2.1   针刺治疗帕金森病动物实验研究的选穴部位   针刺治疗帕金森病动物实验的选穴部位以头面部、下肢为主。其中，太冲是选择频次最多的穴位，百会次之；风府配伍太冲出现频次最高，太冲是足厥阴肝经要穴，百会穴是诸阳之会，风府属督脉入脑，都是临床常用穴位，具体见图2。



2.2   针刺干预帕金森病作用机制   针刺干预帕金森病的作用机制主要体现在增加脑内神经营养因子、减少脑内异常代谢产物、增强自噬、减少α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)聚集、抑制神经细胞凋亡、抑制氧化应激、抑制内质网应激、调节肠道菌群及减轻神经炎症反应等方面，结果见表1。 2.2.1   针刺可以增加脑内神经营养因子   神经营养因子是重要的调节蛋白，能促进不同神经系统细胞的存活[36-37]。尤其是脑源性神经营养因子和胶质细胞源神经营养因子都能影响帕金森病患者。而Pitx3是黑质纹状体多巴胺能神经元中胶质细胞源神经营养因子诱导脑源性神经营养因子表达的关键递质[37-39]。电针百会、大椎能上调黑质多巴胺能神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及Akt和Pitx3的表达，增加脑源性神经营养因子和胶质细胞源神经营养因子的表达，减轻帕金森病小鼠运动功能障碍和多巴胺能神经元变性[30]。电针阳陵泉、太冲可以增加脑源性神经营养因子表达和Akt磷酸化减少MPP+诱导的大鼠黑质多巴胺能神经元凋亡[31]。
2.2.2   针刺减轻黑质纹状体谷氨酸过量   谷氨酸转运系统功能异常与帕金森病关系密切。过量的谷氨酸导致帕金森病黑质纹状体神经元丢失，谷氨酸转运体1表达减少影响谷氨酸再摄取，引起神经细胞的兴奋性毒性。中枢神经系统谷氨酸生理浓度的维持主要依赖神经细胞和神经胶质细胞上谷氨酸转运体1的参与，该转运体功能或结构改变直接造成谷氨酸堆积或升高，从而引起神经细胞毒作用，导致多巴胺能神经元的死亡，引起帕金森病[40]。有研究发现高频电刺激偏侧帕金森病猴模型的丘脑底核后，同侧的苍白球内侧部细胞外液中谷氨酸的含量明显上升[41]；6-羟多巴胺制备的帕金森病大鼠模型组谷氨酸水平从建模后第3-6周逐渐升高，而多巴胺含量逐渐下降[12-13]；这些研究均表明，谷氨酸浓度的升高与帕金森病的发生有直接而密切的关系。针刺风府、太冲能提高脑内谷氨酸转运体1 mRNA与谷氨酰胺合成酶(GSmRNA)、谷氨酰胺酶(PAG)蛋白活性表达，减轻谷氨酸引起的细胞毒作用，从而对多巴胺能神经元起到一定的保护作用。
2.2.3   针刺减轻细胞内钙超载   钙超载的病理现象参与帕金森病多巴胺能神经元损伤的发生发展，钙负荷在细胞内加重，能够促进氧化应激、加重线粒体损伤等致病因素，进而又加深钙超载程度，使神经元不断损伤，最终能量耗竭而死亡[42]。沿皮百会透刺太阳可以提高大鼠脑内黑质上Ca2+-ATP酶，调节大鼠脑内黑质的Calbindin-D28k蛋白表达，从而抑制帕金森病大鼠脑内黑质Ca2+浓度的升高，保护多巴胺能神经细胞。
2.2.4   针刺抑制多巴胺能神经细胞凋亡   神经细胞凋亡是不同因素引起帕金森病发病过程中的一条共同的通道，bcl-2在发育过程的大脑中广泛表达，是细胞死亡(氧化应激、脂质过氧化和线粒体呼吸受损等)的重要调节因子，在抗凋亡中存在积极影响；相反，bax作为各种神经细胞损伤的启动子，在诱导和启动黑质细胞凋亡方面起关键作用[43]。电针关元、足三里、太冲、风府，头针针刺舞蹈震颤区、运动区、足运感区可以提高帕金森病大鼠黑质多巴胺能神经元合成多巴胺功能，改善大鼠行为学，上调凋亡相关蛋白Bcl-2表达，抑制Bax表达[24-25]。普通针刺阳陵泉、足三里治疗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导的帕金森病模型小鼠也出现bcl-2水平下降，bax水平增高[35]。 
2.2.5   针刺抗氧化应激   氧化损伤和线粒体功能障碍是帕金森病神经元死亡主要原因。抗氧化转录因子-核因子E2相关因子2 (nuclear factor-E2-related factor-2，Nrf2)在决定抗氧化能力方面起主要作用，它参与氧化还原动态平衡，调节一系列抗氧化酶。电针风府、太冲通过提高抗超氧阴离子氧活性，增强抗氧化能力途径抑制神经元细胞凋亡[8]，电针足三里、三阴交可以逆转MPTP造成的纹状体、中脑中Nrf2以及Nrf2调节的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌氧化还原酶1和血红素加氧酶的降低[32]。
2.2.6   针刺抗内质网应激   内质网是蛋白质合成、修饰与加工、折叠、组装和运输的场所，其功能易受到各种刺激因素干扰导致未折叠或错误折叠蛋白在腔内蓄积，进而发生内质网应激[44]。当发生内质网应激时，细胞激活未折叠蛋白反应来应对错误蛋白的折叠与积累。定位于内质网膜上的活化转录因子ATF6能够感受内质网膜未折叠蛋白聚集的信号[45]，通过调节相关基因的表达来缓解内质网压力[46]；CHOP活化途径作为内质网应激介导的细胞凋亡途径之一，是内质网应激下游信号传导通路一个关键的特异性转录因子，CHOP诱导抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调诱发神经细胞凋亡[47]。内质网分子伴侣免疫球蛋白重链结合蛋白(Bip)是内质网应激的经典标志分子，在辅助蛋白质加工合成、调节内质网应激信号中扮演着重要角色，它可以帮助未折叠蛋白反应正确折叠，减轻内质网负荷，恢复内质网稳态，电针风府、太冲，可以抑制内质网相关应激基因的表达，下调应激相关因子的激活而保护多巴胺能神经元[14-17，48]。
2.2.7   针刺可以增强自噬，减少异常α-syn的聚集   α-syn的异常聚集产生具有神经毒性的寡聚体，最终导致多巴胺能神经元变性坏死。自噬-溶酶体途径是机体清除错误折叠蛋白异常沉积、聚集的有效方法[49]，能在营养缺乏情况下为细胞生长代谢提供必要的大分子物质和能量并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器，是维持α-syn在多巴胺神经元蛋白稳态的主要途径之一[50]，抑制自噬能加剧各型α-syn积聚而致使细胞死亡；上调自噬可以促进α-syn的降解以及细胞生长[51]。热休克同源蛋白7参与分子伴侣介导的自噬途径。溶酶体相关膜蛋白2A(Lysosome-associated membrane protein type-2a，Lamp2a)是分子伴侣介导的自噬的关键分子，在持续的缺乏营养、氧化应激以及毒物刺激等的情况下，Lamp2a的表达水平可见明显升高，并且共存溶酶体数量增多，集中分布在细胞核周围[52]，通过对两者的检测，可评价分子伴侣介导的自噬活性。微管相关膜蛋白轻链3(microtubule associated protein light chain 3，LC3-Ⅱ)是自噬的关键性蛋白，能稳定地结合到自噬体膜上并一直存在于自噬体的各个阶段；P62也称SQSTM1，作为一种自噬底物蛋白，P62的蛋白含量可以反映自噬流的完成情况，在自噬进程中，P62蛋白通过直接结合LC3而选择性地被包裹进自噬体中被有效地降解。因此，细胞内P62总蛋白水平与自噬流水平负相关[53-54]。电针风府、太冲可以通过上调Lamp2A、热休克同源蛋白70、LC3-Ⅱ水平，抑制错误折叠蛋白α-syn的表达，降低自噬底物蛋白P62[20-21]。 
2.2.8   针刺抑制神经炎症反应   帕金森病患者脑脊液和黑质纹状体系统炎性细胞因子均较健康对照组增高，包括白细胞介素1、肿瘤坏死因子α和干扰素γ等，这些细胞因子主要存在于黑质纹状体系统，而非大脑皮质区[55]。帕金森病模型组中脑黑质p-c-Jun表达水平明显升高，p-c-Jun表达于黑质区细胞的胞核内且其阳性细胞分布与酪氨酸羟化酶阳性细胞相一致，经JNK通路特异性抑制剂SP600125抑制p-c-Jun表达，中脑黑质p-c-Jun表达水平明显降低，酪氨酸羟化酶阳性细胞丢失现象明显减轻。电针风府、太冲通过MAPK/JNK信号通路抑制炎性反应早期大鼠黑质区ERK1/2的磷酸化，p-c-Jun、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、白细胞介素1β蛋白表达明显减少，对帕金森病的发生发展起到一定的调节作用[18-19]。
2.2.9   针刺抑制胶质细胞的异常激活   胶质细胞对神经元起着支持、保护、信息传递等作用，在病理情况下，胶质细胞增殖合成并分泌多种免疫和炎症递质，参与抗原提呈[56]。但帕金森病状态下胶质细胞的过度激活，会进一步加速帕金森病的病程[57]。胶质纤维酸性蛋白是星形胶质细胞的特异性标志物，OX-42是小胶质细胞的特异性标志物[58]。采用“肾脑相济”法电针肾俞、百会、太溪可以抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活性，从而增加其对多巴胺能神经元的保护作用[11]。电针风府、太冲能够抑制星形胶质细胞激活，减少胶质纤维酸性蛋白 mRNA表达和谷氨酸释放[59]。阳陵泉、足三里行普通针刺也可以抑制胶质纤维酸性蛋白在黑质中的表达[35]。
2.2.10   针刺可以调节肠道菌群   研究发现，α-syn的异常折叠和聚集可能起源于肠神经系统，与肠道菌群存在密切联    系[60]。将帕金森病患者的肠道微生物移植到无菌小鼠后，可出现α-syn聚集、诱发神经炎症和运动障碍[61]。最新证据表明α-syn可能通过迷走神经从肠道扩散到大脑，迷走神经切断术和α-syn缺乏症阻止了α-syn病的肠脑扩散以及相关的神经变性和行为缺陷[62]。电针天枢、中脘可以降低血清中的白细胞介素1β和十二指肠中的肿瘤坏死因子α[22]。针刺足三里、阳陵泉可以使18个菌属的相对丰度发生变化[35]，其中包括了与焦虑和运动功能障碍明显有关的菌属。针刺百会、阳陵泉可以显著调节肠道菌群丰度，并改善模型小鼠肠道微生物的多样性，上调拟杆菌、普氏菌以及粪杆菌等抗炎、保护肠神经的菌群，下调艾克曼菌等破坏肠道屏障的菌群[23]。

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[12]	惠小珊, 白 京, 周思远, 王 阶, 张金生, 何庆勇, 孟培培. 中医药调控干细胞诱导分化的理论机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1125-1129.
[13]	安维政, 何 萧, 任 帅, 刘建宇. 肌源干细胞在周围神经再生中的潜力[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1130-1136.
[14]	范一鸣, 刘方煜, 张洪宇, 李 帅, 王岩松. 脊髓损伤后室管膜区内源性神经干细胞反应的系列问题[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1137-1142.
[15]	轩娟娟, 白鸿太, 张继翔, 王耀权, 陈国勇, 魏思东. 调节性T细胞亚群在肝移植中的作用及临床应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1143-1148.

帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，中国65岁以上人群总体患病率为1 700/10万，并随年龄增长而升高。帕金森病的主要病理特点是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成[1]，传统认为其主要病因是多巴胺能神经元功能障碍和丢失，但有新证据表明α-突触核蛋白聚集、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、神经黑色素过度累积等多因素独立又相互交叉地发挥作用，造成脑组织损伤恶性循环，使帕金森病的病程不断进展[2]。
“颤振证”在古籍已有描述，荟萃分析显示针灸治疗在改善帕金森病患者认知功能和生活质量方面有一定优势，能降低药物不良反应发生率[3]。针刺治疗帕金森病的动物实验研究是研究针刺治疗帕金森病作用机制的重要手段。早在1996年，中国就率先开展了针刺治疗帕金森病的动物实验研究[4]，此后更为深入的机制研究不断涌现。文章拟通过梳理以近5年为主针刺治疗帕金森病的动物实验研究，总结目前针刺治疗帕金森病的可能作用机制，为未来进一步研究针刺治疗帕金森病提供参考。

1.1   检索策略   计算机检索近5年中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WangFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)以及PubMed、EMbase、The Cochrane Library等数据库，搜集有关针刺治疗帕金森病的动物实验研究文献。检索采用主题词和款目词相结合的方式，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：“帕金森病”“帕金森”“震颤”“颤证”“针刺”“电针”“针灸”“动物模型”“鼠”“猴”“兔”“动物”“实验研究”；以CNKI为例，专业检索式为：SU=‘帕金森病’ and KY=(‘针刺’+‘针灸’+‘电针’) and (AB %‘鼠’+‘猴’ +‘兔’ )。英文检索词包括：“Parkinson’s disease”“paralysis agitans”“shaking palsy”“acupuncture”“electropuncture”“animal model”和“experimental study”。另外手工检索其他的相关杂志、会议论文等资料。
1.2   文献纳入标准   ①文献发表年限在2015-01-01/2020-10-31；②研究类型为动物实验研究，文种限中文、英文；③干预措施为普通针刺或电针为主的中医疗法；④同一研究团队针对同一机制研究的不同文献归为一项研究。
1.3   文献排除标准   ①重复检出或重复发表的文献；②无法获得全文的文献；③临床试验研究的文献；④无法确定针刺干预主效应的文献；⑤不包括采用功能核磁共振、真电子发射计算机断层显像(PET) 的方法观察针刺治疗帕金森病动物模型效应的文献；⑥综述文献；⑦硕博士学位论文及会议论文。
1.4   文献筛选结果   根据检索词检索到相关文献157篇，剔除不相关及重复文献，余63篇，通过阅读文献内容及排除不符合纳入标准的文献后，最终纳入31篇，其中中文文献22篇，英文文献9篇，再进一步分析文献内容及研究人物关系，合并同一研究团队针对同一机制的研究文献，最终纳入22项研究项目，具体见图1。

针刺治疗的作用机制一直以来都是祖国医学关注的热点，在体外实验中针刺有着难以突破技术壁垒，无法在分子水平进行机制的挖掘，而在人体中由于伦理的限制，更难以进行深入的探索。因此，动物水平的机制研究就显得尤为重要。虽然帕金森病动物模型广泛多样，但用于针刺实验研究的模型主要以神经毒素诱导的啮齿类动物为主。实验模型的选择与研究方向的密切相关[63]。目前实验研究选择的帕金森病动物模型主要有3种：大鼠黑质立体定向注射6-羟基多巴，大鼠颈背部皮下注射鱼藤酮， MPTP小鼠腹腔注射。除此之外，也有研究者使用MPP+进行单侧黑质注射，造成纹状体多巴胺的单侧耗竭[31]。造模的时间以6-羟多巴胺最为迅速，MPTP适中，鱼藤酮耗时最长。由于转基因动物模型更容易受到神经毒素的作用，在造模效果上更为显著，可能有助于为针刺治疗帕金森病提供更强有力的证据。
近5年来针刺干预帕金森病动物模型的实验研究主要提示针刺治疗帕金森病模型能够增加动物模型脑内神经营养因子或减少脑内异常代谢产物，增强自噬、减少α-syn聚集，或抑制神经细胞凋亡，抑制氧化应激、内质网应激，或调节肠道菌群，减轻神经炎症反应等方面产生生物学效应。但也有研究提示针刺并不能改善帕金森病患者酪氨酸羟化酶免疫反应神经元的死亡和纹状体多巴胺水平的耗竭[27]，这可能与刺激时机的选择、刺激方式、刺激时长等因素相关。还有部分研究着眼于针刺对特定信号通路以及神经干细胞修复中发挥有益的作用[33-34]。提示针灸可能可以从帕金森病多个病理生理机制方面干预帕金森病的发生和进展，但更为直接明了的生物学机制尚未阐明。
有新近研究发现，帕金森病患者黑质内存在铁过度沉积现象，在帕金森病患者和动物模型中，铁选择性地沉积于黑质区，异常铁沉积促进α-syn聚集，同时引起自噬-溶酶体途径功能受损，α-syn不能有效清除，最终导致多巴胺神经元的退化和死亡[64]。有研究发现铁在多巴胺能神经元的沉积更易形成细胞内的促氧化环境，铁与多巴胺相互作用产生了对易损脑区有害的中间产物或终产物，两者形成的氧化还原组合可能是多巴胺能神经元退行性变的重要诱因[65]。未来可以考虑将针刺干预铁沉积等研究引入到动物实验研究当中，丰富针刺治疗帕金森病的机制研究。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：#br# 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)：也称为震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。#br# 动物疾病模型：主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学(包括新药筛选)研究。人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。而借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

神经营养因子是重要的调节蛋白，能促进不同神经系统细胞的存活。尤其是脑源性神经营养因子和胶质细胞源神经营养因子都能影响帕金森病患者。而Pitx3是黑质纹状体多巴胺能神经元中胶质细胞源神经营养因子诱导脑源性神经营养因子表达的关键介质。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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