活动期髋、膝关节结核：可行一期人工关节置换？

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.26.018

摘要/Abstract

摘要：

背景：一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核疗效显著，但人工假体的存在是否会增加结核复发的风险仍是争论的焦点。
目的：综述活动期髋、膝结核行一期人工关节置换的基础与临床研究进展。
方法：由第一作者检索CNKI、维普数据库、万方数据库和Pubmed数据库相关文献。中文检索词为“髋结核，膝结核，结核杆菌，假体，关节成形术，置换”；英文检索词为“hip tuberculosis，knee tuberculosis，mycobacterium tuberculosis，prosthesis，arthroplasty ，replacement”。检索时间范围：1985年1月至2012年10月。初步检索到文献258篇，根据纳入和排除标准，最终选择55篇文献进行综述。
结果与结论：一期人工关节置换是治疗活动期髋、膝结核的有效方法，假体的存在并不影响抗结核药物对结核杆菌的杀灭，同时大量分子生物学方面的研究也为临床提供了坚实的理论基础。随着研究的深入和医师经验的积累，一期人工关节置换必将越来越为患者和医师所共同接受。

关键词: 骨关节植入物, 骨与关节综述, 一期, 人工假体, 关节成形术, 置换, 活动期, 髋结核, 膝结核

Abstract:

BACKGROUND: Efficacy of one-stage arthroplasty for patients with active hip and knee tuberculosis is significant, but whether the presence of prosthesis will increase the uberculosis recurrence risk is still the focus of debate.
OBJECTIVE: To review the basic and clinical research progress of one-stage arthroplasty for patients with active hip and knee tuberculosis.
METHODS: A computer-based online search of CNKI database, VIP database, Wanfang database and PubMed database between January 1985 and October 2012 was performed by the first author to search related articles with the key words of “hip tuberculosis, knee tuberculosis, mycobacterium tuberculosis, prosthesis, arthroplasty, replacement” in English or Chinese. A total of 258 literatures were primarily selected. According to the inclusion and exclusion criteria, finally 55 articles were included for review.
RESULTS AND CONCLUSION: One-stage arthroplasty is an effective method for the patients with active hip and knee tuberculosis. The presence of prosthesis will not affect the anti-tuberculosis drugs to kill mycobacterium tuberculosis; meanwhile, the large amount of molecular biology researches also provides a solid theoretical foundation for clinical treatment. With the deepening of research and surgeon experience accumulating, one-stage arthroplasty for the patients with active hip and knee tuberculosis will increasingly common.

Key words: bone and joint implants, bone and joint implant review, one-stage, prosthesis, arthroplasty, replacement, active, hip tuberculosis, knee tuberculosis

中图分类号:

R318

庞波涛，曹力. 活动期髋、膝关节结核：可行一期人工关节置换？[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.26.018.

Pang Bo-tao, Cao Li. The treatment of active hip and knee tuberculosis: One-stage arthroplasty feasible or not?[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.26.018.

图/表（结果） 1

2.1 当前趋势膝、髋结核在骨关节结核中分列第二、三位，其中髋关节结核约占骨关节结核的15%^[4]，在中国部分省市，关节结核的发病率远远高出这个数字。但由于髋、膝结核不像脊柱结核发病那样典型，加之耐药结核杆菌及免疫力低下患者的不断增多，髋、膝结核的真实发病率会更高^[5]。髋、膝结核中，单纯滑膜结核、单纯骨结核以及早期全关节结核均可通过滑膜切除、病灶清除或关节镜治疗^[6]，取得比较理想的效果，但对于晚期全关节结核的治疗一直以来都是个棘手的问题。活动期髋、膝结核即属于晚期全关节结核。传统治疗方法多采用病灶清除后关节融合或关节成形，虽然可以清除病灶，缓解疼痛，但却导致了关节功能的丧失^[7]。

早在1975年，Miroński等^[8]就报道了关节置换治疗晚期髋关节结核，然而对于活动期髋、膝结核，国内外许多学者一度将其列为人工关节置换的禁忌证^[9-10]，这无疑将增加患者的长期病痛，令患者难以接受。随着医学的发展和年轻患者对生存质量要求的不断提高，有学者开始探索一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核的可行性，并进行相关研究。于志勇等^[11]对18例活动期髋、膝结核在清除病灶的同时行一期人工关节置换取得了理想的效果。国外学者也陆续报道了一期关节置换的成功案例^[12-15]。在基础研究方面，关节结核的感染机制也有了较深入的研究，国内外学者研究后发现：结核杆菌对于钴铬钼合金、钛合金的黏附能力均较差，而且在钛合金上的黏附数量较钴铬钼合金少。临床上应用的人工关节假体大部分由钛构成，而且骨关节病灶中结核杆菌含量比肺结核病灶中含量少，因此在结核病灶部位置入人工假体后，结核杆菌在假体上黏附的数量远比一般细菌少，同时结核杆菌也并未分泌大量的黏物质促使细胞之间发生聚集，这就显著减少了细菌对于关节假体的黏附^[16-17]。同时结核杆菌在黏附的材料表面未见有生物膜形成，不影响药物对结核杆菌的杀灭，这就可以在术后继续服用抗结核药物，从而更好的清理患者体内的结核灶，显著降低术后结核复发的风险。所以作者认为临床上人工关节置换治疗活动期髋、膝结核是安全可行的。临床上一期病灶清除加内固定置入术在治疗脊柱结核上取得的成功也从另一方面证实了这一点。因此，一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核是当前趋势。

2.2 基础研究

2.2.1 细菌对假体的黏附机制有学者认为，细菌对假体的黏附和生物膜的形成主要由两部分构成，一是细菌的附着(生物膜形成的起始因素^[18])，二是细菌的黏附和聚集。

假体表面能与细菌发生特异性结合的初始因素是细菌的附着。它是指在假体置入宿主体内时，宿主血液中的各种蛋白会迅速包裹假体，形成一层蛋白质层，所形成蛋白质层对进入机体内的细菌依靠常规的理化作用(如电荷作用等)对细菌产生单纯的吸附，但这种附着是不牢靠的、可逆的、无特异性的。此时机体的自身因素(如：血流的经过、抗生素的利用、或者周围组织的摩擦等)对细菌的附着和生长有着致命的影响，能将细菌逐渐迁徙或杀灭。

黏附与附着的本质区别在于细菌和生物材料之间是否是特异性的黏连。细菌的黏附是“配体”(称为黏附素^[19]，其主要是由细菌的鞭毛，有黏附功能的荚膜，肽聚糖，细胞外黏物质等组成^[20])与假体表面所形成的蛋白质层中“受体”结合。这是一种特异性的、牢固的结合。细菌细胞通过数量上的增殖，在黏蛋白的作用下相互吸附，形成微菌落^[21]。当微菌落形成后，细菌释放出大量长链黏性多糖，这种黏性多糖包绕细菌细胞，使其之间加速聚集和附着，而与假体形成更稳定的黏附。换句话说，当细菌在假体的表面一旦黏附成功，就开始了大量繁殖和黏液的释放^[22]，如高等多细胞生物发育的那样，细菌加速繁殖、相互聚集、吸附交织成一个立体的，多层的细胞结构。这个细胞团块镶嵌在有多种物质构成的黏液层中，就形成了电子显微镜下所观察到的生物膜^[23]。

2.2.2 结核分支杆菌的黏附机制目前对于结核分支杆菌黏附领域的研究只是在于结核杆菌与某些特定细胞之间，对于生物性材料黏附方面的研究却是少之又少。综合国内外对于结核杆菌的研究发现黏附素在此过程中是核心的基础物质^[24-25]。1993年首次提出黏附素是由结核杆菌自身分泌、促使细菌与生物材料发生黏附的重要物质^[26]。通过近年来的研究发现，黏附素在结核病的发病、机体免疫细胞的入侵、以及细菌的散播方面有着重要的意义^[27]。

2.2.3 黏附素的种类黏附素主要由多种蛋白质构成，这些蛋白质之间通过自身或者彼此的相互作用达到黏附的目的。主要包括磷脂酰肌醇甘露糖苷(PIM)，肝素结合血凝素黏附素(HBHA)，纤连结合蛋白(FAP)和层粘连蛋白(LN)。

磷脂酰肌醇甘露糖苷是位于结核杆菌细胞膜上一种重要的磷酸酯聚糖，受pimA基因编码指导合成，它在维持膜稳定性、细胞存活上起着重要的生理作用^[28]。有实验表明，位于细胞膜上的磷脂酰肌醇甘露糖苷具有多种免疫调节能力，通过抑制巨噬细胞的激活，阻断白细胞介素12的产生和释放，从而令巨噬细胞无法启动凋亡程序而有利于结核杆菌在其内长久存活。同时，它还是黏附素的一个重要组成部分，结核杆菌对于某些特定细胞的黏附起着重要的作用^[29]。

纤连结合蛋白是结核杆菌黏附素家族中重要的一员，由fbps基因指导合成。在细菌黏附过程中，fbps基因首先被激活，编码合成大量的纤连结合蛋白，该物质与纤连素^[30](一种广泛存在于结核杆菌胞质和胞外基质中的、具有多种生物学功能的大分子糖蛋白)形成牢固结合后进入宿主组织细胞，加速细菌与细胞之间、细菌与生物材料之间的聚集和黏附。人们利用基因敲除技术，将细菌内的fbps基因敲除后发现，纤连结合蛋白的合成明显减少，结核杆菌黏附于胞外基质的能力明显低于正常菌。研究也表明，纤连结合蛋白对于结核杆菌复合菌的黏附以及侵入人体正常组织细胞方面具有明显的增强作用。

肝素结合血凝素黏附素是位于结核杆菌表面、由胞浆中hbhA基因编码完成、相对分子质量为28 000的一种糖蛋白^[31-33]。肝素结合血凝素黏附素具有3个功能不同的结构域：N端是具有18个氨基酸组成的跨膜结构域；C-末端是富含赖-脯-丙氨酸的结构域；其中含有一个卷曲螺旋型结构域，称为α-螺旋区，由81个特定的氨基酸组成。这些嵌入表面膜的不同结构域使细菌与特定黏蛋白结合，继而启动细菌间的相互作用，介导结核杆菌与宿主组织的硫化糖复合物发生黏附^[33]。与此同时这种糖蛋白能保护黏蛋白免受蛋白酶的降解，从而启动红细胞的凝集，加速诱导结核杆菌彼此间的聚集和对生物材料的黏附。

黏附素中的层黏连蛋白是一类存在于基膜中、相对分子质量为820 000非胶原糖蛋白。由3个亚单位构成：重链(α链)上有3个球形结构域，分别与Ⅳ型胶原、肝素、细胞表面受体结合；轻链β1和β2有两个球形结构域。这些独立的、具有各自特殊功能的结构域可充分介导细菌细胞紧密地黏连在基膜上^[34]。不仅如此，它还具有刺激细胞黏着、运动的作用。总的来说，层粘连蛋白在细胞的生长、迁移、聚集、黏附过程中起着重要的生物学作用。

由此可见，结核杆菌在机体内对于宿主细胞以及生物材料的黏附是由多种蛋白质共同协作的复杂生物过程，在这个过程中主要依靠特有的黏附素，这些黏附素主要是一些免疫球蛋白超家族、选择素家族、糖蛋白、整合素家族以及钙黏附素等。这些黏附因子来自细胞生长周期中受特定基因的调控指导合成，它们可以存在于外周血以及多种体液中，进而在细胞各个生理周期及黏附过程中发挥重要的生理作用^[35]。他们之间不仅有着共同的生物学作用，同时还因为其分子结构的不同，也在某些特定的时期表现出独特的生理作用。

2.2.4 生物膜的预防细菌首先和宿主体内细胞或者生物材料表面发生短暂的碰触，然后与其进行非特异性、可逆的简单附着，接着在大量特殊黏蛋白参与下与宿主细胞和生物材料表面受体进行定位结合，形成牢固、特异性黏附。细菌在完成黏附后开始大量的繁殖，彼此交织成网，在多种糖蛋白和结构蛋白的参与下共同形成复杂的空间结构——生物膜。生物膜将细菌保护在一个免受抗生素攻击的环境中，给细菌的生长、迁移创造了便利的条件。早期、合理地预防性使用抗生素是被公认能降低细菌生物膜形成的有效方法之一。有研究表明：在在关节置换前1 h和置换后8 h内预防性使用抗生素可以有效地阻止细菌繁殖并将其杀灭，对防止生物膜形成具有重要的价值和意义^[36]。

2.3 临床研究

2.3.1 术前诊断 Babhulkar和Pande根据临床和放射学表现将髋关节结核分为四期^[37]：Ⅰ期滑膜炎期，患肢延长呈屈曲、外展、外旋畸形，X射线示骨质疏松、骨小梁模糊；Ⅱ期是早期关节炎期，患肢短缩呈屈曲、内收、内旋畸形，X射线示骨质疏松、骨质破坏但尚未累及关节面，关节间隙仍正常；Ⅲ期为关节炎期，除了Ⅱ期上述表现外，其关节面出现破坏、关节间隙变窄；Ⅳ期是晚期关节炎期，患肢严重短缩呈屈曲、内收、内旋畸形，骨质完全破坏、关节间隙消失。Neogi等依据此分型将晚期活动性髋关节结核定义为出现疼痛、畸形、活动受限、下肢萎缩；X射线显示髋关节周围骨质包括关节面出现明显破坏伴关节不稳，半脱位或脱位；MRI显示髋关节周围有脓肿形成；有血液学检查支持。按照上述定义，他们认为Ⅳ期和部分Ⅲ期患者均属于晚期髋关节结核。

膝关节是滑膜最丰富的关节，结核杆菌感染大多是从滑膜开始。病变早期为关节周围软组织肿胀，继而非持重关节面骨质疏松，髌上囊、膝关节囊、腘囊肿胀，髌上或髌下脂肪垫消失。膝关节的软组织结构在侧位X射线片较容易显示^[38]。早期膝关节结核没有骨质和关节软骨的破坏，到晚期，由于结核性肉芽组织破坏关节软骨和软骨下骨质，关节受到破坏，并可发生关节周围脓肿，脓肿向外穿破后可形成窦道^[38]。

活动期髋、膝结核是相对于静止期而言，即在出现影像学表现(如骨质疏松、骨质破坏、关节间隙变窄)的同时伴随有全身结核中毒症状，血沉明显增快，关节腔有积液且抗酸染色阳性等^[39]。尽管在得到早期诊断和治疗的情况下，90%-95%的患者可以获得治愈和接近正常的关节功能^[40]，但随着营养状况的改善，抗生素的广泛应用，关节结核有趋向慢性迁延及表现不典型的趋势。Klüppel等^[41]指出微生物学及影像学的检查是必不可少的。髋关节X射线平片上往往可以发现有Phemister’s三联征：关节周围骨质疏松、骨质破坏、间隙狭窄或消失。CT在准确评价骨质破坏的同时能够观察骨质改变、软组织改变、死骨形成、关节受累及钙化等改变，在诊断髋结核方面具有独特的价值^[42]。相对于髋结核，膝结核的诊断较困难^[43]，MRI能够早期发现膝结核，同时明确病变累及的程度和范围，对诊断活动期膝结核具有重要价值^[44]。结核杆菌培养(必要时可适当延长培养时间)阳性可以确诊。在进行辅助检查的基础上，详细询问病史亦十分重要，不容忽视。

2.3.2 抗结核药物的应用及手术时机选择一旦确诊活动期髋、膝结核后，宜早期行术前正规抗结核化疗，这对患者预后是必须且十分重要的^[45-46]。美国疾病控制中心建议最初要联合应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺，如果异烟肼耐药则换成乙胺丁醇或链霉素，持续至少9个月，如果组织培养对异烟肼敏感，则换成利福平和异烟肼两种抗结核药^[47]。目前中国普遍采用术前规律应用四联药物(H、S、Z、R)抗结核。但近期有学者主张对准备行关节置换的活动期髋、膝结核患者术前宜行2-4周抗结核药化疗：利福平450 mg、异烟肼300 mg、乙胺丁醇750 mg，均为口服，1次/d；链霉素1 g，肌注，1次/d。

手术时机的选择目前尚无统一标准，但大多数学者认为，治疗活动期髋、膝结核要强调个体化治疗，并非所有活动期髋、膝结核均适用一期人工关节置换，对某些特殊患者，尤其髋关节结核髋臼严重骨质缺损时可考虑行二期人工关节置换^[48]。对决定在病灶清除的同时行关节置换的患者，应谨慎选择手术时机。目前比较一致的观点为：术前正规抗结核化疗2-4周；病情稳定；体温在37.5 ℃以下^[11]；定期查血沉，待血沉下降至接近正常，但不必等到完全正常^[49]，一般降至50 mm/h以下即可准备手术；术前半小数静脉滴注头孢菌素类抗生素(合并有窦道者延长至术后 5 d)。以此来看在术前应合理运用抗结核药，彻底清创，以防止或减少残留结核杆菌的黏附显得尤为重要；如果出现结核杆菌耐药未控制的感染或混合性感染应视为人工关节置换的禁忌证。对于关节置换的患者来说，出现结核杆菌耐药，当患者假体置入后，细菌会大量的黏附在假体上，此时的抗结核药并未将细菌杀灭，大量的结核杆菌会充斥在假体和骨质之间，当结核杆菌逐渐侵蚀周围的骨质后，假体就会出现松动，导致患者关节假体置入的失败，或当患者出现混合感染时，多重细菌对骨质的侵蚀和对假体的黏附也会造成同样的灾难性结果。因此对于关节置换患者来说，患者自身术前感染的控制和治疗非常重要。

2.3.3 手术及术后处理手术均采用彻底清除病灶的同时行一期人工关节置换。髋关节置换多行前外侧或后外侧两种入路，膝关节置换多行膝前正中入路。患髋清创时要彻底切除关节囊，彻底清除所有炎性肉芽及干酪样坏死组织，清除死骨，对关节周围病变的滑膜也要尽可能切除，对原有的窦道瘢痕应在保护重要血管神经的前提下彻底切除，若髋臼软骨面已破坏，也必须清除并刮至正常骨组织下方有新鲜渗血为止^[50]，若臼壁骨质缺损> 1 cm则植入同种异体骨粒。患膝清创时若胫骨近端和股骨远端破坏严重，无法切除至正常骨质，可清除死骨并彻底清刮骨洞，然后植骨安放假体^[11]。安放假体测试稳定后，彻底冲洗术区，关节周围间隙撒入1 g链霉素粉剂，逐层关闭切口。切除的病变组织常规送病检和抗酸杆菌培养。

髋关节假体的选择目前尚没有统一标准。国内学者普遍选用骨水泥型假体，他们认为利用骨水泥的升温作用可进一步灭活可能残存的结合杆菌，降低复发机会^[50-52]。但也有学者主张采用非骨水泥假体，认为使用非骨水泥假体并不会增加术后感染复发率，同样可取得理想的临床效果^[53]。膝关节假体的选择一直不存在异议，往往因手术医师的习惯不同而不同。虽然目前尚无对不同手术入路或假体选择间是否存在差异性的研究，但绝大多数学者一致认为手术成功的关键在于术中结核病灶清除的彻底性^[11,50-51]。

术后继续给予链霉素1 g肌注，1次/d，强化治疗2周；同时继续口服抗结核药化疗9-12个月(利福平450 mg、异烟肼300 mg、乙胺丁醇750 mg，均为口服，1次/d，同时给予口服保肝药物)。尽可能实现早期患肢功能锻炼。一般术后1周内行关节功能锻炼，1个月后扶拐行走，3个月后负重。出院后每月定期复查血沉、C-反应蛋白及肝肾功能，若血沉、C-反应蛋白持续6个月以上正常，则可考虑停药。1年内每3个月定期拍X射线片，1年以后，每年拍1次X射线片。总之，根据复查情况需及时调整抗结核药物并指导患者康复锻炼，预防病情复发。

2.3.4 术后并发症及手术效果术后并发症主要表现为结核复发、假体松动、下沉等，有国外学者报道称无论在结核静止期行关节置换还是活动期行关节置换，术后结核复发的风险始终存在^[3]，并且详细介绍了1例膝关节置换后61年结核复发的病例。可见，结核复发为一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核最严重的并发症。

潘水章等^[51]治疗活动期髋结核患者12例，其中10例术后症状明显改善，Harris评分术前平均39.2分增加到术后平均85分，且X射线检查示假体位置良好。周长民^[54]对24例活动期髋结核行全髋置换，疗效肯定。于志勇等^[11]对12例活动期髋结核和6例活动期膝结核行关节置换，18例均痊愈，关节功能恢复良好，屈曲活动度达90°-110°。Netval等^[4]在1980至2007年间对26例活动期髋关节结核患者行一期全髋关节置换，术后髋关节屈曲活动度平均达90°，外展达35°，内旋及外旋达30°，无术后并发症发生，结核无复发。Kim等^[12]对4例活动期髋结核行一期置换，经过8-13年的随访，均无复发。Yoon等^[13]对3例活动期髋结核行一期置换，3年随访未见复发。Netval等^[55]在1980至2005年间采用人工膝关节置换成功治愈10例膝结核患者，强调合并关节功能障碍的膝结核均应采用人工膝关节置换治疗。

大量实践证明对活动期髋、膝结核患者行人工关节置换无需等到结核静止期，一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核不仅是可行的，而且疗效是肯定的。术中彻底清创和术后全程规律的抗结核药化疗是防止结核感染复发的关键。

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引言

材料方法

讨论

3 小结与展望

目前，对于结核杆菌的基础研究以及对活动期髋、膝结核患者行一期人工关节置换临床方面均取得了较为深入地研究进展。从基础研究不难看出：结核杆菌在机体内对于宿主细胞以及生物材料的黏附是由多种蛋白质共同协作的复杂生物过程，在这个过程中主要依靠特有的黏附素，主要是一些免疫球蛋白超家族、选择素家族、糖蛋白、整合素家族以及钙黏附素等。这些黏附因子可以存在于外周血以及多种体液中，进而在细胞各个生理周期及黏附过程中发挥重要的生理作用。他们之间不仅有着共同的生物学作用，同时还因为其分子结构的不同，可以在某些特定的时期表现出独特的生理作用。因此，可以在基因调控等技术领域寻找合适的解决方法，这样有利于减少或遏制特定的黏蛋白合成，降低细菌对宿主体内正常细胞和生物材料的黏附，继而减少相关感染的发生。也可以利用芯片技术，双向电泳，有效的报告基因和基因敲除；选择调控等分子技术，结合核磁共振和激光聚焦显微技术，在基因水平上和蛋白质水平上来构建细菌黏附的分子模型，从而全面阐明不同细菌对于不同细胞、不同生物材料黏附的分子机制，为建立有效阻止和预防细菌黏附策略奠定坚实的理论基础，从而在很大程度上降低关节置换后的结核复发。

在临床研究方面，一期人工关节置换在缩短患者病程，减轻患者痛苦的同时，早期实现了关节功能的恢复，提高了患者的生存质量，是治疗活动期髋、膝结核的理想方法。但应注意在尽可能早期诊断的情况下，做到合理、规律、有效的应用抗结核药物，严格把握手术时机，并在术中彻底清除病灶。虽然目前国内外采用一期人工关节置换活动期髋、膝结核的病例数相对静止期髋、膝结核仍较少，并且详细的手术指征仍未制定，但随着研究的深入和医师经验的积累，一期人工关节置换治疗活动期髋、膝结核的手术指征必将逐步完善，一期人工关节置换也必将越来越为患者和医师所共同接受。