干细胞治疗椎间盘退变研究现状和趋势的文献计量学分析

doi:10.12307/2021.143

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (31): 5000-5011.doi: 10.12307/2021.143

• 干细胞相关大数据分析 Stem cell-related big data analysis • 上一篇下一篇

干细胞治疗椎间盘退变研究现状和趋势的文献计量学分析

李秋江1，房晓敏1，2，王胤斌1，2，胡学华2，蔡利军1，2

1宁夏医科大学第三临床医学院(宁夏回族自治区人民医院)，宁夏回族自治区银川市 750002；2西北民族大学第一临床医学院(宁夏回族自治区人民医院)，甘肃省兰州市 730000

收稿日期:2020-07-13 修回日期:2020-07-14 接受日期:2020-08-19 出版日期:2021-11-08 发布日期:2021-04-25
通讯作者: 蔡利军，副教授，主任医师，硕士生导师，宁夏医科大学第三临床医学院(宁夏回族自治区人民医院)，宁夏回族自治区银川市 750002；西北民族大学第一临床医学院(宁夏回族自治区人民医院)，甘肃省兰州市 730000
作者简介:李秋江，男，1995年生，四川省邻水县人，汉族，宁夏医科大学在读硕士。
基金资助:
2017年中央高校基本科研业务费专项资金项目(31920170183)，项目负责人：蔡利军

Current states and tendency of stem cells in the treatment of intervertebral disc degeneration: bibliometric analysis

Li Qiujiang1, Fang Xiaomin1, 2, Wang Yinbin1, 2, Hu Xuehua2, Cai Lijun1, 2

1Third Clinical Medical College of Ningxia Medical University (People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region), Yinchuan 750002, Ningxia Hui Autonomous Region, China; 2The First Clinical Medical College of Northwest University for Nationalities (People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region), Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Received:2020-07-13 Revised:2020-07-14 Accepted:2020-08-19 Online:2021-11-08 Published:2021-04-25
Contact: Cai Lijun, Associate professor, Chief physician, Master’s supervisor, Third Clinical Medical College of Ningxia Medical University (People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region), Yinchuan 750002, Ningxia Hui Autonomous Region, China; The First Clinical Medical College of Northwest University for Nationalities (People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region), Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Li Qiujiang, Master candidate, Third Clinical Medical College of Ningxia Medical University (People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region), Yinchuan 750002, Ningxia Hui Autonomous Region, China
Supported by:
the Special Fund Project of Basic Scientific Research Business Expenses of Central Universities in 2017, No. 31920170183 (to CLJ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

Citespace：该软件是由美国华裔科学家陈超美博士利用JAVA语言所开发的文献数据挖掘和可视化分析软件，通过提取大量文献的数据进行共现和共被引分析，可对目前研究现状和未来研究热点作出分析和预测。
椎间盘退变：随着年龄的增长椎间盘内髓核组织含水量降低，椎间盘失去了正常的弹性，过度的劳累和负荷常常会加速椎间盘退行性变化的进程，常引起腰腿痛甚至伴有神经功能障碍，严重影响患者的生活质量。
背景：干细胞在椎间盘退变中的治疗一直是研究热点，通过应用文献计量学分析软件对该领域众多文献数据进行共现和共被引分析，可以一定程度上预测和分析该领域的研究现状以及发展趋势。
目的：采用文献计量可视化分析法分析干细胞在椎间盘退变治疗中的研究现状及发展趋势。
方法：通过科学引文索引数据库核心合集检索1999至2020年关于干细胞在椎间盘退变治疗中的文献，采用文献计量学方法对文献数据进行统计分析，并结合Citespace 5.6.R5和VOSviewer 1.6.15软件进行可视化图谱绘制，分析干细胞在椎间盘治疗中的研究现状及发展趋势。
结果与结论：①共纳入613篇文献，干细胞在椎间盘治疗研究中的发文量呈逐年上升的趋势，其中中国和美国分别以发文量232篇和174篇排名前2位；②美国总被引频次(5 522)、h指数(42)和中介中心性值(0.75)位居首位，均高于第2位的中国(3 169，28，0.16)；③共被引排名前10的参考文献分别从多个方面介绍了骨髓间充质干细胞治疗椎间盘退变的研究，其中7篇均与骨髓间充质干细胞髓核样诱导分化有关，2篇涉及椎间盘再生治疗中最佳细胞来源和细胞载体构建，1篇与退变椎间盘再生治疗的临床试验研究有关；④参考文献共被引时间线图表明：以聚类“间充质干细胞”“脊索细胞”“终板”“脂肪来源间充质干细胞”发表的参考文献最多，根据聚类参考文献发表的年份来看，聚类“脊索细胞”“脊索”和“注射”发表的参考文献年份最新；⑤聚类关键词“椎间盘退变”“迁移”“脊索细胞”“京尼平”和“水凝胶”与上述聚类对应，由此印证了当前的研究热点为：间充质干细胞髓核样分化、椎间盘再生治疗中的最佳细胞来源和细胞载体构建和椎间盘再生治疗的临床有效性和生物安全性；⑥同时发现从2017至2019年新出现的突现关键词有5个，分别是“注射”“椎间盘退变”“炎症”“凋亡”“穿刺”，主要集中在细胞凋亡、炎性反应与椎间盘退变的联系以及细胞移植方法学等方面；⑦上述全球趋势分析提示，随着干细胞在椎间盘退变治疗领域发文量的不断增加，相关研究的不断深入，目前研究的热点主要集中于间充质干细胞髓核样分化、椎间盘再生治疗中的最佳细胞来源和细胞载体构建、椎间盘再生治疗的临床有效性和生物安全性方面，而深入探究椎间盘退变的凋亡和炎性反应相关机制和提高细胞移植方法学可能是今后研究的关注点。

https://orcid.org/0000-0003-3123-8145(蔡利军)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 椎间盘, 髓核, 细胞, 炎症, 凋亡, 文献计量学, 可视化图谱

Abstract: BACKGROUND: The treatment of stem cells in intervertebral disc degeneration has always been a research hotspot. It is possible to predict and analyze the research status and development trend of this field to a certain extent, applying bibliometric analysis software to perform co-occurrence and co-citation analysis of numerous literature data in this field.
OBJECTIVE: To analyze research status and development trend of stem cells in the treatment of intervertebral disc degeneration by bibliometric visualization analysis.
METHODS: The authors retrieved the literature on stem cells in the treatment of intervertebral disc degeneration from 1999 to 2020 through the core collection of Web of Science, and used bibliometrics methods to conduct statistical analysis on the literature data, combined with Citespace 5.6.R5 and VOSviewer 1.6.15 software to transform the visualization atlas, analyze the research status and development trend of stem cells in the treatment of intervertebral disc.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) A total of 613 articles were included. The number of publications of stem cells in intervertebral disc treatment research is increasing year by year. Among them, China and the United States rank first and second with 232 and 174 publications respectively. (2) The United States has a total citation frequency (5 522), h index (42), and betweenness centrality (0.75) ranks first, both higher than the second place in China (3 169, 28, 0.16). (3) The top ten cited references introduced the research on the treatment of intervertebral disc degeneration with microscopic mesenchymal stem cells from various aspects, and seven of them were related to nucleus pulposus like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. Two papers are related to the best cell source and cell carrier generation in the treatment of intervertebral disc regeneration. One is related to the clinical trial study of the treatment of degenerative disc regeneration. (4) The timeline chart of reference co-citation shows that the most references are published in clusters of “Mesenchymal Stem Cells”, “Notochord Cells”, “End Plates”, and “Adipose derived Mesenchymal Stem Cells”. From a year of publication perspective, the clustering “notochord cells”, “notochord”, and “injection” published in the latest year. (5) Clustering keywords “intervertebral disc degeneration”, “migration”, “notochord cells”, “genipin” and “hydrogel” correspond exactly to the above. It was confirmed that the keywords suddenly appeared and found that present research hotspots are: mesenchymal stem cell nucleus pulposus-like differentiation, the best cell source in the treatment of intervertebral disc regeneration and the clinical effectiveness and biosafety of cell carrier construction and intervertebral disc regeneration treatment. (6) There are five new keywords from 2017 to 2019, namely “injection”, “intervertebral disc degeneration”, “inflammation”, “apoptosis”, and “puncture”, mainly focusing on cell apoptosis, inflammatory reaction, intervertebral disc regression, and cell transplantation methodology. (7) The above-mentioned global trend analysis suggests that as the amount of stem cells published in the treatment of intervertebral disc degeneration continues to increase, related research is also constantly deepening. The current research focuses on the nucleus pulposus-like differentiation of mesenchymal stem cells, the best cell source and cell carrier integration in the treatment of intervertebral disc regeneration, and the clinical effectiveness and biological safety of integration of intervertebral disc regeneration treatment. In-depth exploration of the mechanism of intervertebral disc degeneration and inflammatory response and improvement of cell transplantation methodology are the focus of future research.

Key words: stem cells, intervertebral disc, nucleus pulposus, cells, inflammation, apoptosis, bibliometrics, visualization atlas

中图分类号:

李秋江, 房晓敏, 王胤斌, 胡学华, 蔡利军. 干细胞治疗椎间盘退变研究现状和趋势的文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(31): 5000-5011.

Li Qiujiang, Fang Xiaomin, Wang Yinbin, Hu Xuehua, Cai Lijun. Current states and tendency of stem cells in the treatment of intervertebral disc degeneration: bibliometric analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(31): 5000-5011.

图/表（结果） 28

2.2 干细胞在椎间盘退变治疗研究中的发文量分析干细胞治疗椎间盘退变的研究年度发文量见图1。

2.3 干细胞治疗椎间盘退变的研究国家或地区分布中国在干细胞治疗椎间盘退变领域发文量最多，文献量高达232篇(37.8%)，其次是美国(174篇)、瑞士(50篇)、日本(40篇)、德国(39篇)和英国(33篇)。在总被引频次和h指数方面，美国均以5 522次和42位居首位，其次依次为中国(3 169次、28)、日本(2 146次、21)、英国(1 818次、21)、瑞士(1 661次、21)和德国(1 093次、18)，见图2。

根据Citespace 5.6.R5软件对其中介中心性进行分析，美国0.75系数显著高于其他国家，说明美国在干细胞治疗椎间盘退变领域的研究影响力重大，而中国发文量居首位，但是中心度值只有0.16，说明与美国在该领域的研究还有较大差距，见图3。

从可视化图谱可见国家间的合作主要以美国、瑞士、荷兰和英国等国家为中心，而中国与其他国家之间的合作不是十分密切，见图4。

2.4 干细胞在椎间盘退变治疗研究中的机构分布从机构发文量方面看，日本东海大学和中国浙江大学总发文量均为29篇，居首位，总体来讲发文量排名前10位中国高校机构共占4席，总成果数最多，并且中国各高校总体的中心度均排前位，其中以中国香港大学中性度0.22位居首位，说明中国各高校机构在干细胞治疗椎间盘退变研究领域的成果显著，影响力也巨大。从可视化图谱可见，与国外高校机构比较，中国各高校机构合作并不密切，例如中国香港大学、中国陆军军医大学、上海交通大学和华中科技大学的合作，见图5-7。

2.5 干细胞在椎间盘退变治疗研究中的学科分布从总发文量上看，在干细胞治疗椎间盘退变性疾病研究方向主要为工程学(205篇)，其次依次为细胞生物学(188篇)、骨科(174篇)、材料科学(133篇) 和临床神经病学(111篇)等方向，基本上偏向于基础研究方向，而相对外科手术学(27篇)方向的发文量甚少。从中心性指标来看，细胞生物学以中介中心性0.6系数值位列首位，其次依次为分子生物化学(0.36)、生物物理学(0.34)、材料科学(0.33) 和实验研究(0.22)等。同样从可视化图谱可见干细胞治疗椎间盘退变性疾病领域的研究方向主要以细胞生物学、组织工程学、骨科和材料科学为中心，相互交叉，相互联系，见图8-10。

2.6 干细胞在椎间盘退变治疗研究中基金分布文章通过对干细胞治疗椎间盘退变研究领域的基金支持情况进行分析，共列举了前20位基金项目，以中国国家自然科学基金项目支持的文献最多，共支持了149篇文献；项目“UNITED STATES DEPARTMENT OF HEALTH HUMAN SERVICES”和“NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH NIH USA”均以72篇文献位列第2名；其中浙江省自然科学基金以支持15篇文献位列6名；此外“AO FOUNDATION”“AOSPINE”和“AO SPINE INTERNATIONAL”分别支持了16，11，9篇文献，均位于Top 20名次内，
见图11。

2.7 干细胞在椎间盘退变治疗研究中作者分析从作者发文量方面看，以日本学者DAISUKE SAKAI学者28篇发文量位居首位，其次依次为爱尔兰学者SIBYLLE GRAD(26篇)、瑞士学者ALINI M(22篇)、日本学者MOCHIDA J(19篇)等，中国陆军军医大学周跃教授以19篇并列第4位；总体中国学者在该领域贡献巨大，Top 20中独占9席。从h指数方面比较，日本学者DAISUKE SAKAI以指数19位列首位，其次依次为爱尔兰学者SIBYLLE GRAD(17)、日本学者MOCHIDA J(16)、瑞士学者ALINI M(15)和英国学者HOYLAND JA(14)等，中国学者总体h指数均较低，位居后位。从总被引频次上看，分别为日本学者DAISUKE SAKAI(1 979次)、日本学者MOCHIDA J(1 632次)、英国学者HOYLAND JA(1 370次)、英国学者RICHARDSON SM(1 253次)、爱尔兰学者SIBYLLE GRAD(1 124次)、瑞士学者ALINI M(1 120次)。爱尔兰学者SIBYLLE GRAD学者中心性以0.71系数值显著高于其他作者，中国学者周跃、李方财作者中介中心性值分别为0.13和0.08。可视化图谱可见分别形成了以DAISUKE SAKAI国外学者为中心，以李方财及陈其昕浙江大学团队为中心，以陆军军医大学周跃教授为中心的合作网络，见图12-14。

2.8.1 作者共被引分析由于文章所纳入的引文文献数目较多，故将最低被引次数设定为55次，最终12 381作者中共有106篇文献纳入分析。通过VOSviewer对满足阈值106篇引文进行共被引强度以及相关性的分析和可视化图谱绘制。通过VOSviewer对参考文献进行聚类分析，共得到了4个聚类，分别用红、绿、蓝、黄4种颜色表示。红色显示第一聚类，共计37位作者，以GRUBER HE、MASUDA K和ROBERTS S学者为中心；绿色显示第2聚类，共计30位作者，以SAKAI D和VADALA G学者为中心；蓝色显示第3聚类，共计22位作者，以RISBUD MV学者为中心；黄色显示第4聚类，共计17篇文献，以ALINI M学者为中心，见图15，16。

SAKAI D学者以被引频次357排名第一，其次依次为RISBUD MV，RICHARDSON SM、GRUBER HE等，见表1。

2.8.2 期刊共被引分析由于文章所纳入的引文文献数目较多，故将最低被引次数设定为60次，最终2 772本期刊中共有111本期刊纳入分析。通过VOSviewer对满足阈值的111本期刊进行共被引强度以及相关性的分析和可视化图谱绘制。通过VOSviewer对期刊进行聚类分析，共得到了4个聚类，分别用红、绿、蓝、黄4种颜色表示。红色显示第1聚类，共计34本期刊，主要方向为椎间盘退变的细胞生物学研究；绿色显示第2聚类，共计31本期刊，主要方向为椎间盘退变的细胞疗法；蓝色显示第3聚类，共计25本期刊，主要方向为椎间盘退行性改变相关的临床试验；黄色显示第4聚类，共计20本期刊，主要研究为生物材料在椎间盘修复中的应用，见图17，18。

期刊《SPINE》与《EUR SPINE J》作为脊柱骨科领域权威期刊，分别以共被引频次584和466排名前2位，随后依次为《J ORTHOP RES》《BIOMATERIALS》和《SPINE J》等期刊，见表2。

2.8.3 参考文献共被引由于文章所纳入的引文文献数目较多，故将最低被引次数设定为40次，最终17 557被引文献中共有103篇文献纳入分析。通过VOSviewer软件对满足阈值103篇引文进行共被引强度以及相关性的分析和可视化图谱绘制。通过VOSviewer对参考文献进行聚类分析，共得到了3个聚类，分别用红、绿、蓝3种颜色表示。红色显示第1聚类，共计48篇文献，主要研究方向为生物材料的椎间盘修复治疗中的应用；绿色显示第2聚类，共计44篇文献，主要研究方向为间充质干细胞在椎间盘内的诱导分化研究；蓝色显示第3聚类，共计11篇文献，主要研究方向为种子细胞移植治疗椎间盘的相关试验研究，见图19，20。

共被引排名前10的参考文献分别从多个方面介绍了骨髓间充质干细胞治疗椎间盘退变的研究，见表3

2.9.1 参考文献共被引时间线图使用Citespace软件绘制参考文献的共被引时间线图，见图21。

2.9.2 关键词共现分析关键词是对文章总体研究内容高度概况的词汇。文章通过所有的文献关键词进行共现分析，发现研究主要集中在髓核细胞、间充质干细胞、椎间盘、退变等关键词方面，相互之间联系也较为密切，见图22。

同时采用LLR算法对所有关键词进行聚类分析并绘制聚类图谱，共得到11个聚类，见图23，表4。

2.10 研究前沿及趋势在上述对关键词进行聚类分析的基础上，采用Citespace软件突现词功能对干细胞治疗椎间盘退变领域的前沿趋势进行探讨，并绘制突现词图谱，共得到19个突现关键词。右侧红色所占有的时间段即为该关键词持续时间。根据关键词突现强度和持续时间可以对该领域研究方向转变大致分为3个阶段：第1阶段为2004至2007年，主要研究集中在椎间盘发生退变后细胞外基质、蛋白多糖和相关基因表达的变化；第2阶段为2008至2016年，主要研究集中在将骨髓间充质干细胞、软骨终板干细胞等多种种子细胞采用细胞移植方法治疗椎间盘退变疾病；第3阶段从2017至2019年新出现的关键词有5个，分别是“injection”“intervertebral discdegeneration”“inflammation”“apoptosis”“needle puncture”，主要集中在细胞凋亡、炎性反应与椎间盘退变的联系以及细胞移植方法学等方面，见图24。

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引言

随着人口老龄化进程加快，脊柱退行性疾病的发生率也逐渐增加，严重影响患者的生活质量同时加重了家庭的负担。慢性腰痛是脊柱退行性疾病所表现的最主要体征[1]。据研究报道，60岁以上老年人慢性腰痛的患病率高达68%。据不完全统计，慢性腰痛已影响了全世界超过6.32亿人，加重了患者及国家的医疗预算成本[2-3]。尽管脊柱退行性病变病因多且复杂，但是椎间盘退变是公认的最重要原因之一。椎间盘主要由髓核和纤维环2部分组成，各部分中所组成的细胞及合成物质亦不相同。纤维环组织主要由类纤维母细胞组成，主要合成Ⅰ型胶原纤维蛋白；髓核主要由类软骨细胞组成，主要合成物质有Ⅱ型胶原纤维蛋白和蛋白多糖等。目前研究均认为髓核是椎间盘发生退变的重要基础，早期椎间盘退变可表现出髓核内细胞数量减少、活性降低以及蛋白多糖的分泌减少[4]。而随着椎间盘退变的进一步发展，会引起椎间盘组织内含水量降低，髓核组织纤维硬化，引起脊柱生物力学改变，造成周围组织关节炎、骨刺形成，最后造成脊髓狭窄、脊椎滑脱、退行性脊柱侧凸和其他由神经压迫引起的疼痛病理改变，如坐骨神经痛等一系列脊柱相关疾病[5-6]。然而超过日常的体力活动或潜在的遗传因素也会加快椎间盘退变的进程，据相关研究报道，大多数30岁以上的人群均有出现椎间盘退变的征象，但并不伴随腰痛等其他不适症状，因此对椎间盘退变的早期诊断及预防是治疗的关键[7]。以往的研究关于椎间盘退变的治疗主要分为手术治疗和保守治疗。对于伴随有轻微腰痛且可耐受，不影响生活质量的患者采取口服消炎、止疼等药物保守治疗；而手术治疗的方式是通过切除退变椎间盘并对脊椎进行融合，这往往会加重邻近节段椎间盘退变的可能同时也给患者带来了昂贵的医疗费用[8]。但以上两种治疗方式并未能从根本上解决退变的病理学变化，因此，需要探索一种旨在恢复椎间盘细胞功能和修复受损组织的生物治疗方法。
近年来，随着学者们对干细胞研究的深入，使得干细胞在椎间盘退变性疾病中得到了广泛的应用，并为临床治疗提供了全新的策略[9]。文献计量学和可视化图谱分析是一种显示科学知识发展进程与结构关系的图形，同时结合相关软件对发表的文献进行定量分析，能够一定程度上反映某领域研究现状以及发展趋势[10]。目前相关研究已得到广泛的应用，但还未见干细胞在椎间盘退变中应用的文献计量学研究报道。文章通过检索Web of Science数据库相关研究，对所纳入文献进行科学图谱绘制及可视化分析，并结合h指数、被引频次和中介中心性等指标分析研究热点及未来发展方向。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 数据检索于2020-06-06对Web of Science Core Collection(科学引文索引数据库核心合集)进行数据检索。以“stem cells”和“intervertebral disc degeneration”为主题词检索，检索条件：语种选择英文，时间跨度为1999至2020年。纳入文献类型为“Article”，排除“Editorial Material”“Letter”“Meeting Abstract”等类型文献。
1.2 数据提取及处理采用Citespace 5.6.R5软件(德雷赛尔大学，美国)和VOSviewer 1.6.15软件(莱顿大学，荷兰)进行可视化分析。通过Web of Science网站对检索结果进行精检。分别对发文总量Top 20的国家/地区和作者逐一进行检索，创建并导出检索报告[包括发文总量、总被引频次(去除自引)和h指数]。对所检索的文献导出，记录内容选择“全记录引用文献”，文件格式选择“全文本”，采用Notepad++软件对导入的原始数据进行处理，重点补充文献缺失信息以及对相同数据进行整合。总被引频次(去除自引)代表着每个国家/地区或作者发表文献被引用的总次数，是世界上较为公认的衡量文献发表质量的重要指标之一[11]。h指数是由Hirsch[12]于2005年所提出用来衡量作者影响力的重要指标，如果某位作者h指数为10，则意味该学者所发表的文章≥10，并且至少有10篇文章分别被其他学者引用10次。中介中心性是Citespace 5.6.R5软件中衡量某一指标重要性的指标，通常将中心性超过0.01定义为关键指标，例如某关键词中心性≥0.01，说明该关键词是某领域的重要节点指标[13]。热点关键词是通过Citespace 5.6.R5软件中突发“Brust”功能进行检测短期内迅速激增的关键词，能够体现某领域研究热点的变化情况[14]。
1.3 数据分析通过Microsoft Excel 2016软件分析作者及国家/地区的发文总量、总被引频次(去除自引)和h指数，以及不同机构、学科、基金支持产出的发文总量，并采用GraphPad Prism 8(美国)软件对数据绘图。最后将所得文献信息全部分别导入Citespace 5.6.R5和VOSviewer 1.6.15软件。Citespace 5.6.R5软件设定条件：因干细胞治疗椎间盘退变疾病研究的第一篇相关文献发表于2003年，因此软件中的时间跨度选择从2003至2020年，时间切片选择1年，阈值选择“每切片前50个节点”。采用VOSviewer 1.6.15软件进行作者共被引和期刊共被引(软件设定条件具体分别见结果部分)，并绘制可视化图谱。
1.4 主要观察指标分别对国家/地区、机构、学科及关键词绘制可视化图谱，并分析该领域的研究现状、热点以及发展趋势。

讨论

3.1 干细胞在椎间盘退变治疗研究中的文献计量学分析通过文献计量学分析软件及可视化图谱对干细胞治疗椎间盘退变疾病研究现状进行评估，主要涉及国家/地区、领域、作者、基金支持和期刊等多个方面，同时结合h指数、总被引频次和中介中心性，对全球近20年来干细胞研究的发展进行分析。干细胞在椎间盘退变疾病中的应用从2003年1篇呈现逐年上升的趋势，同时世界上多个国家和地区共同推动了该领域的发展进步。中国和美国的发文量处于第1，2位，共累积发文量406篇，占全世界发文量的67.12%，说明中国和美国在干细胞治疗椎间盘退变领域的贡献巨大，可能与中美两国椎间盘退变人口基数大以及发病率高有关[16]。然而中国发文量居首位，但在干细胞治疗椎间盘领域研究的总被引频次以及h指数远低于美国，说明中国在该领域研究还不够深入，与发达国家(美国和日本等)还存在一定的差距。同时中国在该领域中心度仅0.16，显著低于美国、意大利、德国和中国台湾地区，与其他国家/地区间的合作较少。
从机构发文量上分析，中国香港大学和浙江大学分别位居首位和第4位，同时香港大学以中心性0.22位居首位，说明中国各高校机构在干细胞治疗椎间盘退变领域的贡献及影响巨大。中国香港大学CHEUNG KMC教授团队主要集中于分子水平上研究如何调控间充质干细胞后代分化，并且相关研究均有较高的引用率[17-18]。中国浙江大学李方财、陈其昕教授团队在该领域影响巨大，他们在通过构建生物支架和引入生长因子提高髓核间充质干细胞生物学修复功能方面展开了深入的研究[17-22]。中国陆军军医大学周跃教授团队同样在诱导间充质干细胞分化研究方向做出了巨大贡献[23]。从图谱上看中国各高校之间有合作，但是不够密切，加强各高校合作以及各高校与国外高校或研究机构的合作将更有利于提高中国在干细胞治疗椎间盘退变领域的影响力和竞争力。
3.2 干细胞在椎间盘退变治疗研究中的热点分析通过对关键词聚类分析可以分析干细胞在椎间盘治疗中的研究热点。
3.2.1 聚类0：椎间盘退变椎间盘发生退变的机制因素众多，但目前被世界所公认的观点，髓核细胞凋亡、数量及活性降低是最重要的原因。椎间盘内髓核细胞处于缺氧、酸性、高渗等微环境中，缺乏周围血液营养供应，因此有别于椎间盘内其他细胞的特性。而椎间盘内髓核细胞数量少，细胞再生速率低于细胞凋亡、衰老的速率，自然状态下退变的椎间盘很难再生修复达到理想的效果。因此迫切需要寻找一种可以替代退变髓核细胞的种子细胞延缓椎间盘退变的进程。而髓核细胞与软骨细胞在分子标记和细胞表型方面都非常相似，因此能够分化为类软骨细胞的干细胞是细胞移植治疗椎间盘退变的最佳来源[4]。目前，关于骨髓和脂肪来源间充质干细胞的研究已经日趋成熟，而关于椎间盘周围潜在的干细胞的研究还有待更深入的研究。
3.2.2 聚类1：迁移间充质干细胞在适宜环境下可以向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种细胞分化。在机体调控下，间充质干细胞通过向新组织不断的迁移过程中对生理条件下的组织进行更新或对病理条件下的组织进行修复。SAITO等[24]学者首次提出间充质干细胞的归巢能力，当机体受到刺激后，处于“静止”或“休眠”状态的间充质干细胞会被激活，向受损伤的组织器官进行迁移，实现对部分组织的替代、修复；同时间充质干细胞表面的细胞因子受体与相应的配体结合进一步促进细胞的迁移。PEREIRA等[25]制备了透明质酸水凝胶作为基质细胞衍生因子1α(stromal-derived factor- 1alpha，SDF-1α)在退行性腰间盘中招募间充质干细胞的传递系统，结果表明，水凝胶中释放的SDF-1α增加了IVD组织中招募间充质干细胞的数量及其迁移距离。大量的研究发现SDF-1/CXCR4，HGF/c-Met和HMGB1/RAGE等均与间充质干细胞迁移密切相关[26-28]。因此，深入研究干细胞归巢机制对干细胞治疗椎间盘退变研究来讲至关重要。
3.2.3 聚类2：脊索细胞众多的研究表明髓核外基质内存在刺激细胞生长、分化的细胞因子，能够对退变椎间盘的再生、修复发挥重要作用。然而多数的种子细胞均不适应椎间盘内低氧、低糖、高渗等严峻环境。因此有学者通过体外模拟椎间盘内微环境的变化，结果发现脊索细胞具有比髓核细胞更强的耐受环境的能力，因此脊索细胞被推测是作为椎间盘移植的最佳种子细胞来源[29]。然而，脊索细胞在10岁的人椎间盘内已经消失，脊索细胞的消失早于椎间盘退变，因此无法从成人椎间盘内提取分离得到用于椎间盘再生疗法的细胞。因此，众多的研究方向转变为通过诱导具有多重分化潜能的骨髓间充质干细胞分化成脊索细胞。李德芳等[30]通过猪髓核外基质诱导骨髓间充质干细胞，结果成功分化成具有脊索细胞表型的脊索样细胞，为椎间盘退行性变的细胞移植提供了更为可靠的种子来源。
3.2.4 聚类3：京尼平可靠的生物支架材料需要为移植细胞提供可黏附、适合生长的稳定的结构。椎间盘细胞外基质中天然存在的Ⅰ型胶原蛋白，因其低抗原性、良好的稳定性和生物相容性而得到广泛的应用，然而天然的胶原蛋白降解速度不受控制，而且机械性能较差，因此不适用为远期细胞移植的生物支架材料[31]。京尼平具有低毒性、良好细胞相容性和高效交联性等多重优势，是从栀子苷中提取的一种天然交联剂[32]。众多的研究表明，京尼平与胶原蛋白交联后生物材料的稳定性和降解速率得到了显著改善，同时对间充质干细胞毒性低[33-34]。PENG等[35]构建了一种京尼平交联脱细胞纤维环水凝胶(g-DAF-g)用于退变椎间盘治疗，结果发现京尼平交联后生物材料的机械强度得到了显著的提高，椎间盘内髓核含水量也得到了明显改善，为早期纤维环损伤或撕裂提供了更方便、快捷的治疗方法。
3.2.5 研究热点分析早期发表的参考文献会出现高频引用的现象，因此文章还通过分析核心参考文献来了解当前的研究热点。文章列出了共被引频次靠前的10篇参考文献，根据共被引频次排序，首先是OROZCO等[36]于2011年发表的文章，该文主要介绍了通过将自体骨髓间充质干细胞注入10例腰椎间盘退行性改变的患者中，随访1年观察患者疼痛改善明显，椎间盘高度未见恢复，但椎间盘内含水量明显增加，提示骨髓间充质干细胞可能成为椎间盘退变治疗的替代疗法。同样SAKAI等[37]报道证实自体骨髓间充质干细胞移植能够增加椎间盘细胞的增殖与存活和蛋白多糖含量。尽管椎间盘疾病的发病率很高，但人们对椎间盘细胞的变化及其随年龄增长椎间盘退变的再生潜能知之甚少。因此SAKAI等[38]于2012年首次介绍了一种从功能性髓核祖细胞诱导的髓核细胞分化的实验模型，同时发现Tie2表达对髓核细胞的生长存活至关重要，是椎间盘退变的敏感标志物，为椎间盘退变的再生疗法提供了新的诊断标准。此外，VADALA等[39]在将自体骨髓间充质干细胞注射入兔椎间盘退变模型后未观察到明显的椎间盘再生，同时椎间盘内也未发现标记的间充质干细胞，但却发现注射的细胞迁移到椎间盘外形成了不良的骨赘，此结果并不能从中发现迁移的病因，但可以一定程度上反映出该种方法治疗的潜在不良反应，因此研究者提出椎间盘的再生治疗中应控制细胞的不良迁移和分化，更多的考虑细胞载体系统来增加椎间盘内细胞的存留，减少治疗的不良反应。SAKAI等[40]于2015年指出目前的大部分动物和人体试验数据均表明细胞移植对早期退变椎间盘再生很有希望，但最佳细胞来源和细胞载体方面仍存在问题。由于椎间盘内天然无血管分布，使得通过向椎间盘内注射种子细胞成为给药的惟一途径。目前的研究表明细胞注射疗法可靠，但长期的结果仍是未知的。对椎间盘进行穿刺自身就是一种外源性损伤，会进一步加速细胞的凋亡和衰老[41]。因此，众多学者将研究的重点放在选择合适的细胞移植载体上。目前研究较多的载体有胶原凝胶、透明质酸凝胶和海藻酸钠等[42-45]，这些凝胶具有高度的生物相容性和足够的生物力学特性，为退行性腰椎间盘部位骨髓间充质干细胞植入后的腰椎间盘再生和防止进一步退变提供了良好的环境，同时也减少了细胞渗漏导致异位骨赘的形成[44]。HUSSAIN等[46]从组织学和放射学水平评估同种异体间充质干细胞与高密度胶原凝胶(MSC-seeded HDC gel)植入绵羊退行性腰椎间盘模型的效果，结果发现MSC-seeded HDC gel能安全地植入损伤的椎间盘中，并能在活羊体内维持到6周，同时改善了椎间盘含水性及髓核、纤维环的组织结构。除了上述文献外，其他高共被引频次的论文也应该受到重视。HIYAMA等[47]通过构建犬的椎间盘退变模型，结果发现骨髓间充质干细胞移植后可分化为表达FasL的细胞，从而有助于维持腰椎间盘免疫特权。RICHARDSON等[48]报道髓核细胞和间充质干细胞共培养可以促进间充质干细胞向髓核细胞分化，但只有在细胞与细胞相互接触的情况下，同时最佳的细胞比例在3∶1(髓核细胞∶间充质干细胞)。由于髓核细胞周围的无血管环境，该部位具有免疫特权，能够明显降低间充质干细胞移植后的免疫排斥反应的风险。有研究表明，间充质干细胞移植会造成周围骨细胞的形成，软骨的再生表现为骨化或者肥大。同样，动物实验表明髓核细胞和间充质干细胞的细胞比例控制在3∶1是间充质干细胞向髓核细胞分化的关键。此外，RISBUD等[49]构建体外实验将大鼠骨髓间充质干细胞固定于三维海藻酸水凝胶，分别在缺氧和转化生长因子β的作用下观察标记的间充质干细胞的分化情况，结果表明缺氧和转化生长因子β能够明显促进间充质干细胞向髓核细胞表型分化，证实间充质干细胞能够用于治疗退变的椎间盘。同样，SAKAI等[50]和STECK等[51]均通过实验证实间充质干细胞能够分化为髓核细胞表型细胞，很有可能成为椎间盘再生治疗的替代来源。
共被引排名前10位的参考文献分别从多个方面介绍了骨髓间充质干细胞治疗椎间盘退变的研究。不难发现，其中7篇均与骨髓间充质干细胞髓核样诱导分化有关，有2篇涉及椎间盘再生治疗中最佳细胞来源和细胞载体，1篇与退变椎间盘再生治疗的临床试验研究有关。聚类关键词“intervertebral disc degeneration”“migration”“notochordal cells”“genipin”和“hydrogel”刚好与之对应，由此印证了当前的研究热点为间充质干细胞髓核样分化、椎间盘再生治疗中的最佳细胞来源和细胞载体选择和椎间盘再生治疗的临床有效性和生物安全性。
3.3 干细胞在椎间盘退变治疗中的研究前沿与趋势对关键词突现的分析可以对某领域研究前沿和最新进展进行把握。从2017至2019年新出现的关键词有5个，主要集中在细胞凋亡、炎性反应与椎间盘退变的联系以及细胞移植方法学等方面。细胞凋亡是在机体内凋亡蛋白酶参与下的细胞程序性死亡的过程。当机体组织受到严重的外界刺激后，细胞代谢加快出现凋亡或衰老，而异常细胞凋亡会影响细胞外基质代谢的稳定，同时与周围细胞相互作用分泌各种炎性介质，加速椎间盘退变的发生[52]。而且椎间盘内天然不含血管和免疫细胞，如果不能有效干预椎间盘内细胞的凋亡将会导致过敏反应，进一步加速椎间盘退变的进程[53]。相反，微环境中炎性因子分泌增多会进一步加速细胞异常凋亡的发生，目前研究较多的炎性因子为白细胞介素1和肿瘤坏死因子α[54]。因此对细胞凋亡的深入认识及干预可以一定程度上减缓椎间盘退变的发生，可以作为一种潜在的治疗方法。有研究报道，间充质干细胞可以释放一种与膜内容物相结合的一种囊泡(外泌体)，可以诱导间充质细胞抑制细胞凋亡，促进其对组织的修复作用[55-57]。CHEN等[58]在大鼠椎间盘退变实验中发现，将间充质干细胞外泌体转入椎间盘髓核细胞内可以抑制肿瘤坏死因子诱导的髓核细胞凋亡，而细胞自噬与凋亡、炎症因子有着密切的联系。JIANG等[59]研究发现SIRT1通过促进自噬保护退变的人髓核细胞免受凋亡。MIYAZAKI等[60]利用人椎间盘髓核细胞体外实验，加入重组人SIRT1(rhSIRT1)，用3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制自噬，结果发现，椎间盘髓核细胞数量减少，自噬增强；重组人SIRT1可抑制细胞数量的减少，并诱导自噬活性的增加，降低细胞凋亡率，而联合使用重组人SIRT1和3-甲基腺嘌呤可显著减少细胞数量和自噬，增加细胞凋亡率，提示重组人SIRT1可能是治疗退行性椎间盘疾病的有效药物。以上均说明凋亡和炎性反应与椎间盘退变密切相关，随着未来对细胞自噬和外泌体研究的深入，有助于发展退行性椎间盘疾病的新治疗方法。
3.4 文章局限性文章只检索了Web of Science数据库，同时只纳入了以英文语种发表的文献，未重视部分以中文发表的高质量文章，但Web of Science数据库所纳入的文献质量等级较高，很全面覆盖了干细胞在椎间盘治疗中的高质量研究，因此，分析的结果相对可靠。
3.5 小结和展望文章总结了近20年间干细胞治疗椎间盘退变相关文献的出版信息，包括来源国家/地区、机构、作者、基金支持和出版期刊等。在此基础上分析了全球该领域的研究热点，并预测了未来流行趋势。椎间盘退变是多种因素共同作用的复杂疾病，要想实现逆转退变的进程较为困难。目前的治疗方法主要目标在于缓解患者疼痛症状，因此寻找退变椎间盘再生修复的方法至关重要，深入椎间盘退变的发生机制同样意义重大。干细胞在椎间盘退变治疗领域发文量也不断增加，研究也在不断深入，目前主要集中于间充质干细胞髓核样分化、椎间盘再生治疗中的最佳细胞来源和细胞载体构建和椎间盘再生治疗的临床有效性和生物安全性；深入探究椎间盘退变的凋亡和炎性反应相关机制和提高细胞移植方法学是今后该领域的发展趋势。研究者应当把握干细胞治疗椎间盘退变研究的热点和趋势，增强与国内外机构的交流合作，深入探索优势领域，将研究成果早期、安全的应用到临床实践，使退变椎间盘的细胞疗法成为现实。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

干细胞治疗椎间盘退变研究现状和趋势的文献计量学分析

Current states and tendency of stem cells in the treatment of intervertebral disc degeneration: bibliometric analysis

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