半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与肾移植后尿路梗阻患者的肾功能

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.18.003

摘要/Abstract

摘要：

背景：半胱氨酸蛋白酶抑制剂C不被肾小管分泌和重吸收，近年来被认为是一种非常理想的评价肾小球滤过率的指标。
目的：探讨肾移植后输尿管狭窄患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平变化及其在肾功能损伤诊断中的价值。
方法：选取2007年4月至2011年4月于深圳市第二人民医院泌尿外科及广州华侨医院泌尿外科行肾移植并于移植后发生输尿管狭窄伴肾功能不全的患者18例作为病例组，同时纳入同期年龄性别与病例组相匹配的健康体检者63名作为对照组。分别于输尿管狭窄治疗前及治疗后1个月测定患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肌酐、尿素氮水平并分析其相关性。
结果与结论：与对照组比较，病例组输尿管狭窄治疗前半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、血肌酐和尿素氮水平均显著增高(P < 0.01)；治疗后1个月，病例组半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、血肌酐和尿素氮水平较治疗前显著降低(P < 0.01)。相关分析结果显示，肾移植后输尿管狭窄患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平与血肌酐和尿素氮水平呈正相关。提示血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可作为肾移植后肾功能恢复情况的监测指标。

关键词: 器官移植, 肾移植, 肾功能不全, 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C, 输尿管狭窄, 尿路梗阻, 诊断, 肌酐, 尿素氮

Abstract:

BACKGROUND: As cystatin C cannot be secreted and reabsorbed by the renal tubule, it is considered as an ideal indicator to evaluate the glomerular filtration rate in recent years.
OBJECTIVE: To assess the change of serum cystatin C level in ureteral stenosis patients after renal transplantation and to investigate the effect on the diagnosis of renal function impairment.
METHODS: Eighteen renal transplantation patients with ureteral stenosis and renal insufficiency after renal transplantation were selected from the Department of Urology, Shenzhen Second People’s Hospital and Guangzhou Overseas Chinese Hospital as the case group, while there were 63 healthy cases in the control group whose age and gender were matched with those in the case group. The levels of serum cystatin C, serum creatinine and urea nitrogen were tested before and at 1 month after the treatment of ureteral stenosis, and the correlation was analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, the levels of serum cystatin C, serum creatinine and urea nitrogen in the case group were increased significantly before the treatment of ureteral stenosis (P < 0.01); at 1 month after treatment, the levels of serum cystatin C, serum creatinine and urea nitrogen in the case group were decreased significantly when compared with those before treatment (P < 0.01). The relative analysis results showed that the serum cystatin C level of the ureteral stenosis patients was positively correlated with the levels of serum creatinine and urea nitrogen. It suggests that serum cystatin C can be regarded as one of the monitoring indicators of renal function recovery after renal transplantation.

Key words: organ transplantation, renal transplantation, renal insufficiency, cystatin C, ureteral stenosis, urinary tract obstruction, diagnosis, creatinine, urea nitrogen

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 4

2.1 研究对象数量分析 研究共纳入18例因肾移植后输尿管狭窄形成急性肾功能不全患者和63名健康对照者，均进入结果分析。

2.2 因肾移植后输尿管狭窄形成急性肾功能不全患者的基线资料 共纳入18例肾移植后发生输尿管狭窄的患者，基线资料见表1。

2.3 因肾移植后输尿管狭窄形成急性肾功能不全患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平的变化 在对照组中，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C呈正态分布，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C随年龄增长呈上升趋势。肾移植后发生输尿管狭窄患者经手术治疗后，尿量明显增多，肾功能均有改善，恢复至正常参考范围。与对照组比较，病例组输尿管狭窄治疗前半胱氨酸蛋白酶抑制剂C显著增高(P < 0.01)，经治疗后，病例组半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平显著降低(P < 0.01)，见表2。

2.4 因肾移植后输尿管狭窄形成急性肾功能不全患者血清肌酐和尿素氮水平的变化 与对照组比较，病例组血清肌酐和尿素氮水平明显增高(P < 0.01)，病例组输尿管狭窄治疗后，血清肌酐和尿素氮水平明显降低(P < 0.01)，见表2。

2.5 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与血清肌酐和尿素氮的相关性 相关分析结果显示，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与血肌酐和尿素氮呈正相关(P < 0.01)，见图3，4。

2.6 典型病例分析 患者，女，31岁；因肾移植后10个月发现“移植肾积水”加重入院。入院时查体未发现异常，血生化检查：肌酐979.4 μmol/L，尿素氮34.6 mmol/L；移植肾超声检查：移植肾12.5 cm×6.3 cm×5.1 cm，肾皮质厚1.4 cm，肾盂扩张5.2 cm×1.8 cm，输尿管上端直径约0.8 cm。经核磁水成像检查，确诊为膀胱输尿管吻合口狭窄。入院7 d，脊柱麻醉下，膀胱镜逆行插管后行球囊扩张术，手术后留置导管内引流，1个月后取出导管。手术后随访6个月，患者状况良好。

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引言

材料方法

设计：临床试验。
时间及地点：于2011年10月在深圳市第二人民医院泌尿外科完成。
对象：选取2007年4月至2011年4月于深圳市第二人民医院泌尿外科及广州华侨医院泌尿外科行肾移植并于移植后发生输尿管狭窄伴肾功能不全的患者作为研究对象。均经B超等检查确诊。
肾移植后输尿管狭窄诊断标准^[11]：①有肾移植手术史。②供肾移植于右髂窝。③Ｂ超显示狭窄以上输尿管扩张，肾积水，见图1。④同位素肾图为梗阻型肾图。⑤静脉肾盂造影可见肾积水程度及狭窄部位，见图2。⑥磁共振水成像显示输尿管狭窄，肾盂扩张。

肾功能不全诊断标准^[12]：肾功能不全代偿期：血尿素氮、血肌酐值正常，肾小球滤过率50-80 mL/(min•1.73 m²)。肾功能不全失代偿期：血尿素氮、血肌酐增高，肾小球滤过率30-50 mL/(min•1.73 m²)。

纳入标准：肾移植后因输尿管狭窄引起的肾功能不全者。

排除标准：①因急性排斥反应及免疫抑制剂毒性反应引起的少尿，无尿或血肌酐升高者。②环孢素A急性肾中毒导致的肾功能不全者。③移植过程中出现的肾血管狭窄或出血、输尿管膀胱吻合口狭窄及移植肾破裂者。④发热高于38 ℃、全身不适以及移植肾区隐痛等患者。

共纳入18例肾移植后发生输尿管狭窄的患者作为病例组，其中深圳市第二人民医院3例，广州华侨医院15例，男13例，女5例，年龄21-55岁，平均34岁。梗阻原因：10例输尿管膀胱吻合口狭窄，4例输尿管外瘢痕或炎性组织压迫，2例输尿管下端坏死梗阻，2例输尿管内小结石。

经血尿素氮和血肌酐测定，所有患者于肾移植后1-6个月出现少尿，无尿，平均尿量(212±76) mL/d，平均尿素氮水平(29.66±13.47) mmol/L，平均血肌酐水平(782.40±353.42) μmol/L。

同时选取同期年龄性别与病例组相匹配的健康体检者63名作为对照组，其中男39名，女24名，年龄23-51岁，平均37岁，经血尿素氮和血肌酐测定证实肾功能均正常。

研究取得所有受试者的知情同意，符合国务院颁布的《医疗管理条例》的伦理学要求。

方法：

超声检查：肾脏和输尿管B超检查前，嘱咐受检者空腹饮足量温开水，使膀胱充盈，取仰卧位和侧卧位，自然加压检查时可取俯卧位^[13-16]。仪器选择为GE Logiq 9型、Simens A cuson 128XP/10型超声显像仪，探头频率为3.5-6.0 MHz。重点扫查输尿管的3个生理狭窄区，如发现扩张的输尿管某处逐渐变窄或突然中断应进一步观察管壁增厚情况、有无结石或外部压迫等梗阻病因，结合病史和临床表现总结超声显像诊断结果。

磁共振水成像检查：同超声检查，患者清晨空腹时进行磁共振水成像检查，取平卧位，不需要泻剂或腹部加压^[17]。使用美国GE 0.35 T常导磁共振仪进行常规扫描成像，所得图像经过最大信号强度投影法处理进行三维重建^[18]。

输尿管狭窄的治疗：纳入的18例患者，2例行经尿道逆行插入输尿管镜，行气囊扩张治疗，12例行经皮肾穿刺顺行插入输尿管镜，行梗阻段内切开与扩张治疗，4例因吻合口闭锁长度超过1 cm，改开放手术治疗。所有患者经治疗后，均解除梗阻。

血清尿素氮、肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的测定：所有患者于输尿管狭窄治疗前及治疗后1个月进行血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肌酐、尿素氮测定。检测均使用Beckman-coulter LX-20全自动生化分析仪。抽取患者静脉血3 mL送检，同时测定血清肌酐、尿素氮。抽血后在2 h内将血清分离并进行检测。每批检测都同时测定配套的质控血清，采用Westgard多规则质量控制^[19-20]。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测试剂盒购自北京九强公司，采用免疫透射比浊法检测^[21]。血清肌酐用Jaffe速率法测定^[22-24]，血清尿素氮用尿酶电极法测定^[25]，试剂购自贝克曼公司。

主要观察指标：因肾移植后输尿管狭窄形成急性肾功能不全患者输尿管狭窄治疗前后血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肌酐、尿素氮水平。

统计学分析：结果用x(_)±s表示，采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，两样本均数比较采用t 检验，应用Pearson相关分析法分析血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与肌酐、尿素氮的相关性，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

移植肾输尿管狭窄是肾移植后最常见尿路并发症之一，严重时引起梗阻性肾病，导致移植肾功能丧失，甚至可危及患者生命。文献报道其发生率为2%-10%，其中肾移植后膀胱输尿管吻合口狭窄的发生率为2%-16%，大约占输尿管梗阻的80%。狭窄形成的原因多为输尿管隧道包埋过紧、吻合口瘢痕水肿、吻合口狭窄，输尿管过长、扭曲、成角、坏死，输尿管腔被血凝块、结石、碎屑等物堵塞，排斥反应等，及早发现及治疗尤为重要^[26]。

一般认为肾小球滤过率是检测肾功能的重要指标，目前国内外仍采用内源性物质肌酐或肌酐清除率作为临床常规评估肾小球滤过功能受损的指标，但是肌酐受性别、年龄、饮食、肌肉量等因素影响，当肾小球滤过率下降1/3-1/2时，血肌酐才有显著变化，因此是一个较不灵敏的指标。近年来半胱氨酸蛋白酶抑制剂C被认为是一种非常理想的评价肾小球滤过率的指标，肾脏是清除半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的惟一器官。因此，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是一个灵敏度高、特异性强的测定肾小球滤过率的标志物。作为评估肾小球滤过功能的指标，已经被广泛认同，在临床上应用于肾功能损伤的检测^[27]。

有研究报道半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血清浓度与肾小球滤过率密切相关，可以作为肾小球滤过功能的指标，以评价术后肾功能的预后，为术前决定患肾保留与否提供客观的指标^[28-29]。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 是近年来发现的反映肾功能受损的良好标志物，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，其相对分子质量小，为13 000，由体内有核细胞恒定产生，能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎完全被重吸收和降解，不再重新回到循环中，肾小管也不分泌，因此是一种理想的反映肾小球滤过率的内源性标志物^[30]，是反映肾小球滤过功能受损的一个较为理想可靠的指标。

有关报道指出半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是一种较理想的评价肾小球滤过率的指标，它的敏感性、稳定性及特异性使它在评价肾功能早期损伤中有很大的应用前景^[31-32]。有研究通过对182例肾脏病患者观察发现，肾功能正常时血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与肾小球滤过率的相关性较血肌酐和尿素氮密切^[33]。肾功能轻度受损时血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C升高早于血肌酐和尿素氮^[34-35]。梁馨苓等^[36]对103例急性肾功能衰竭患者进行观察发现，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C比血肌酐更能敏感反映肾小球滤过率在短时间内轻至中度损伤，较血肌酐更早检测到急性肾功能衰竭，并且在诊断的准确性上也更高。国内有关报道认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平可反映肾小球滤过率的轻度下降，在早期肾功能不全的发现上有重要意义，在中度损伤的肾脏病成人患者中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是比血肌酐更好的指标^[37-38]。

文章结果显示，18例肾移植患者因输尿管狭窄引起梗阻导致肾功能异常，检测发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂C值显著升高，解除梗阻后半胱氨酸蛋白酶抑制剂C显著降低。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的变化与血肌酐和尿素氮呈正相关，提示半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以作为早期诊断肾功能异常的敏感检测指标之一。这与前期报道相似^[39-49]。血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C明显升高并与肾功能损害的严重程度密切相关，若半胱氨酸蛋白酶抑制剂C持续升高提示术后肾功能的预后差，尿路梗阻易引起感染，并发感染会加速移植肾功能丧失，使病情恶化。

文章结果表明血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是一种可行、可靠、敏感的反映肾小球滤过功能的指标，具有敏感性高、方法简便、无须接触同位素等优点，且不受年龄、性别、体表面积的影响，可作为临床常规评估肾小球滤过率的理想方法，能早期发现肾脏损害和肾功能改变。建议在常规肌酐、尿素氮检测的基础上联合应用血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C来评价肾小球滤过功能，从而弥补临床上其他肾功能指标的不足，为临床早期诊断和治疗提供依据，适合在临床上推广应用。