脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA网络分析

doi:10.12307/2022.575

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (24): 3908-3913.doi: 10.12307/2022.575

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脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA网络分析

余春波，李大玉，范芳，李长福

遵义医科大学基础医学院，贵州省遵义市 563000

收稿日期:2021-08-30 接受日期:2021-10-11 出版日期:2022-08-28 发布日期:2022-01-24
通讯作者: 李长福，硕士，教授，遵义医科大学基础医学院，贵州省遵义市 563000
作者简介:余春波，男，1989年生，贵州省遵义市人，汉族，2019年遵义医科大学毕业，硕士，实验师，主要从事肿瘤分子生物学研究。
基金资助:
遵义市市校联合基金[遵市科合HZ字(2020)87号]，项目负责人：余春波

Transcription factor-miRNA-mRNA network analysis of osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells

Yu Chunbo, Li Dayu, Fan Fang, Li Changfu

School of Basic Medicine, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Received:2021-08-30 Accepted:2021-10-11 Online:2022-08-28 Published:2022-01-24
Contact: Li Changfu, Master, Professor, School of Basic Medicine, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Yu Chunbo, Master, Experimentalist, School of Basic Medicine, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
Zunyi City School Joint Fund, No. Zunyi Kehe HZ (2020)87 (to YCB)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
脂肪干细胞：是一种非常具有发展前景的组织工程细胞类型，可分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和肌细胞等，有恢复组织细胞、促进细胞再生及有效改善亚健康、早衰、抵抗衰老等作用。
成骨分化：是骨质形成的基础，也骨生成的关键步骤，涉及生长因子、信号通路及调控基因等多种因素，多种信号通路的共同影响下介导和调控干细胞的成骨分化。

背景：脂肪干细胞来源广泛、易于获取，人脂肪组织来源的干细胞进入分化骨细胞涉及基因表达的变化主要受miRNA和转录因子调节，但调节脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA调控网络尚未建立。
目的：筛选脂肪干细胞成骨分化过程中的差异表达基因、差异表达miRNA及转录因子，探讨脂肪干细胞成骨分化过程中的转录因子-miRNA-mRNA调控网络及其潜在的靶基因、miRNA和转录因子。
方法：从GEO数据库获取3张芯片(GSE37329，GSE63754 mRNA数据芯片2张，GSE72429 miRNA数据芯片1张)，筛选差异表达基因和差异表达miRNA；差异表达基因进行PPI网络、GO功能和KEGG信号通路分析；随后差异表达基因预测上游miRNA，差异表达miRNA预测转录因子，通过Cytoscape3.7.1软件构建转录因子-miRNA-mRNA网络图。
结果与结论：筛选出86个差异表达基因(26个上调，60个下调)、16个差异表达miRNA (10个上调，6个下调)；PPI网络中蛋白互作共表达的占76.52%，协同定位的占8.69%；GO功能富集分析主要在对经典Wnt信号通路的负调控、软骨发育的负调控等功能相关，KEGG信号通路涉及酪氨酸代谢、脂肪酸降解等信号通路；差异表达基因预测到11 381个miRNA及差异miRNA预测到55个转录因子，构建转录因子-miRNA-mRNA调控网络。脂肪干细胞成骨分化过程中的关键基因可能是PODXL、SEMA3D、ADGRG6、LGR4、LPL、CADM3、GRIA1、GPM6B、RERG、APCDD1和NRCAM，重要的miRNA有hsa-miR-502-3p、hsa-miR-762和hsa-miR-1275，核心转录因子是CTCF、TAL1、STAT2、STAT1和TCF3。结果显示，通过生物信息学技术和数据库挖掘等方法构建的转录因子-miRNA-mRNA调控网络，为脂肪干细胞成骨分化的深入研究提供潜在的治疗靶标。

https://orcid.org/0000-0002-2563-550X (余春波)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 脂肪干细胞, 成骨分化, 转录因子, 生物信息学, miRNA, 差异表达基因

Abstract: BACKGROUND: Adipose stem cells have a wide range of sources and are easy to obtain. The changes in gene expression involved in the entry of human adipose tissue-derived stem cells into differentiated bone cells are mainly regulated by miRNA and transcription factor, but the specific molecular mechanisms that regulate the osteogenic differentiation of adipose stem cells and their potential transcription factor-miRNA-mRNA regulatory network have not yet been established.
OBJECTIVE: To screen the differentially expressed genes, differentially expressed miRNAs and transcription factors during the osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells, and to explore the potential target genes, miRNAs, transcription factors, and transcription factor-miRNA-mRNA regulatory network during the osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells.
METHODS: GEO database was used to acquire three chips (GSE37329, GSE63754 two miRNA gene chips and GSE72429 one miRNA data chip) to screen differentially expressed genes and differential miRNAs. Differentially expressed genes were analyzed for PPI network, GO function, and KEGG signaling pathway. Differentially expressed genes were utilized to predict upstream miRNAs and differential miRNAs pre-transcription factors. Transcription factor-miRNA-mRNA network diagrams were constructed through Cytoscape 3.7.1 software.
RESULTS AND CONCLUSION: Eighty-six differentially expressed genes (26 up-regulated genes, 60 down-regulated genes) and 16 differential miRNAs (10 up-regulated miRNAs, 6 down-regulated miRNAs) were screened out. There were 76.52% of protein interactions and co-expression and 8.69% of synergistic localization in the PPI network. GO function enrichment analysis was mainly related to the negative regulation of the classical Wnt signaling pathway and the negative regulation of cartilage development. The KEGG signaling pathway involved signaling pathways, such as tyrosine metabolism and fatty acid degradation. Differentially expressed genes predicted 11 381 miRNAs and differential miRNAs predicted 55 transcription factors. Transcription factor-miRNA-mRNA regulatory network was constructed. The key genes in the osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells may be PODXL, SEMA3D, ADGRG6, LGR4, LPL, CADM3, GRIA1, GPM6B, RERG, APCDD1, and NRCAM. Important miRNAs were: hsa-miR-762, hsa-miR-502-3p, and hsa-miR-1275. The core transcription factors were CTCF, TAL1, STAT2, STAT1, and TCF3. The results show that the transcription factor-miRNA-mRNA regulatory network constructed through bioinformatics technology and database mining methods provides potential therapeutic targets for the in-depth study of osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells.

Key words: adipose-derived stem cells, osteogenic differentiation, transcription factor, bioinformatics, miRNA, differentially expressed genes

中图分类号:

余春波, 李大玉, 范芳, 李长福. 脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA网络分析[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(24): 3908-3913.

Yu Chunbo, Li Dayu, Fan Fang, Li Changfu. Transcription factor-miRNA-mRNA network analysis of osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(24): 3908-3913.

图/表（结果） 6

2.1 差异表达分析通过GEO 检索筛选得到3张数据芯片，见表1。其脂肪干细胞组和成骨分化组来自于人脂肪来源的干细胞，通过GEO2R在线分析得到火山图，以|log2FC|≥2、P < 0.05筛选GSE37329得到121个差异表达基因(34个在成骨分化组上调，87个下调)，见图1A；GSE63754得到830个差异表达基因(368个上调，462个下调)，见图1B；以|log2FC|≥1、P < 0.05筛选GSE72429得到16个差异表达miRNA (10个上调，下调6个)，见图1C；利用维恩图对GSE37329、GSE63754差异表达基因去交集，得到共同上调基因26个，共同下调基因60个，见图1D。

2.2 差异表达基因PPI网络分析 86个差异表达基因导入Gene MANIA数据库进行PPI网络分析发现，在86个靶蛋白及其相互作用蛋白中，具有相似的共同表达特征是占76.52%，具有协同定位特征的占8.69%，还有其他如物理相互作用关系、通路、共享蛋白质结构域、预测、遗传相互作用，见图2。

2.3 差异表达基因富集分析通过DAVID富集分析发现，生物学过程富集在对寒冷的反应、乙醇氧化、经典 Wnt 信号通路的负调控、非经典Wnt信号途径、软骨发育的负调控、中枢神经系统神经元发育、细胞对肿瘤坏死因子的反应、细胞间信号转导及葡萄糖、脂质、维甲酸代谢过程等，见图3A；细胞成分富集在细胞外空间、胞外区、胞外外泌体、细胞表面、胞质核糖体、乳糜微粒、神经元细胞体、内吞囊泡管腔、质膜、极低密度脂蛋白颗粒、高密度脂蛋白颗粒等等，见图3B；分子功能主要表现在酒精脱氢酶活性，锌依赖、受体结合、酒精脱氢酶(Nad)活性、视黄醇脱氢酶活性、脂质转运蛋白活性、Wnt 激活的受体活性、肝素结合等，见图3C。KEGG信号通路主要表现在酪氨酸代谢、药物代谢-细胞色素 P450、脂肪酸降解、视黄醇代谢、糖酵解/糖异生、补体和凝血级联、细胞色素 P450 对异生物质的代谢、神经活性配体-受体相互作用、化学致癌等信号途径，见图3D。

2.4 miRNA预测转录因子并构建转录因子-miRNA-mRNA网络图将GSE72429数据集差异分析得到的16个差异表达miRNA(10个上调，下调6个)，输入RegNetwork预测并整理得到55个转录因子，见图4A。将GSE63754和GSE72429数据集差异分析得到86个差异表达基因输入mirDIP数据库预测得到11 381个miRNA，并于GSE72429数据集差异分析得到的16个差异表达miRNA进行对比，并通过Cytoscape 3.7.1软件构建一个有转录因子、miRNA、mRNA及GEO数据集的网络图，见图4B。

整理并得到关键转录因子CTCF、TAL1、STAT2、STAT1和TCF3，关键miRNA有hsa-miR-762、hsa-miR-502-3p和hsa-miR-1275，关键mRNA有PODXL、SEMA3D、ADGRG6、LGR4、LPL、CADM3、GRIA1、GPM6B、RERG、APCDD1和NRCAM，见表2。

参考文献

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引言

材料方法

讨论

脂肪干细胞具有自我更新能力、高增殖能力和多能性，是再生医学这一领域具有吸引力的细胞资源，因此，了解脂肪干细胞成骨分化的关键基因、关键miRNA和关键转录因子非常重要，但脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA调控网络尚未建立。在这项研究中，共筛选出86个差异表达基因，16个差异表达miRNA，55个转录因子。其差异表达基因富集在对经典Wnt信号通路的负调控、非经典Wnt信号途径、软骨发育的负调控、中枢神经系统神经元发育、细胞对肿瘤坏死因子的反应、细胞间信号转导及葡萄糖、脂质、维甲酸代谢过程等及脂肪酸降解、酪氨酸代谢、视黄醇代谢、神经活性配体-受体相互作用、糖酵解/糖异生等信号途径。最终发现5个关键转录因子，3个关键miRNA，11个关键基因。
PODXL是富含负电荷的唾液酸糖蛋白，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，已被报道与口腔鳞癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌的不良预后相关，对细胞的黏附、迁移具有促进作用[8]，PODXL是维持足细胞骨架稳定性的重要条件[9]。SEMA3D是Ⅲ类信号素家族成员，是骨关节炎的标志物[10]，Ⅲ类信号素参与正常的骨稳态和骨病理学受到关注，在成骨细胞和破骨细胞中有着复杂的关系，具有治疗骨病的潜力[11]。ADGRG6单核苷酸多态性与人类身高相关，在成骨细胞中缺失可能会延迟成骨细胞的分化和骨形成，导致小鼠体长缩短和骨量减少[12]。LGR4可通过增强Wnt/β-catenin信号传导影响成骨细胞的分化和骨量，也与糖脂代谢有关[13]。是肿瘤坏死因子超家族成员 11 的受体，负向调节破骨细胞和骨吸收，Lgr4 (Lgr4 CKO)的全身(Lgr4(-/-)) 和单核细胞条件敲除小鼠均表现出破骨细胞过度活化(包括破骨细胞数量、表面积和大小的升高)和骨侵蚀增加[14-15]。LPL不仅是动脉脂质沉积的关键角色，也是血液和外周炎症反应的潜在调节剂，LPL缺乏会破坏骨髓细胞生成并降低循环单核水平[16]。CADM3是免疫球蛋白黏附分子，属于Nectin分子样家族蛋白。GPM6B通过控制细胞骨架和基质囊泡释放来调节成骨细胞功能和诱导矿化[17]。RERG在颅骨中的组成性表达水平比在股骨成骨细胞高1 000倍；在成骨诱导过程中，颅骨成骨细胞中的RERG表达下调，而股骨成骨细胞中发生上调。颅骨的骨细胞与股骨的骨细胞本质上不同，对一系列刺激的反应也不同。这些特定部位的差异可能在制定解决代谢性骨病的策略方面具有重要意义[18]。APCDD1是Wnt信号通路的抑制剂，能促进骨髓基质干细胞的成脂分化及脂质的合成代谢[19]。NRCAM可能调节股骨颈几何参数，有助于提高对骨质疏松症和病理生理机制的理解[20]。这些文献支持的靶点基因与骨稳态、成骨分化、骨类疾病和代谢等相关，佐证此次研究探讨脂肪干细胞成骨分化过程中的潜在分子机制的可行性。
此外，转录因子和miRNAs是参与脂肪干细胞成骨分化DNA复制后必不可少的调节分子。microRNAs (miRNAs)是一类长为18-24个核苷酸分子的内源性小分子非编码 RNA，可与靶基因 mRNA的3’UTR相结合，在转录后水平调控癌基因和抑癌基因的表达[21]。一个基因可以被许多miRNAs调控，然而一个miRNA也能靶向成百上千个基因。hsa-miR-762在细粒棘球蚴病中的表达高于正常组[22]，hsa-miR-762是重要的调节因子，可能通过调节其相应mRNA的表达参与对人类甲型流感病毒感染的防御[23]，miR-762在多数肿瘤中表达上调，在细胞和组织恶变的早期阶段就可能发生变化，参与了恶性肿瘤的病理生理过程[21]。
hsa-miR-502-3p与非小细胞肺癌的预后明显相关[24]，能通过调控乙型肝炎通路中的基因参与慢性乙型肝炎的发生发展[25]，阻塞性睡眠呼吸暂停患者的短期连续气道正压通气治疗停用后hsa-miR-502-3p的血浆浓度下调[26]。hsa-miR-1275在骨关节炎软骨组织中高表达[27]，多能间充质干细胞中hsa-miR-1275显著高于急性髓系白血病[28]，长链非RNA (lnc)HAND2-AS1通过与hsa-miR-1275的海绵作用抑制慢性粒细胞白血病细胞增殖并促进其凋亡[29]。
许多研究表明miRNAs的失调常常是由于转录调控引起的。CTCF通过 DNA 环形成染色质的结构，在基因调控中发挥关键作用，并通过多种机制调节基因的表达[30]，CTCF通过与miR-127-3p启动子相互作用而在转录上抑制 miR-127-3p靶向蛋白酶体 β 亚基抑制体外前列腺癌细胞的侵袭和迁移[31]。TAL1是正常和恶性造血过程中必不可少的转录因子，它是发育过程中成体造血干细胞存活和静止、特定血系的终末成熟所必须的[32]。转录调节胚胎和成年造血，在分化小鼠骨髓单核细胞前体时调节细胞周期进程和增殖[33]，STAT1通过调节端粒酶的活性参与关节软骨细胞衰老的发生[34]，STAT2参与人骨髓间充质干细胞的免疫抑制功能[35]，STAT2丢失会破坏损伤信号并在急性胰腺炎中起保护作用[36]。TCF蛋白是经典Wnt信号通路的DNA结合转录调节因子，TCF3又称E2A，在干细胞维持和造血发育中起着重要作用，通过与组织特异性同型二聚体或异二聚体结合 DNA 来调控靶基因[37]。敲低TCF3通过激活Wnt/β-catenin增强大鼠骨髓间充质干细胞的伤口愈合过程[38]，机械刺激可通过TTWIST/E2A/p21轴诱导骨髓间充质干细胞的成骨分化[39]。
尽管该研究存在一定的局限性，没有对转录因子-miRNA-mRNA调控网络进行体内外实验验证，但该研究通过生物信息学技术、对各大数据库进行综合分析，系统、全面地构建脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA网络图，通过网络图能清晰地了解各靶点之间的互作及调控关系，为脂肪干细胞成骨分化的深入研究提供潜在的治疗靶标，如人工设计过表达或敲低转录因子、miRNA或mRNA，可能起到增强脂肪干细胞成骨分化能力的作用，为今后进一步寻找快速、有效促进脂肪干细胞成骨分化研究提供理论基础。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

脂肪干细胞成骨分化的转录因子-miRNA-mRNA网络分析

Transcription factor-miRNA-mRNA network analysis of osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells

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