组织工程支架在神经修复中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.027

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (43): 7035-7040.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.027

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组织工程支架在神经修复中的应用

韩倩倩¹，王鹏瑞²，王春仁¹，杨昭鹏¹，王宏²

1中国食品药品检定研究院，北京市 100050；2大连医科大学附属第二医院，辽宁省大连市 116044

收稿日期:2015-06-24 出版日期:2015-10-15 发布日期:2015-10-15
通讯作者: 通讯作者：王春仁，研究员，中国食品药品检定研究院，北京市 100050 通讯作者：杨昭鹏，主任药师，中国食品药品检定研究院，北京市 100050 通讯作者：王宏，主任医师，大连医科大学附属第二医院，辽宁省大连市116044
作者简介:韩倩倩，女，1982年生，山东省济南市人，汉族，2011年中国科学院遗传与发育生物学研究所毕业，博士，主要从事生物材料，组织工程，医疗器械产品安全有效性评价研究。并列第一作者：王鹏瑞，男，1989年生，山西省吕梁市人，汉族，大连医科大学在读硕士，主要从事临床医学骨外科研究。
基金资助:
中国科学院战略性先导项目课题(XDA01030504，XDA01030503)

Application of tissue engineering scaffolds in neural repair

Han Qian-qian¹, Wang Peng-rui², Wang Chun-ren¹, Yang Zhao-peng¹, Wang Hong²

1National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China; 2the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116044, Liaoning Province, China

Received:2015-06-24 Online:2015-10-15 Published:2015-10-15
Contact: Corresponding author: Wang Chun-ren, Researcher, National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China Corresponding author: Yang Zhao-peng, Chief pharmacist, National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China Corresponding author: Wang Hong, Chief physician, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116044, Liaoning Province, China
About author:Han Qian-qian, M.D., National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China Wang Peng-rui, Studying for master’s degree, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116044, Liaoning Province, China Han Qian-qian and Wang Peng-rui contributed equally to this work.
Supported by:
the Strategic Pilot Projects of Chinese Academy of Sciences, No. XDA01030504, XDA01030503

摘要/Abstract

摘要：

背景：组织工程支架能够营造适当的神经再生微环境，富集神经再生所需的营养因子，促进轴突生长。
目的：综述近年来组织工程材料在神经损伤修复方面的科研进展。
方法：应用计算机检索PubMed数据库2009至2014年关于组织工程材料修复神经损伤的文章，检索词为“nerve regeneration, prostheses and implants”，并限定为“Full text”。同时利用计算机检索中国知网数据库2004至2014年相关方面的文章，检索词为“神经修复，材料”。
结果与结论：目前用于神经损伤的支架材料主要有天然材料、天然衍生材料、合成材料与复合材料，不同种材料具备各自的优点与缺点。通过化学交联剂或化学修饰，将天然衍生聚合物与其他天然或合成材料复合，可提高其理化和生物学特性，即复合材料神经支架取得的神经再生效果比单一材料效果好，因此当前的研究热点是复合材料。在临床研究方面，胶原蛋白基的神经修复支架材料已开始进入临床研究阶段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 组织工程支架, 医用高分子材料, 天然衍生材料, 合成材料, 复合材料, 神经损伤, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Tissue engineering scaffolds can create proper nerve regeneration microenvironment, enrich nutritional factors for nerve regeneration and promote axonal growth.

OBJECTIVE: To review the progress of tissue engineering scaffolds in nerve repair in recent years.

METHODS: A computer-based retrieval was performed to search full-text articles addressing tissue engineering scaffolds used to repair nerve damage published from 2009 to 2014 in PubMed databases using the keywords of “nerve regeneration, prostheses and implants” as well as articles published from 2004 to 2014 in CNKI database using the keywords of “nerve repair, material” in Chinese.

RESULTS AND CONCLUSION: Currently, scaffold materials for nerve damage mainly include natural materials, naturally derived materials, synthetic materials and composites, all of which have their own advantages and disadvantages. By chemical crosslinkers or chemical modification, the naturally derived polymer can be combined with other natural or synthetic composite materials, to improve their physicochemical and biological properties, i.e., the composite scaffolds have better effects than single materials in nerve regeneration. Therefore the current research focus is composite materials. In clinical research, collagen scaffold for nerve repair has entered the clinical research stage.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Silk

韩倩倩，王鹏瑞，王春仁，杨昭鹏，王宏. 组织工程支架在神经修复中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(43): 7035-7040.

Han Qian-qian, Wang Peng-rui, Wang Chun-ren, Yang Zhao-peng, Wang Hong. Application of tissue engineering scaffolds in neural repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(43): 7035-7040.

图/表（结果） 2

2.1.1 同种异体材料同种异体支架具有天然的神经结构，在临床上已有应用，但免疫排斥问题是其面临的主要风险，其本质是一种受体对供体特异性的免疫反应。因此使用各种物理、化学方法去抗原性处理非常必要，比如对材料进行“去细胞化”处理，即破坏或移除免疫细胞，这样处理后的神经材料主要由细胞外基质组成，既保留了天然神经管的支架结构，也降低了免疫原性。

脱细胞异体神经在小动物身上被证明是可行的，例如对大鼠面神经缺损的良好修复效果^[4]。衷鸿宾等^[5-6]用同种异体神经对大型动物犬的坐骨神经缺损进行了系列实验。研究表明，同样的材料，如未经去细胞化处理则会发生免疫排斥反应，是没有任何修复效果的；而经去细胞化处理后，在术后近期感觉运动功能恢复方面与自体神经移植相似。这些学者用的是自己发展的化学萃取方法^[5]，可彻底清除携带主要组织相容性抗原复合物的细胞及髓鞘，而保留许旺细胞基底板层，处理得到最终结构是由胶原组成的空神经基质管。也有研究人员用基因工程技术，将脱细胞同种异体神经材料复合上编码胶质细胞源性神经营养因子和血管内皮生长因子基因的真核表达质粒，修复周围神经缺损^[7]。总而言之，脱细胞同种异体神经再生支架具有良好的组织相容性，能够引导轴突的再生。但对于临床应用来说，还必须解决移植物来源紧缺的问题，因此不少学者致力于异种组织工程神经再生支架的研究。

2.1.2 异种脱细胞材料异种支架来源充足，但免疫排斥反应极为强烈。其机制不同于同种异体材料，主要原因是受体血液中存在高浓度抗供体天然抗体。再者，异种移植物还缺乏相应的补体调节分子，没有限制和控制补体级联的能力。因此，异种生物支架也必须得进行去抗原性处理。

研究发现，经异种材料桥接治疗坐骨神经缺损的大鼠，术后3，5，8，11，15 d血液中淋巴细胞占白细胞的百分比与正常大鼠相比并无统计学差异，初步表明脱细胞处理的异种神经能够克服种间免疫排斥反应^[8]。何红云等^[9]将长度、直径相近的家犬臂丛神经、新西兰兔臂丛神经及异体大鼠坐骨神经进行脱细胞处理，然后修复大鼠坐骨神经缺损模型。实验结果显示，3种脱细胞神经材料均能有效修复神经缺损，且组间并无明显差异。尽管异种材料在周围神经缺损方面显示出了优异的性能，但实际上它的修复能力也是有限的。谢会斌^[10]用去抗原技术处理的异种神经导管修复不同长度山羊腓总神经缺损模型，结果显示该材料最长可有效桥接神经6 cm缺损，但以4 cm以内为优。

2.2 天然衍生材料

2.2.1 胶原蛋白类材料胶原蛋白简称胶原，主要由成纤维细胞合成，是动物细胞外基质和结缔组织的主要成分，已获FDA(美国食品药品监督管理局)批准用于生产生物材料。胶原蛋白能够维持背根神经节神经元的存活，促进轴突的再生^[11]，尤其是排列整齐的胶原纤维^[12]；也有学者以胶原蛋白为载体接种骨髓间充质干细胞诱导分化的许旺细胞，修复半切脊髓^[13]。East等^[14]在胶原蛋白凝胶中接种星形胶质细胞，发现在星形胶质细胞对齐排列的地方神经轴突是最长的，因为这样可避开胶质瘢痕般物理屏障的影响。有研究人员用细丝状胶原蛋白治疗大鼠脊髓损伤取得了良好的效果^[15]。他们用细丝状胶原蛋白负载带胶原结合区的脑源性神经营养因子来构建功能胶原生物材料，这种材料不仅具有纵向的空间结构，而且可以控释脑源性神经营养因子，有效维持脊髓损伤部位的生长因子浓度，实验表明，其不但能促进神经再生，而且能引导轴突沿细丝状胶原蛋白的方向有序生长，显著促进脊髓损伤大鼠的运动能力恢复。

2.2.2 丝素蛋白类材料丝素蛋白是经由蚕、蜘蛛等鳞翅目幼虫纺纱而形成的天然高分子蛋白，具有良好的生物相容性，优异的降解属性和机械性能，近来被广泛用于组织工程。

在大鼠8 mm的坐骨神经缺损中，混合有聚环氧乙烷的多孔丝素蛋白导管在轴突成熟和再生方面疗效与胶原蛋白导管相当^[16]。然而丝素蛋白的电学性能较差，这就需要导电材料的引入来弥补神经再生时电传导性能的不足。单壁碳纳米管是一种高导电纯碳原子，有学者将其与丝素蛋白复合制成丝素蛋白/单壁碳纳米管神经导管，该导管具有均匀的多孔结构和良好的导电性^[17]。他们又将纤连蛋白引入冻干的丝素蛋白/单壁碳纳米管结构中，因为纤连蛋白是一种多功能的细胞外基质糖蛋白，能改善神经导管的生物相容性，还能介导旺？细胞在神经再生中轴突的延伸。最后制成的丝素蛋白/单壁碳纳米管/纤连蛋白神经导管内部的电纺纤连蛋白纳米纤维排列整齐，具有合适的孔隙率和直径且保持着生物活性，并能影响了U373细胞的黏附和生长。在10 mm大鼠左坐骨神经的缺损中，丝素蛋白/单壁碳纳米管/纤连蛋白神经导管性能显著优于丝素蛋白/单壁碳纳米管神经导管。

2.2.3 纤维蛋白类材料纤维蛋白由血浆中的纤维蛋白原转化而来。其实凝血即血液中的纤维蛋白原先变为可溶性纤维蛋白单体，然后纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块的过程。纤维蛋白具有明显的组织相容性，无毒副作用和其他不良影响，作为止血剂、创伤愈合剂和可降解生物材料在临床上已经应用很久。

实验研究中有一种非常特殊的可注射鲑鱼纤维蛋白支架^[18]，该支架注射时为液体状态，当植入体内时就会变为固体状态。该支架能够明显改善脊髓半切大鼠后肢的运动功能、感觉功能及膀胱排尿功能。

在脊髓损伤的研究中，大多数学者选择在脊髓损伤的急性期予以治疗。而Johnson等^[19]则延迟干预脊髓损伤。他们认为，亚急性期已形成的胶质瘢痕会成为神经轴突再生的障碍。这些学者选择在术后2周治疗脊髓损伤，即术后2周重新打开脊髓损伤部位，去掉胶质瘢痕后才进行修复治疗。他们用的是能够控释神经营养素3的纤维蛋白支架，实验表明该支架能够有效促进损伤部位神经纤维的发芽，减少星形胶质细胞的活性数量。

2.2.4 琼脂糖类材料琼脂糖是从藻类提取的线性多糖，必须经过彻底的纯化，以避免移植后的免疫反应。Gao等^[20]用精细排列的线状琼脂糖支架修复脊髓局部损伤，发现其能够很好地促进上行感觉神经纤维向病变部位延伸。后来这些学者用复合骨髓基质细胞的琼脂糖支架修复脊髓1.8 mm全切模型，因为骨髓基质细胞能够分泌脑源性神经营养因子，从而促进轴突的生长。实验中观察到了运动神经元纤维呈高度线性结构排列生长，说明琼脂糖在脊髓修复中是可行的。当然，不同浓度的琼脂糖修复神经的效果截然不同^[21]。0.4%的琼脂糖水凝胶在周围神经的再生方面基本上是没什么效果的，而4%的琼脂糖水凝胶则会完全阻断神经纤维的再生，因为此浓度的琼脂糖水凝胶无异于一个物理屏障。Cullen等^[11]则利用高浓度琼脂糖凝胶的物理屏障作用，制作了一种微型管组织工程支架。该微型管内径 250 µm，外径500 µm，厚壁由高浓度琼脂糖制成。这样琼脂糖既可以提供刚性的支撑外壳，又能够限定神经元轴突的取向生长。

2.3 合成材料随着组织工程技术的不断发展，人们不断地调整制备工艺，改善材料的理化性质及生物相容性，获得了更适应临床需求的生物材料。相比天然材料，人工合成材料有许多优点，诸如取材方便、价格便宜、无潜在病毒传染等。根据其能否被机体降解吸收，又可分为不可吸收材料和可吸收材料两大类。不可吸收材料分为橡胶、塑料、碳材料3大类，其不易降解，最终将以异物形式存在于体内，会发生无菌性炎症反应，形成局部肉芽组织，需二次手术取出，已不符合现代医学发展的趋势。一些可吸收材料如聚碳酸酯三元共聚物^[22]、聚辛二醇柠檬酸盐^[23]、聚碳酸丙二醇酯等^[24]，在神经支架方面的报道较少，还有待研究。这里只对最常见的可吸收材料进行论述。

2.3.1 聚乳酸类材料聚乳酸是一种具有良好生物相容性、降解性和吸收性的脂肪族聚酯类高分子材料，其作为经典的生物医用材料，已被FDA批准用于生产生物材料。与天然的细胞外基质相比，聚乳酸具有良好的物理机械性能，但缺乏细胞识别信号，不具备细胞外基质般良好的细胞亲和性，不利于神经细胞黏附、增殖和分化，并且聚乳酸缺乏反应活性官能团，单一的材料不能很好地满足临床需求^[25]。改性后的聚乳酸更加符合现代医药学材料的要求，近几年已经广泛应用于医用生物材料中。

聚乳酸/羟基乙酸共聚物由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、成囊和成膜的性能，且降解产物乳酸和羟基乙酸均是人代谢途径的副产物，不会有毒副作用，被广泛应用于医用工程材料领域。聚乳酸/羟基乙酸共聚物已通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。

值得注意的是，当聚乳酸/羟基乙酸共聚物导管材料具备相互连通的孔隙网络结构时，能够强烈地促进轴突延长，但较高的孔隙率似乎对髓鞘没什么影响^[26]。有学者以七通道聚乳酸/羟基乙酸共聚物为载体，携带可编码神经营养因子)和脑源性神经营养因子的慢病毒来修复大鼠脊髓半切损伤模型，因为慢病毒载体是以HIV-1(人类免疫缺陷病毒1型病毒)为基础发展起来的基因治疗载体，可以将外源基因有效地整合到宿主染色体上持久表达^[27]。实验表明该聚乳酸/羟基乙酸共聚物慢病毒载体复合体能够转染损伤周围组织，且在损伤处的表达最高，可以增强再生轴突的数量和髓鞘化的程度。也有将聚乳酸/羟基乙酸共聚物材料充当药物载体控释血管内皮生长因子的研究报道^[28]。

2.3.2 聚己内酯类材料聚己内酯也已被FDA批准用于生产生物材料，其具有良好的生物学性能，在周围神经的远近期疗效中都表现良好，基本可以和自体神经移植物相媲美，是一种很有前景的神经再生材料^[29]。聚己内酯材料与聚乳酸/羟基乙酸共聚物材料相比各有优缺点。有研究表明，聚己内酯富马酸盐支架能够更多地促进全横断脊髓的轴突生长，而复合许旺细胞的聚乳酸/羟基乙酸共聚物支架对邻近脊髓的影响更小一些^[30]。

文献当中有聚丙交酯/己内酯、聚丙二醇、乙酸钠3种物质制备电纺共聚物导管的报道^[31]。该共聚物导管的亮点之一为具备双层纳米纤维结构，其管腔层具有轴向排列的微结构，而外层则是随机排列的纳米纤维(图1)。另外有学者用此3种物质制成的电纺共聚物导管支架搭载诱导多能干细胞源性的神经嵴干细胞治疗大鼠坐骨神经缺损^[32]。

2.3.3 聚羟基丁酸酯类材料聚羟基丁酸酯是微生物在不平衡生长条件下，储存于细胞内的一种高分子聚合物，广泛存在于自然界许多原核生物中。聚羟基丁酸酯在提供合适通道的同时，具有良好的力学性能和弹性，几乎不对神经元生长产生压迫，能够较好地进神经再生，且降解产物只有水和二氧化碳。聚羟基丁酸酯在软骨组织工程、骨组织工程、皮肤组织工程及血管组织工程中应用较多，但在神经组织修复方面报道较少^[33]。Karimi等^[34]制造出一种定向多孔的聚羟基丁酸酯/羟基戊酸酯神经导管支架(图2)，该支架具有由硅晶片构造的取向多孔微图案及经氧离子处理的表面。这些学者向导管支架内注入了许旺细胞桥接治疗大鼠坐骨神经缺损模型，证明了其在较长外周神经缺损中的可行性。

2.4 复合材料目前为止，越来越多生物可降解性材料被证明可以支持神经再生，然而没有任何一种材料能达到理想中的标准。应当指出，天然衍生聚合物通过化学交联剂或化学修饰与其他天然或合成生物材料复合，可提高它们的理化和生物学特性，即混合材料神经支架取得的神经再生效果比单一材料效果好。因此当前研究热点有向复合材料发展的趋势。

Zhang等^[35]用大网膜包裹的胶原/壳聚糖支架桥接大鼠15 mm的坐骨神经缺损。他们认为，单纯组织工程支架血管不足的缺陷必将影响神经组织的生存和再生，而大网膜拥有丰富的血管。这些学者造模成功后，分别用自体神经、单纯胶原/壳聚糖支架、大网膜包裹的胶原/壳聚糖支架桥接治疗。实验结果表明：①在轴突再生和神经功能恢复方面，大网膜包裹组与自体神经移植组疗效相当，均显著优于单纯支架组。②在术后几周内，大网膜包裹组大鼠血管内皮生长因子、脑源性神经营养因子及神经生长因子的蛋白水平均显著高于单纯支架组。

有学者用电纺丝技术制作出了胶原蛋白/聚己内酯复合支架，并用于体内外实验研究^[36]。这种复合纤维支架既保留了胶原蛋白这种天然大分子物质良好的生物相容性，又有聚己内酯般优异的机械性能，不仅具有良好的透气性、可降解性，还能够为细胞黏附提供更大的表面积。体外实验表明，该复合纤维支架能够有效促进许旺细胞的黏附、伸长和增殖。而在体外对大鼠8 mm坐骨神经缺损模型桥接治疗中发现，在电生理和肌肉再支配方面该复合材料疗效同自体神经移植相当。Radtke等^[37]尝试用蛛丝纤维对长距离的外周神经缺损进行治疗。他们首先将猪的静脉进行脱细胞处理，然后在管腔填充经灭菌处理的蛛丝纤维对羊6 cm长的胫神经缺损模型进行桥接治疗。术后4个月即可观察到实验组羊双后肢直立协调步行，且手术肢和非手术肢间肢体强度无明显差

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引言

周围神经损伤分为单纯传导功能障碍、轴索中断、神经断裂3种类型。前两种损伤，神经纤维可以自行修复；而神经断裂比较严重，其远近端神经纤维将发生华勒变性。如两断端不连接，近端再生的神经纤维会迂曲形成假性神经瘤，远端增生的许旺细胞和成纤维细胞会形成神经胶瘤。神经断裂后通常是将受损神经的两断端直接缝合。缝合方法有外膜缝合法和束膜缝合法，但无论是外膜缝合还是束膜缝合均难以完全准确地对合两断端神经纤维，很大程度上影响着神经修复效果。近年来，Kou等^[1-3]提出一种较神经外膜缝合更为有效的方法-小间隙套接缝合，这种缝合的临床效果明显优于传统外膜缝合。但长节段神经缺损是无法进行缝合的。自体神经移植是周围神经长距离缺损治疗的金标准。但自体神经移植又会不可避免地造成二次创伤，必然伴有供区的功能受损，且可能存在移植神经直径与受体难以匹配等问题，更主要的是可供移植的神经来源有限，已越来越不能满足临床需要。脊髓损伤是非常严重的，可引起组织、器官功能障碍，致残率与致死率非常高。目前临床上尚无有效的治疗方法使损伤的脊髓恢复功能。随着组织工程学的迅速发展，人们已着眼于生物材料研究，以治疗损伤的神经。组织工程神经再生支架能够为神经再生营造一个相对隔绝的微环境，富集神经再生所需的营养因子，引导轴突轴向生长。理想的神经材料应由3部分构成：支架、种子细胞和相关活性因子，其中支架是再造微环境的主要结构，也是搭载种子细胞或相关活性因子的实体，是当前研究的热点。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

组织工程支架在神经修复中的应用

Application of tissue engineering scaffolds in neural repair

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