助于机体功能活动范围的恢复以及有效的防止肌萎缩的发生。在运动过程中损伤的发生率日益增高,无论是软组织损伤或者骨折、脱位等对机体处理的第一要素就是制动原则。在早期(如骨折内固定术后)，由于既需要介入康复手段，又要保证无负重锻炼，失用性萎缩的发生并不完全可以避免。所以，对创伤中后期的人群而言，针对性的功能锻炼是必不可少的一环。

2.2.3 疾病导致的肌萎缩与康复肌肉长时间处于废用阶段可能是与分解代谢疾病相关的肌萎缩(例如由于疾病引起的久坐行为而导致的肌肉萎缩等)。在今年的ACSM报道中，Jessee等^[32]的试验结果可知，在血流量控制的情况下进行极低强度的抗阻训练可促进下肢骨骼肌肥大。同样地，研究员Peter Douris提出在低强度训练时用血压袖带进行血流量限制以激活肌肉，与传统高强度抗阻训练一样均可使骨骼肌肥大和获得肌力。他的团队针对1名有7年病史的65岁男性帕金森和下肢不宁腿综合征的个案进行10周运动干预，前6周采用下肢血流量控制下(120-160 mmHg)的低强度折返跑训练，后4周则为常规力量训练。测试结果表明，前6周的测试结果稳步提升，但在后4周撤除血流量限制方法干预后有明显下降。提示血流量限制训练可使该个案机体功能性提高，减少下肢不安的症状^[33]。

肥胖及代谢性疾病是当今社会高度关注的一项重要问题，炎症和脂质积聚是肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病所致的肌肉病变的特征。在肥胖期间，内脏脂肪组织的肥大导致肌肉功能障碍，尤其是脂肪因子的失调而产生的功能障碍。有研究报道证明肥胖人群的脂肪细胞分泌体降低了肌管中收缩蛋白的表达，从而导致萎缩^[34]。

胰岛素样生长因子是一种活性蛋白多肽物质类，它与胰岛素的功效相似，具有降血糖的功效。它是由人体内肝细胞、肾细胞、脾细胞等十几种细胞自分泌和旁分泌的产物。其对于胰岛素抵抗类疾病(如2型糖尿病)具有较好的疗效。Sullivan等^[35]通过分别观察瘦和胖两种久坐人群在休息、15 min急性抗阻训练和3 h急性抗阻训练后的股外侧肌横截面积和胰岛素样生长因子1的表达来探究是否对肥胖人群进行抗阻训练造成的肌肥大现象会被改变。结果证明，即使肌纤维的横截面积增大，但肥胖会降低肌内胰岛素样生长因子1的表达，负反馈机制可能会限制肥胖人群的肌肉质量的扩张。所以针对肥胖人群开展的抗阻训练的有效性仍然需要进一步研究。

目前，疾病所导致的肌萎缩现象在临床研究领域中也受到了极大的关注。虽然上述病因不同可能导致的致病机制也不一样，但促使肌萎缩的现象的发生却可能存在着共同点。肌萎缩不单单是并发症的一种表现，肌肉质量和机能的降低更是该类人群进行日常生活行为中亟待解决的问题。所以，如何对不同病因诱导的肌萎缩介入针对性强且有效的康复手段，更是今后医学科学研究领域需要钻研之处。

参考文献

[1] Lecker H, Goldberg L,Mitch E. Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states. J. Am. Soc. Nephrol.2006;17:1807-1819.

[2] Gomes D, Lecker H, Jagoe T, et al. Atrogin-1, a muscle-specific F-box protein highly expressed during muscle atrophy. Proc Natl Acad Sci USA.2001;98:14440-14445.

[3] Sacheck M, Hyatt P, Raffaello A, et al. Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional changes similar to those of muscle wasting during systemic diseases. FASEB J. 2007;21:140-155.

[4] Bodine C, Latres E, Baumhueter S, et al. Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy. Science.2001; 294: 1704-1708.

[5] Bonaldo P, Sandri M. Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy. Disease Models and Mechanisms. 2013;6:25-39.

[6] Cohen S, Zhai B, Gygi P,et al. Ubiquitylation by Trim32 causes coupled loss of desmin, Z-bands, and thin filaments in muscle atrophy. J Cell Biol. 2012;198:575-589.

[7] Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature.2008;451(7182): 1069-1075.

[8] Holton JL, Beesley C, Jackson M,et al. Autophagic vacuolar myopathy in twin girls. Neuropathol Appl Neurobiol. 2006;32(3): 253-259.

[9] He C, Bassik MC, Moresi V, et al. Exercise-induced BCL2- regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis. Nature.2012;481(7382):511-515.?

[10] Nystrom G, Pruznak A, Huber D, et al. Local insulin- like growth factor I prevents sepsis- induced muscle atrophy. Metabolism. 2009;58(6):787-797.

[11] Durham WJ, Dillon EL, Sheffield-Moore M. Inflammatory burden and amino acid metabolism in cachexia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12:72-77.

[12] Léger B, Cartoni R, Praz M, et al. Akt signalling through GSK- 3beta, m TOR and Foxo1 is involved in human skeletal muscle hypertrophy and atrophy. J Physiol.2006;576(Pt 3):923-933.

[13] Peterson M, Bakkar N,Guttridge C. NF-κB signaling in skeletal muscle health and disease. Curr Top Dev Biol. , 2011;96:85-11.

[14] Ladner KJ, Caligiuri MA, Guttridge DC. Tumor Necrosis Factor-regulated Biphasic Activation of NF-kB Is Required for Cytokine-induced Loss of Skeletal Muscle Gene Products. J Biol Chem.2003;278:2294-2303.

[15] Moylan JS, Smith JD, Chambers MA, et al. TNF induction of atrogin-1/MAFbx mRNA depends on Foxo4 expression but not AKT-Foxo1/3 signaling. Am J Physiol Cell Physiol, 2008;295: C989-993.

[16] Coletti D, Moresi V, Adamo S, et al. Tumor necrosis factor-alpha gene transfer induces cachexia and inhibits muscle regeneration. Genesis.2005;43:120-128.

[17] Gregory J. Gut Microbiota Contribute to Age-Related Changes in Skeletal Muscle Size, Composition, and Function: Biological Basis for a Gut-Muscle Axis. Calcif Tissue Int. 2018;102(4):433-442.

[18] Ticinesi A, Lauretani F, Milani C, et al. Aging Gut Microbiota at the Cross-Road between Nutrition, Physical Frailty, and Sarcopenia: Is Therea Gut–Muscle Axis? . Nutrients.2017;9(12):1303.

[19] Cronin O, O'Sullivan O, Barton W, et al. Gut microbiota: implications for sports and exercise medicine. Br J Sports Med. 2017;51(9):700-701.

[20] Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010;39(4):412-423.

[21] Evans WJ, Campbell WW. Sarcopenia and age-related changes in body com- position and functional capacity. J Nutr.1993;123: 465-468.

[22] Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001; 56(3):M146-156..

[23] Marcus RL, Addison O, Dibble LE, et al. Intramuscular adipose tissue, sarcopenia, and mobility function in older individuals. J Aging Res. 2012;2012:629637.

[24] Goodpaster BH, Thaete FL, Simoneau JA, Kelley DE. Subcutaneous abdominal fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity independently of visceral fat. Diabetes. 1997;46:1579-1585.

[25] Akito Y, Takashi K, Hiroki S. Effects of 24 Months Resistance and Endurance Training On Muscle Quality. Quantity and Physical Functions In Elderly With Long-term Care.

[26] Hiroshi A, Keitaro K, Hiroaki K, et al. Leg-press resistance training during 20 days of 6° head-down-tilt bed rest prevents muscle deconditioning. Eur J Appl Physiol.2000;82:30-38.

[27] Akito Y, Takashi K, Hiroki S, et al. Effect of 12-month resistance and endurance training on quality, quantity, and function of skeletal muscle in older adults requiring long-term care. Experimental Gerontology.2017;98:230-237.

[28] Norheim KL, Cullum CK, Andersen JL, et al. Inflammation Relates to Resistance Training–induced Hypertrophy in Elderly Patients. Med Sci Sports Exerc. 2017;49(6):1079-1085.

[29] Koun Y, Akito Y, Shigetoshi S. Muscle atrophy and recovery of individual thigh muscles as measured by magnetic resonance imaging scan during treatment with cast for ankle or foot fracture. J Orthop Surg. 2017;25(3):1-10.

[30] Lantto I, Heikkinen J, Flinkkila T, et al. A prospective randomized trial comparing surgical and nonsurgical treatments of acute Achilles ten- don ruptures. Am J Sports Med. 2016;44(9): 2406-2414.

[31] Heikkinen J, Lantto I, Flinkkila T. Soleus Atrophy Is Common?After the Nonsurgical Treatment?of Acute Achilles Tendon Ruptures. Am J Sports Med. 2017;45(6):1395-1404.

[32] Jessee MB, Buckner SL, Mattocks KT. Very Low Load Resistance Exercise Is Augmented By Blood Flow Restriction In The Lower Body. MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE® ACSM, 2018;49(5):S240.

[33] Douris PC, Donoghue J. Blood Flow RestrictionTraining and Functional Improvements in a Single Subject with Parkinson Disease. MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE® ACSM, 2018;49(5):S44.

[34] Pellegrinelli V, Rouault C, Rodriguez-Cuenca S, et al. Human Adipocytes Induce Inflammation and Atrophy in Muscle Cells During Obesity. Diabetes.2015;64(9):3121-3134.

[35] Sullivan BP, JA. Weiss JA, Garner RT. Altered Skeletal Muscle IGF-1 and miR-206 at Rest and Following Resistance Exercise in Obese Humans. MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE® ACSM, 2018;49(5):S98.