可降解锌合金植入材料的体内抗菌性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1664

摘要/Abstract

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文题释义：

可降解生物医用材料：主要包括生物陶瓷材料、高分子材料和金属材料等，生物陶瓷材料具有优良的亲和性，可作为骨组织再生的附着基体和填充材料，但其韧性较差，力学性能无法与骨组织匹配，多用于不承力部位的骨替换与修复；高分子材料容易加工成型，便于大规模生产，但其力学性能比较差，降解速率不可控，其降解产物可引起无菌性炎症，因而严重限制了其临床应用；新型可降解医用金属材料不仅具有良好的生物相容性和可降解特性，而且弥补了传统高分子可降解材料和陶瓷可降解材料在力学承载方面的缺陷。

骨科植入物：包括人工假体、内外固定物和人工关节等，主要用于骨组织功能重建，以改善患者肢体功能和提高患者生活质量为目的。

可降解生物医用材料：是指植入人体后可在体内或者在体液作用下，能逐渐降解并被人体吸收或者排出的一类医用材料，主要包括医用生物陶瓷、医用高分子材料和医用金属材料等。

背景：锌是无机抗菌材料，具有适宜的降解速率和良好的抗菌特性，通过添加合金元素可改善材料的力学性能和生物相容性，是目前医用新型可降解金属材料的发展方向，目前尚缺乏不同锌基材料之间抗菌性能比较的研究。

目的：比较纯锌及锌基合金材料的体内抗菌性能。

方法：取80只SPF级SD大鼠，分别制备金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染动物模型，每种模型40只。将纯锌及锌基合金材料(纯锌、锌铝合金、锌锶合金、锌镁合金、锌银合金、锌钙合金和锌铜合金)分别植入2种模型大鼠股骨骨髓腔内，并设置未植入任何材料的对照组，每组5只。植入后第1，4，7，14天，检测大鼠体温变化、血白细胞计数、血清肿瘤坏死因子α和血清锌元素含量，并收集手术部位分泌物及组织，鉴定细菌种类。

结果与结论：①经金黄色葡萄球菌或大肠杆菌感染后，各组大鼠体温均有不同程度升高，纯锌及锌基合金材料植入组第7，14天的体温显著低于对照组(P < 0.05)，且锌银合金组第7，14天的体温显著低于纯锌及其他锌基合金材料组(P < 0.05)；②材料植入2种感染模型后第7，14天，对照组白细胞计数和肿瘤坏死因子α浓度显著高于纯锌及锌基合金材料组(P < 0.05)，且锌银合金组大白细胞计数和肿瘤坏死因子α浓度显著低于纯锌及其他锌基合金材料组(P < 0.05)；③在2种感染模型中，各组血锌元素含量无差异(P > 0.05)；④金黄色葡萄球菌感染组细菌鉴定为金黄色葡萄球菌(+)，大肠杆菌感染组细菌鉴定为大肠杆菌(+)；⑤结果提示，可降解锌基合金植入材料在大鼠体内具有良好的抗菌效果，而锌银合金抗菌能力最强。

ORCID: 0000-0001-8711-4040(谢中)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 可降解材料, 锌合金, 金黄色葡萄球菌, 大肠杆菌, 植入物, 抗菌性, 骨髓感染, 动物实验

Abstract:

BACKGROUND: Zinc, an inorganic antibacterial material, has a suitable degradation rate and good antibacterial property. Adding alloying elements can improve the mechanical properties and biocompatibility of the material, which is the development direction of novel medical biodegradable metal materials. There is still lack a comparable research on the antibacterial properties among zinc-based materials.

OBJECTIVE: To investigate the antibacterial properties of pure zine and zinc-based alloys in vivo.

METHODS: Eighty Sprague-Dawley rats, SPF grade, were randomized into two groups (n=40/group), and all rats were injected with Staphylococcus aureus or Escherichia coli solution to prepare infection models. Different materials (Zn, ZnAl, ZnSr, Zn₃Mg, Zn₃Ag, Zn₃Ca and Zn₄Cu; five rats for each material) were implanted into the medullary cavity of femur. The control group without any material was set. At 1, 4, 7 and 14 days after implantation, the changes of body temperature, white blood cell count, serum tumor necrosis factor α and serum zinc content in rats were detected. The secretions and tissues of the surgical site were collected to identify the bacterial species.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The body temperature in all the rats was increased to different extents after bacterial infection, but the temperature of the rats implanted with zinc and zinc alloys was always lower than that in the control group at 7 and 14 days (P < 0.05). The temperature in the Zn₃Ag group was significantly lower than that in the other groups at 7 and 14 days (P < 0.05). (2) The white blood cell count and tumor necrosis factor α level in the zinc and zinc alloys groups were significantly lower than those in the control group at 7 and 14 days after implantation (P < 0.05). The white blood cell count and tumor necrosis factor α level in the Zn₃Ag group were significantly lower than those in the other groups (P < 0.05). (3) The serum zinc content in all groups has no significant difference (P > 0.05). (4) The bacterial culture results showed S.aureus (+) in the Staphylococcus aureus infection group and E.coli (+) in the Escherichia coli infection group. (5) To conclude, degradable zinc-based alloys exert marked antibacterial effects, and Zn₃Ag alloys have the best antibacterial activity.

Key words: Zinc, Prostheses and Implants, Tissue Engineering

中图分类号:

谢中，羊明智，薛静波，陈勇，彭立军，蔡斌，张杨洋. 可降解锌合金植入材料的体内抗菌性[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(14): 2196-2201.

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图/表（结果） 7

2.1 实验动物数量分析 80只SD大鼠均进入结果分析。

2.2 各组大鼠体温变化经金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染后，对照组体温迅速升高，并在第14天达到最高值，纯锌及锌基合金植入组体温在第7天达到最高值后开始下降，纯锌及锌基合金植入组植入第7，14天的体温显著低于对照组(P < 0.05)；此外，植入第7，14天，锌银合金组体温低于纯锌及其他锌基合金植入组(P < 0.05)，见表1，2，表明银可增强锌基合金的抗菌效果。

2.3 各组白细胞计数变化如表3，4所示，经金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染后，对照组白细胞数量随着时间的增加而持续升高，并在第14天达到最高值；纯锌及锌基合金植入组大鼠白细胞计数虽然也逐渐升高，在植入第7，14天显著低于对照组(P < 0.05)，而锌银合金组白细胞计数在第4天就开始显著低于对照组(P < 0.05)；与体温测量结果类似，锌银合金组白细胞计数相较于纯锌及其他锌基合金植入组大鼠进一步降低(P < 0.05)，表明添加银元素可提高锌基合金的抗菌性能。

2.4 各组血清肿瘤坏死因子α水平检测结果经金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染后，对照组肿瘤坏死因子α质量浓度随着时间的增加而持续升高，并在第7天达到最高值后趋于稳定；纯锌及锌基合金植入组大鼠血清肿瘤坏死因子α质量浓度也在第7天达到最高值，但其数值显著低于对照组(P < 0.05)，锌银合金组肿瘤坏死因子α质量浓度在第4天就开始显著低于对照组；此外，植入第7，14天，锌银合金组肿瘤坏死因子α质量浓度显著低于纯锌及其他锌基合金植入组(P < 0.05)，见表5，6。

2.5 各组血锌元素水平检测结果由图1，2可知，对照组和各植入组锌元素水平区别不大(P > 0.05)，故可认为纯锌及锌基合金材料的锌离子释放量很小，几乎不影响血锌含量。

2.6 细菌鉴定结果经微生物鉴定及药敏分析系统检测显示，金黄色葡萄球菌感染组大鼠细菌培养结果为金黄色葡萄球菌(+)，而大肠杆菌感染组大鼠细菌培养结果为大肠杆菌(+)，表明实验过程中无其他杂菌引起的感染。

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引言

随着社会的发展，因创伤、炎症、先天畸形和肿瘤等造成的骨缺损患者日益增多，需要大量的骨植入材料和内、外固定器械进行骨组织重建。可降解生物医用材料具有一定的生物降解性和良好的生物相容性，临床使用过程中无需二次手术取出，减轻了患者痛苦和医疗成本，这些特点使其具有非常好的应用前景^[1-2]。目前，可降解生物医用材料主要包括生物陶瓷材料、高分子材料和金属材料等^[3-4]。生物陶瓷材料具有优良的亲和性，可作为骨组织再生的附着基体和填充材料，但其韧性较差，力学性能无法与骨组织匹配，多用于不承力部位的骨替换与修复^[5-6]。高分子材料容易加工成型，便于大规模生产，但其力学性能较差，降解速率不可控，其降解产物可引起无菌性炎症，严重限制了其临床应用^[7-8]。新型可降解医用金属材料不仅具有良好的生物相容性和可降解特性，而且弥补了传统高分子可降解材料和陶瓷可降解材料在力学承载方面的缺陷，因而备受关注^[9-10]。

锌是人体必需的营养素，与机体的生长发育、伤口愈合、生殖遗传、免疫和内分泌等功能密切相关。同时，锌是多种金属酶的组成成分，参与多种酶和转录因子的合成和转录^[11]。人体若缺乏锌元素将导致一系列的问题，包括生长迟缓、免疫力低下、食欲减退、异食癖、皮炎、脱发等。研究表明，锌可通过促进成骨细胞的增殖，抑制破骨细胞生成，刺激骨的形成和矿化^[12-13]。此外，锌在模拟人体液环境中能诱导钙磷沉积，具有良好的生物活性^[14]。与可降解铁基和镁基材料相比，锌基材料具有适宜的降解速度和良好的生物相容性，且细胞毒性更小，是目前新型生物医用可降解金属材料的发展方向^[15]。

植入物相关感染是骨科手术常见的并发症之一，易发生在开放性伤口、内固定或关节返修时。植入物相关感染在很大程度上决定着手术的成败，因此研发出具有抗菌性能的植入材料显得尤为重要。既往研究表明，与抗生素相比，锌具有抗菌性稳定、持久，不易出现耐药性等特点^[16]。然而，目前关于不同锌基材料之间抗菌性能的研究甚少。为促进锌基材料在临床上的应用，研究通过大鼠金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染模型，探讨不同锌基材料的抗菌性能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物观察实验。

1.2 时间及地点实验于2016年9月至2017年12月在南华大学附属第一医院医学研究中心完成。

1.3 材料

实验动物及饲育：80只SPF级雄性SD大鼠，体质量220-260 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0004。饲养条件：5只/箱，饲育温度为(20±2) ℃，相对湿度为40%-60%，12 h∶12 h昼夜间断光照，自由饮食和水。实验过程中对动物的处理符合3R规则。

纯锌及锌基合金材料：纯锌及锌基合金材料由宁波博威合金材料股份有限公司制备，分别为纯锌(Zn)、锌铝合金(ZnAl，每摩尔合金中含1/2锌和1/2铝)、锌锶合金(ZnSr，每摩尔合金中含1/2锌和1/2锶)、锌镁合金(Zn3Mg，每摩尔合金中含3/4锌和1/4镁)、锌银合金(Zn3Ag，每摩尔合金中含3/4锌和1/4银)、锌钙合金(Zn3Ca，每摩尔合金中含3/4锌和1/4钙)和锌铜合金(Zn4Cu，每摩尔合金中含4/5锌和1/5铜)。

细菌菌株：实验用金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)购自中国普通微生物菌种保藏管理中心。

酶联免疫吸附测定试剂盒：大鼠肿瘤坏死因子α(批号：88-7340-77)酶联免疫吸附测定试剂盒购自Thermo公司。

1.4 实验方法

金黄色葡萄球菌感染动物模型制备：将40只SD大鼠随机分8组，每组5只，分别为对照组、纯锌组、锌铝合金组、锌锶合金组、锌镁合金组、锌银合金组、锌钙合金和锌铜合金组。2%戊巴比妥钠按30 mg/kg剂量腹腔注射麻醉大鼠后，备皮和常规消毒，沿左后肢股骨外侧切口大鼠皮肤，逐层分离肌肉并用克氏钉钻至骨髓腔，将10 µL浓度为1×10⁵ cfu/mL的金黄色葡萄球菌菌液注入髓腔，随后分别将直径2 mm的纯锌或锌基合金金属棒植入大鼠左股骨髓腔，逐层缝合伤口，将大鼠单笼饲养。其中，对照组大鼠仅注射细菌菌液，不植入金属棒，其余步骤均相同。

大肠杆菌感染动物模型制备：将40只SD大鼠随机分8组，每组5只，对照组、纯锌组、锌铝合金组、锌锶合金组、锌镁合金组、锌银合金组、锌钙合金和锌铜合金组。2%戊巴比妥钠按30 mg/kg剂量腹腔注射麻醉大鼠后，备皮和常规消毒，沿左后肢股骨外侧切口大鼠皮肤，逐层分离肌肉并用克氏钉钻至骨髓腔，将10 µL浓度为1×10⁵ cfu/mL的大肠杆菌菌液注入髓腔，随后分别将直径2 mm的纯锌或锌基合金金属棒植入大鼠左股骨髓腔，逐层缝合伤口，将大鼠单笼饲养。其中，对照组大鼠仅注射细菌菌液，不植入金属棒，其余步骤均相同。

1.5 主要观察指标

体温测量：植入后第1，4，7，14天，利用水银玻璃体温计测量大鼠直肠温度(肛温)。

白细胞计数：植入后第1，4，7，14天，经大鼠眼眶采血，检测白细胞数量。

血清肿瘤坏死因子α质量浓度：在植入后第1，4，7，14天经大鼠眼眶采血，酶联免疫吸附测定试剂盒检测血清肿瘤坏死因子α质量浓度。

血锌水平：植入后第14天，经大鼠眼眶采血，检测血锌水平。

细菌鉴定：植入后第1，4，7，14天，取植入部位分泌物及组织，细菌培养后用Thermo公司ARIS 2X全自动微生物鉴定及药敏分析系统鉴定细菌种类。

1.6 统计学分析应用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析，计量数据以x(_)±s表示，各组均数间比较应用t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

随着骨外科手术在临床的广泛开展，植入物相关感染病例数逐年增加。研究表明，骨植入物相关感染的发生率约为2.4%，其不仅延长了患者住院时间，还增加了患者痛苦和医疗负担^[17-18]。具有抗菌性和可降解性的植入材料，在一定程度上可避免植入物相关感染或者二次手术^[19]。而金属锌为无机抗菌材料，具有抑菌和不易耐药的特性，这是锌作为可降解医用金属材料的优点。基于这些特点，研究将纯锌及不同的锌基合金材料植入大鼠体内，并选取骨折内固定手术过程中最常见的致病菌金黄色葡萄球菌与大肠杆菌感染大鼠，检测了多种感染和炎症相关指标，包括体温、白细胞数量和血清肿瘤坏死因子α质量浓度的变化，比较不同锌材料植入物的抗菌效果。

纯锌的标准电极电位为-0.763 V，介于纯镁和纯铁之间，因而锌比铁更易腐蚀，比镁更耐腐蚀。锌作为可降解金属材料，既有媲美镁合金的良好的生物相容性，又具有抗外界磁场干扰的能力，同时又有合适的体内服役时间，可避免因降解速率过慢或降解速率过快引起的不良反应。Zberg等^[20]研究了镁含量对锌合金的影响，并探讨了锌镁合金作为可降解金属材料的可行性，认为锌合金有望成为一种新型可降解医用金属材料。Bowen等^[21]将锌金属丝制备的可降解血管支架植入大鼠主动脉，结果显示锌可降低平滑肌细胞的活性和血管炎症，防止血管再狭窄，表明锌具有良好的生物相容性。Wang等^[22]的研究表明锌具有良好的抗菌性能和生物相容性，通过添加合金元素进行合金化处理不仅可提升材料的力学特性，还可改善材料的生物相容性。为此，多种合金材料，包括ZnAl、ZnSr、Zn3Mg、Zn3Ag、Zn3Ca和Zn4Cu等相继被开发出来^[23-27]。

到目前为止，关于可降解医用锌基合金的研究报道相对较少，大多都是通过尝试不同的合金体系，研究不同成分的锌基合金作为可降解医用金属材料的可行性。Murni等^[23]对锌镁合金(Zn3Mg)的生物相容性和细胞毒性进行了评价，发现Zn3Mg合金不影响正常人成骨细胞的生存活力，没有明显的细胞毒性。Tang等^[26]研究证实添加铜金属的锌铜合金(Zn4Cu)，其生物相容性、降解速率和力学性能均符合可降解血管内支架的一般设计标准。Sikora-Jasinska等^[25]研究了银对锌合金的影响，发现银可提高锌合金的力学性能和抗菌性，同时血小板黏附和溶血实验表明锌银合金具有良好的生物学性能。

研究表明，锌离子可破坏细菌细胞膜的完整性，促进胞内蛋白质变性和内容物的溶出，进而发挥抗菌效应^[28]。此外，锌离子可干扰细胞壁的生成，抑制及破坏细菌细胞壁的成长和繁殖^[29]。尽管锌材料具有抗菌作用，但关于锌基合金体内植入抗菌性的研究较少，因而在此次研究中，比较了添加不同金属元素的锌合金材料之间的抗菌性能。结果表明，植入组大鼠体温、白细胞计数和血清肿瘤坏死因子α质量浓度均显著低于对照组，提示纯锌及锌基材料具有良好的抗菌效果。银具有极强的杀菌防腐性能，通过吸附细菌的蛋白酶，进而抑制和破坏蛋白酶体功能，产生杀菌作用。与之类似，在此次研究中，相较于纯锌和其他锌基合金材料，锌银合金材料可进一步降低细菌感染时的最高体温，进一步降低升高的白细胞计数和血清肿瘤坏死因子α水平。由此推断，银可增强锌合金的抑菌性能，而其他金属如锶、镁和钙等则不影响锌合金的抗菌性能。

锌是人体必需的微量元素之一，健康成人每日应通过膳食摄入5-20 mg的锌来满足自身代谢的需要^[30]。此外，若长期锌的摄入量过多(超过100 mg)则容易出现锌中毒，其中以腹痛、腹泻、恶心、呕吐等消化道症状较为常见^[31-32]。考虑锌基材料在降解的同时，锌元素会吸收入血，作者检测了静脉血中锌元素的质量浓度，结果提示植入组大鼠的血锌质量浓度与对照组无统计学差异。因此，可认为锌基合金材料的锌离子释放量很小，几乎不影响血锌水平，表明锌基材料是相对无毒的，具有一定的安全性。

综上所述，锌基合金材料植入体内可产生明显的抗菌作用，抑制金黄色葡萄球菌或大肠杆菌引起的植入物相关感染，而银可增强锌基合金材料的抗菌效果，提示锌基合金材料是较为理想的可降解金属材料。然而实验仍有一些局限性：一是实验动物样本偏少，可能存在一定的误差，因此，需要加大动物样本例数进一步确认；二是观察时间偏短，需进一步评估锌基合金植入材料在体内的远期抗菌效果。

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