人骨髓间充质干细胞脑内移植治疗锰中毒模型的可行性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0471

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (9): 1402-1406.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0471

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人骨髓间充质干细胞脑内移植治疗锰中毒模型的可行性

郭书含^1，2，宋平平³，陈曾曾⁴，田雨田^1，2，范晓丽²，闫永建²

¹济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东省济南市 250062；²山东省医学科学院山东省职业卫生与职业病防治研究院，山东省济南市 250062；³青岛市中心医疗集团，山东省青岛市 266042； ⁴济宁市疾病预防控制中心，山东省济宁市 272000

修回日期:2017-10-07 出版日期:2018-03-28 发布日期:2018-04-03
通讯作者: 闫永建，研究员，硕士生导师，山东省职业卫生与职业病防治研究院，山东省济南市 250062
作者简介:郭书含，女，1990年生，山东省人，汉族，济南大学在读硕士，主要从事职业病临床治疗方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81472933)

Feasibility of transplanting human bone marrow mesenchymal stem cells into manganese poisoning rats

Guo Shu-han^{1, 2}, Song Ping-ping³, Chen Ceng-ceng⁴, Tian Yu-tian^{1, 2}, Fan Xiao-li², Yan Yong-jian²

¹School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China; ²Shandong Institute of Occupational Health and Occupational Medicine, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China; ³Qing Dao Central Medical Group, Qingdao 266042, Shandong Province, China; ⁴Jining Center for Disease Control and Prevention, Jining 272000, Shandong Province, China

Revised:2017-10-07 Online:2018-03-28 Published:2018-04-03
Contact: Yan Yong-jian, Investigator, Master’s supervisor, Shandong Institute of Occupational Health and Occupational Medicine, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China
About author:Guo Shu-han, Master candidate, School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China; Shandong Institute of Occupational Health and Occupational Medicine, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81472933

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
锰中毒：锰是在气溶胶或尘埃中以不同量存在的必需矿物质。锰中毒可导致人类早期精神疾病，随后导致黑质纹状体系统退化，导致帕金森样综合征。
人骨髓间充质干细胞移植到锰中毒大鼠脑内：对治疗后的锰中毒大鼠进行行为学检测分析和脑纹状体组织的免疫学检测，分析与观察移植后的人骨髓间充质干细胞在大鼠脑内的存活、分化情况。

摘要
背景：研究证明骨髓间充质干细胞可以治疗中枢神经系统疾病，具有进行自我更新和分化成多种神经细胞类型的功能，而且被证明可以在移植入动物模型脑后成功分化为多巴胺神经元。
目的：观察移植的骨髓间充质干细胞对锰中毒大鼠行为学以及脑内多巴胺神经元的影响。
方法：通过向SD大鼠腹腔内注射四水氯化锰构建锰中毒大鼠模型，将锰中毒大鼠随机分为骨髓间充质干细胞组和对照组，分别向锰中毒大鼠右侧纹状体内移植5 μL第3代人骨髓间充质干细胞悬液或等量PBS。移植1个月后对大鼠进行行为学评分。通过免疫荧光观察骨髓间充质干细胞的分化情况，用ELISA检测大鼠右侧纹状体内多巴胺、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子的含量。
结果与结论：移植后观察到骨髓间充质干细胞组较对照组行为学评分显著下降。移植后的骨髓间充质干细胞组脑内可见人类特异性细胞核/酪氨酸羟化酶和人类特异性细胞核/胶质细胞源性酸性蛋白双标阳性细胞，而对照组脑内未见此两类双标阳性细胞；骨髓间充质干细胞组多巴胺、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子含量与对照组接近。这表明骨髓间充质干细胞可以改善锰中毒大鼠的行为学，可以分化为多巴胺神经元和星形胶质细胞。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-0064-1046(闫永建)

关键词: 骨髓间充质干细胞, 锰中毒, 细胞移植, 多巴胺神经元, 星形胶质细胞, 脑源性神经营养因子, 胶质细胞源性神经营养因子

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) can treat central nervous system diseases. BMSCs have the function of self-renewal and differentiation into a variety of neural cell types. BMSCs with self-renewal and multi-directional differentiation abilities can successfully differentiate into dopaminergic neurons after transplantation into an animal model.
OBJECTIVE: To observe the effect of transplanted BMSCs on behavior and dopaminergic neurons in rats with manganese poisoning.
METHODS: Rat models of manganese poisoning were constructed by intraperitoneal injection of MnCl2•4H2O into Sprague-Dawley rats. The model rats were then randomly divided into two groups, BMSCs and phosphate buffered solution (PBS) control group, and 5 μL of passage 3 human BMSCs suspension or equivalent PBS was transplanted into the right striatum of the manganese poisoning rats. One month after transplantation, the rats were subjected to behavioral assessment. The differentiation of BMSCs was observed by immunofluorescence. The contents of dopamine, brain-derived neurotrophic factor, glial cell-derived neurotrophic factor in the right striatum of rats were detected by ELISA.
RESULTS AND CONCLUSION: The behavioral score of the BMSCs treated group was significantly lower than that of the PBS control group after transplantation (P < 0.05). Double-labeled positive cells for human-specific nuclear antigen/tyrosine hydroxylase (hNUC/TH) and human-specific nuclear antigen/glial cell-derived acidic protein (hNUC/GFAP) were observed in the BMSCs treated group after transplantation. Meanwhile, hNUC/TH and hNUC/GFAP double-labeled positive cells were undetected in the PBS control group after transplantation. The expression levels of dopamine, brain-derived neurotrophic factor, glial cell-derived neurotrophic factor in the BMSCs treated group were higher than those in the PBS control group. This suggests that BMSCs can improve the behavior of manganese poisoning rats and can differentiate into dopaminergic neurons and astrocytes.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Cell Transplantation, Mesenchymal Stem Cells, Manganese Poisoning

中图分类号:

R394.2

郭书含，宋平平，陈曾曾，田雨田，范晓丽，闫永建. 人骨髓间充质干细胞脑内移植治疗锰中毒模型的可行性[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(9): 1402-1406.

Guo Shu-han, Song Ping-ping, Chen Ceng-ceng, Tian Yu-tian, Fan Xiao-li, Yan Yong-jian. Feasibility of transplanting human bone marrow mesenchymal stem cells into manganese poisoning rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(9): 1402-1406.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2016年7月至2017年7月在山东省职业卫生与职业病防治研究院实验室完成。

1.3 材料 SPF级雄性SD大鼠10只，鼠龄6周，体质量(190±10) g，由北京维通利华实验动物中心提供，许可证号SCXK(京)2012-0001。实验过程中对动物处置符合山东省医学科学院伦理委员会标准。

实验用主要试剂及仪器：人骨髓间充质干细胞由聊城市人民医院干细胞与再生医学实验室提供。四水氯化锰(MnCl₂•4H₂O)购自Sigma公司；胎牛血清、青霉素、链霉素、DMEM、胰蛋白酶购自Gibco公司；兔抗酪氨酸羟化酶多克隆抗体、兔抗胶质细胞源性酸性蛋白多克隆抗体、兔抗泛素多克隆抗体购自Abcam公司；小鼠抗人细胞核单克隆抗体、兔抗神经丝(Neurofilament L)多克隆抗体购自Millipore公司；Cy3-山羊抗小鼠/F488-山羊抗兔抗体、HRP标记山羊抗兔抗体购自谷歌生物公司；多巴胺ELISA试剂盒、脑源性神经营养因子ELISA试剂盒、胶质细胞源性神经营养因子ELISA试剂盒购自CUSABIO公司；电泳仪购自北京六一仪器厂；冰冻切片机购自Thermo公司；正置荧光显微镜购自日本尼康公司。

1.4 方法

1.4.1 锰中毒模型的建立 将125.0 g/L的MnCl₂•4H₂O溶解在生理盐水中来制备12.5 g/L的溶液。所有大鼠腹腔内注射剂量为2 mL/kg，即浓度为25.0 mg/kg，48 h注射1次，注射3个月。肌张力增加、震颤、步态不稳是锰中毒的典型表现，因此参照文献[10]将大鼠行为变化分6个等级：1分，大鼠出现拘捕行为减弱、竖毛、毛色变黄变脏、弓背、主动活动减少；2分，有1分表现，且主动活动明显减少、动作迟缓，并有震颤或有步态不稳；4分，有2分表现，且步态不稳或不能直线行走；6分，行走困难，向单侧斜卧，单侧肢体瘫痪；8分，单侧肢体完全瘫痪，四肢拘挛，体质量大幅度减轻，不能进食；10分，濒死状态或死亡。将评分大于2分的大鼠作为成功的锰中毒大鼠模型。

1.4.2 实验分组 将锰中毒大鼠随机分为骨髓间充质干细胞组(n=5)和对照组(n=5)。

1.4.3 人骨髓间充质干细胞的培养 将细胞放在37 ℃，体积分数5%CO₂的加湿环境中，在包含体积分数10%胎牛血清，100 U/mL青霉素和100 U/mL链霉素的DMEM的维持培养基中培养。培养基每3 d或4 d更换一次。7-14 d后，骨髓间充质干细胞生长出来并附着在盘底部。达到90%的浓度后，用胰蛋白酶消化细胞并以1∶3的比例传代。第3代骨髓间充质干细胞用于移植。
1.4.4 干细胞的移植 锰中毒模型造模成功后即刻进行干细胞移植。参照文献[11]，收集骨髓间充质干细胞并用TrypLE解离为单细胞。用PBS将骨髓间充质干细胞稀释至1×10¹¹L^-1。将5 μL骨髓间充质干细胞细胞悬浮液或PBS注射到大鼠的纹状体中(AP=-0.24 mm，L=-0.40 mm，V= -0.55 mm)，使用微量注射针在5-10 min内注射完。移植前24 h和移植后每3 d腹腔注射环孢菌素A(10 mg/kg)直到观察期结束处死大鼠，以避免移植细胞的免疫排斥。用PBS移植的大鼠也注射相同剂量的环孢菌素A。

1.4.5 行为学检测 移植干细胞1个月后，观察每组每只大鼠的行为学变化，并记录得分。

1.4.6 免疫荧光染色 移植后1个月时，每组取2只大鼠，水合氯醛麻醉，心脏灌注40 g/L多聚甲醛处死，取全脑，嵌入OCT化合物，制成8 μm厚的冰冻切片。使用荧光双标检测酪氨酸羟化酶和胶质纤维酸性蛋白表达，观察移植的骨髓间充质干细胞向多巴胺神经元和星形胶质细胞分化的情况。

1.4.7 ELISA分析 将加适当稀释的右侧纹状体组织液100 μL于已包被的反应孔中。于各孔中加稀释好的生物素化抗体工作液100 μL。于各孔中加入TMB底物溶液100 μL，37 ℃避光反应10-30 min，直到倍比稀释的标准品孔出现明显的颜色梯度为止。终止反应后10 min内，酶标仪于450 nm处以空白对照孔调零后测各孔吸光度值。

1.5 主要观察指标 ①行为学改变；②骨髓间充质干细胞向多巴胺神经元以及星形胶质细胞分化的情况；③纹状体中多巴胺、脑源性神经营养因子及胶质细胞源性神经营养因子水平。

1.6 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件对实验数据进行统计分析，定量资料中符合正态分布的以x(_)±s表示，两组比较采用两独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

锰是生物功能的必需元素，但其过度暴露对人体是有毒性作用的。慢性锰中毒性脑病首先在从事锰矿粉碎的工作中得到承认。由于频繁的工业事故，世界卫生组织已经将其标记为导致脑功能障碍的环境毒性因子。锰中毒可表现为和帕金森病相似的临床症状，早期阶段被称为“锰疯狂”，其特点是情绪不稳定，躁狂症，睡眠障碍等^[13]，后期出现运动迟缓，僵硬和肌张力障碍等症状。通过对人类和非人灵长类动物的慢性研究表明，锰中毒典型病理改变是基底神经节发生神经病理学变化^[14-15]，病变的结构包括苍白球、尾状核和壳核(纹状体)、黑质^[16]。人类中枢神经系统是锰中毒的重要靶点^[17]，其毒性作用可能是通过多巴胺转运蛋白靶向损害多巴胺丰富的脑区神经元^[18]。

目前使用药物仅可以缓解锰中毒患者症状，疗效并不理想。作者探讨了间充质干细胞治疗锰中毒的可行性。有研究报道骨髓间充质干细胞可诱导成多巴胺神经元。由于其能够分泌酪氨酸羟化酶和其他神经标志物^[19-22]。此外，一些研究表明，间充质干细胞移植到成年完好的大鼠中导致酪氨酸羟化酶分泌和纹状体多巴胺水平显着升高^[20^，^23]。间充质干细胞具有通过血流迁移到损伤部位的能力，它们促进损伤部位组织再生。基于间充质干细胞的低免疫原性以及收获的容易性和高细胞产量，以及促进神经保护和神经发生的功能特性，间充质干细胞被广泛应用于转化医学，修复损伤的神经元。

实验结果发现，移植的骨髓间充质干细胞可以明显改善锰中毒大鼠的行为学，缓解其临床症状，且移植的骨髓间充质干细胞可分化为多巴胺神经元和星形胶质细胞。酪氨酸羟化酶(酪氨酸羟化酶)是多巴胺合成的限速酶，间充质干细胞可被诱导分化成表达酪氨酸羟化酶标记物的具有多巴胺神经元表型的细胞，通过适当刺激可合成和分泌多巴胺^[24]。胶质纤维酸性蛋白是星形胶质细胞的标志物，星形胶质细胞提供对多巴胺能神经元变性的神经保护作用^[12]。移植的骨髓间充质干细胞可以通过分化为多巴胺神经元和星形胶质细胞修复锰中毒大鼠受损的多巴胺神经元。在骨髓间充质干细胞组中可观察到少量的人类特异性细胞核/酪氨酸羟化酶和人类特异性细胞核/胶质细胞源性酸性蛋白双标阳性细胞，可能是由于大鼠脑内注射骨髓间充质干细胞时的机械性损伤和大鼠脑内神经营养因子的含量影响了骨髓间充质干细胞的存活率及分化率。移植的成熟间充质干细胞可以自然分泌营养因子和细胞因子^[25]，这些营养因子和细胞因子不仅对于促炎症和抗炎调节具有重要意义^[26-31]，而且对于新生神经元在神经源性区域的产生和分化非常重要。实验还显示骨髓间充质干细胞组和对照组的多巴胺、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子的差异无显著性意义，这可能是由于移植后1个月的治疗时间较短，移植后骨髓间充质干细胞分化的神经元分泌的多巴胺、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子含量较少。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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Feasibility of transplanting human bone marrow mesenchymal stem cells into manganese poisoning rats

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