红细胞分布宽度、纤维蛋白原与D-二聚体预测糖尿病足发生发展风险的价值

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1319

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (23): 3716-3721.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1319

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红细胞分布宽度、纤维蛋白原与D-二聚体预测糖尿病足发生发展风险的价值

黄泳清，沈洁，袁思捷，潘道延

(南方医科大学第三附属医院内分泌与代谢科，广东省广州市 510630)

收稿日期:2019-02-22 出版日期:2019-08-18 发布日期:2019-08-18
通讯作者: 沈洁，教授，主任医师，博士生导师，南方医科大学第三附属医院内分泌与代谢科，广东省广州市 510630
作者简介:黄泳清，女，1990年生，广东省高州市人，汉族，2019年南方医科大学在读硕士，主治医师，主要从事内分泌与代谢学研究。
基金资助:
广州市健康医疗协同创新重大专项(201604020007)，项目负责人：沈洁

Value of erythrocyte distribution width, fibrinogen and D-dimer in predicting the occurrence and development risk of diabetic foot

Huang Yongqing, Shen Jie, Yuan Sijie, Pan Daoyan

(Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China)

Received:2019-02-22 Online:2019-08-18 Published:2019-08-18
Contact: Shen Jie, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China
About author:Huang Yongqing, Master candidate, Attending physician, Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China
Supported by:
the Health and Medical Collaborative Innovation Project of Guangzhou, No. 201604020007 (to SJ)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
红细胞分布宽度(RDW)：是反映红细胞体积异质性的参数，用红细胞体积大小的变异系数来表示，比血涂片上红细胞形态大小不均的观察更客观、准确。
D-二聚体(D-Dimer)：是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。

摘要
背景：血栓形成相关指标红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体可能是预测糖尿病足发生发展的重要标志。
目的：分析红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体预测糖尿病足发生发展风险的临床价值。
方法：收集糖尿病足患者81例、2型糖尿病患者82例、健康人67例做回顾性病例-对照分析。临床研究的实施符合南方医科大学第三附属医院对研究的相关伦理要求。所有受试者及家属对试验过程均知情同意，并签署知情同意书。对比3组受试者红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体；Logistic 回归分析糖尿病患者糖尿病足的相关危险因素；应用受试者工作特征曲线得出红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体对预测糖尿病足发生的最佳切点及其敏感性、特异性；利用Spearman相关分析分析红细胞分布宽度、纤维蛋白原与D-二聚体的相关性。
结果与结论：①糖尿病足组红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体均高于2型糖尿病组及健康组(P=0.000)；②二元逻辑回归分析提示纤维蛋白原升高是糖尿病足的独立危险因素(OR=4.253，P=0.046)；红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与糖尿病足的相关系数分别为0.616，0.724，0.797，P均小于0.001。③受试者工作特征曲线分析提示，红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体预测糖尿病足发生的切点分别为40%、3 g/L、329 mg/L，敏感度分别为77.78%，72.73%、93.33%，特异度分别为71.95%、92.98%，88.24%；④结果说明，红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体对预测糖尿病足的发生发展风险具有一定的临床意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-7558-2955(黄泳清)

关键词: 糖尿病足, 红细胞分布宽度, 纤维蛋白原, D-二聚体, 风险

Abstract:

BACKGROUND: Thrombosis-related indexes red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer may be the important markers of predicting the occurrence and development of diabetic foot.
OBJECTIVE: To investigate the clinical value of red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer in predicting the occurrence and development risk of diabetic foot.
METHODS: Eighty-one patients with diabetic foot and 82 patients with type 2 diabetes mellitus, and 67 healthy people were enrolled to conduct respective case-control analysis. The study was in accordance with the ethical guidance of the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University. All patients and their relatives signed the informed consents. The red blood cell distribution width, fibrinogen, and D-dimer were compared among groups. The related risk factors of diabetic foot were analyzed by logistic regression. The best cut-off points, sensitivity and specificity of red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer for predicting the occurrence of diabetic foot were obtained by receiver operating characteristic curve. The correlation of red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer was analyzed by Spearman correlation analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer in the diabetic foot group were significantly higher than those in the type 2 diabetes mellitus group and healthy group (P=0.000). (2) Binary logistic regression analysis indicated that elevated fibrinogen was an independent risk factor for diabetic foot (OR=4.253, P=0.046). The correlation coefficients of red blood cell distribution width, fibrinogen, and D-dimer with diabetic foot were 0.616, 0.724 and 0.797, respectively (all P < 0.001). (3) Receiver operating characteristic curve analysis showed that the cut-off points of red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer for predicting the occurrence of diabetic foot were 40%, 3 g/L and 329 mg/L, with sensitivity of 77.78%, 72.73%, 93.33% and specificity of 71.95%, 92.98% and 88.24%, respectively. (4) To conclude, red blood cell distribution width, fibrinogen and D-dimer have certain clinical significance in predicting the occurrence and development risk of diabetic foot.

Key words: diabetic foot, red blood cell distribution width, fibrinogen, D-dimer, risk

中图分类号:

R446

黄泳清，沈洁，袁思捷，潘道延. 红细胞分布宽度、纤维蛋白原与D-二聚体预测糖尿病足发生发展风险的价值[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(23): 3716-3721.

Huang Yongqing, Shen Jie, Yuan Sijie, Pan Daoyan. Value of erythrocyte distribution width, fibrinogen and D-dimer in predicting the occurrence and development risk of diabetic foot [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(23): 3716-3721.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析纳入糖尿病足组81例，2型糖尿病组82例，健康组67例，试验过程无脱，全部进入结果分析。

2.2 各组一般资料及实验室指标比较 3组之间年龄、性别差异无显著性意义；糖尿病足组和2型糖尿病组糖化血红蛋白水平差异无显著性意义。K-W检验表明每组的计量资料是正态分布，方差均匀性检验(F 检验)表明各组间方差是均匀的，见表1。

方差分析表明，3组的红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体、红细胞分布宽度指标存在差异，P值均为0.000。组间比较表明，糖尿病足组的红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体、糖化血红蛋白均高于2型糖尿病组和健康组(P < 0.001)；2型糖尿病组的纤维蛋白原、D-二聚体、糖化血红蛋白比健康组高(P < 0.05)，但红细胞分布宽度比健康组低，差异无显著性意义。检验显示3组间血压和血脂差异有显著性意义(P ≤ 0.01)。受试者分组流程图见图1。

2.3 影响糖尿病足的相关危险因素将方差分析检验及χ²检验中有统计学意义的血压、血脂、红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体纳入二元逻辑回归分析，结果显示，纤维蛋白原是糖尿病足的独立危险因素，见表2。

2.4 红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与糖尿病足、Wagner分级的相关性 Spearman相关分析显示红细胞分布宽度与纤维蛋白原、D-二聚体、Wagner分级、是否发生糖尿病足的相关系数分别为0.404，0.533，0.494，0.616，P < 0.001；纤维蛋白原与D-二聚体、Wagner分级、是否发生糖尿病足的相关系数分别为0.709，0.367，0.724， P < 0.001；D-二聚体与是否发生糖尿病足的相关系数为0.797，P < 0.001；D-二聚体与Wagner分级不相关。

2.5 红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体早期预测糖尿病足的敏感性、特异度及最佳切点红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体的受试者工作特征曲线阴影下面积分别为0.854，0.903，0.961；诊断糖尿病足最佳切点分别40%，3 g/L，329 mg/L，敏感度分别为77.78%，72.73%，93.33%，特异度分别为71.95%，92.98%，88.24%。利用logistics回归模型得出联合上述3个指标的预测概率，以此得阴影下面积、出最佳切点、相应的敏感性和特异性分别为0.982，0.864 4，93.33%，93.10%。见图2。

2.6 红细胞分布宽度、纤维蛋白原对不同分级糖尿病足预测的最佳切点红细胞分布宽度对糖尿病足的Wagner分级为1级、2级，3、4、5级的预测最佳切点分别为38%、41%、43%；纤维蛋白原对不同分级的糖尿病足预测的最佳切点均为3 g/L。

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引言

糖尿病足(WHO定义为糖尿病足部溃疡)是糖尿病常见并发症之一。据最新统计，糖尿病患者中糖尿病足发病率为1%-4%，且以每年2%速度递增^[1]，据估计全球每年有超过100万因此施行截肢术^[2]。国外资料显示，85%的糖尿病截肢患者由下肢血管病变引起^[3]。因此，对糖尿病足的发生和下肢血管病变风险的预测显得非常重要。既往研究多侧重探讨糖尿病足的综合管理及相关危险因素，但糖尿病足早期、微血栓形成、轻微血管病变的临床症状不易被发现，且国内外并没有特异性协助诊断糖尿病足的实验室检验指标。目前急性期反应物白细胞、C-反应蛋白、中性粒细胞计数和血小板用作糖尿病足部溃疡患者截肢的预测因子，但上述指标反映糖尿病足部溃疡疾病严重程度的准确性却不高^[4-5]，且截肢或部分下肢的截肢通常是发生在足部溃疡之前。有研究提示红细胞分布宽度与血管病变严重程度相关^[6-7]，可用于预测无症状颈动脉硬化栓塞的发生及无症状冠状动脉粥样硬化^[8-9]。

D-二聚体升高的患者血栓形成的风险很高，正常范围内的D-二聚体可排除对肺栓塞和深静脉血栓形成的诊断^[10-11]。纤维蛋白原有增加血液黏度和促进血小板聚集的作用^[12-13]，可造成血液高凝状态，是血栓形成的基础条件之一。这些研究表明红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与血管病变和血栓形成显著相关。如果能在2型糖尿病患者出现外周血管病变及微血管病变而未出现足部溃疡时，提前预测其发生发展的风险，提早实施干预措施，这对降低截肢率意义重大。已有研究发现糖尿病足的发生与下肢血管微血栓有关，但利用微血栓机制预测糖尿病足的发生的临床研究十分缺乏，血清纤维蛋白原、D-二聚体指标已被证实有良好的微血栓预测指标，另外，红细胞分布宽度亦被认为与微血栓的形成有关，并可用于预测颈动脉硬化及无冠状动脉粥样硬化等。因此，文章回顾性分析红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与糖尿病足的关系，探索联合上述3项指标预测糖尿病足发生风险的效果，为临床工作提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计病例-对照。

1.2 时间及地点患者来源于2013年1月至2017年12月期间在南方医科大学第三附属医院住院的糖尿病足和2型糖尿病患者。

1.3 对象收集了同期在南方医科大学第三附属医院住院的糖尿病足和2型糖尿病患者分别为81，82例，另收集体检科健康人群67例作为健康组。

糖尿病足Wagner分级标准^[14]：一级，不涉及肌腱、胶囊或骨骼的浅溃疡；二级，深层溃疡渗透到肌腱或关节囊；三级，骨髓炎的严重溃疡；四级，坏疽；五级，大坏疽需要大截肢。

糖尿病患者纳入标准：①糖尿病足组纳入病例为因糖尿病足初次就诊该院且无其他血管并发症及下肢周围神经病变患者；②纳入病例为初次在南方医科大学第三附属医院诊断为2型糖尿病。

糖尿病患者排除标准：①<45岁以下、>75岁有吸烟喝酒嗜好的患者；②合并冠心病、心肌梗死、动静脉栓塞及新发、陈旧脑血管意外事件、死亡患者；③血液疾病、肿瘤及其他严重感染疾病患者；④风湿免疫疾病等需要应用激素治疗及应用凝血功能有影响的药物的患者。

健康组入选标准：空腹血糖及糖化血红蛋白正常并无心脑血管新发及陈旧病病史，无重大手术史，无各类传染病、遗传病史。

作者承诺绝不会对外泄露患者信息，并取得南方医科大学第三附属医院伦理证明。所有受试者及家属对试验过程均知情同意，并签署知情同意书。

1.4 方法

1.4.1 收集基本资料记录年龄、性别、血脂(血脂升高包括三酰甘油、胆固醇升高)、糖化血红蛋白、高血压病史。

1.4.2 收集血液指标收集指标包括红细胞分布宽度和纤维蛋白原、D-二聚体。所有血液样本均是入院后次日清晨采集空腹静脉血，送至该院临床检验科完善血常规、凝血5项、血脂、糖化血红蛋白等检查。

1.5 主要观察指标 ①实验室指标的比较；②影响糖尿病足的相关危险因素；③红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与糖尿病足、Wagner分级的相关性；④红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体早期预测糖尿病足的敏感性、特异度及最佳切点；⑤红细胞分布宽度、纤维蛋白原对不同分级糖尿病足预测的最佳切点。

1.6 统计学分析利用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以x(_)±s表示，通过单因素方差分析检验组间差异，并通过LSD-t 检验分析两组之间的差异。计数资料表示为百分比，并且使用χ²检验比较组间差异。利用二元 Logistic回归分析筛选影响糖尿病足的相关危险因素。Spearman相关分析用于分析红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体之间的相关性以及三者与是否发生糖尿病足及Wagner分级的相关性。通过糖尿病足的诊断作为阳性结果计算受试者工作特征(ROC)曲线下面积，获得具有最高敏感性及特异性的红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体切点；同时得出红细胞分布宽度、纤维蛋白原对不同分级糖尿病足预测的最佳切点。P < 0.05认为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

糖尿病足的临床表现包括糖尿病神经性病变、周围血管疾病、神经性关节病、溃疡形成、糖尿病足性骨髓炎和糖尿病足所致截肢^[15]。此外，血糖过高，损伤多形核白细胞功能和诱发甲癣及趾蹼癣感染，导致皮肤破裂，形成糖尿病足溃疡^[16-17]。另有研究报道应激与糖尿病足发生发展密切相关^[18]。但研究血栓形成与糖尿病足的相关性报道较少。既往研究表明红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与血管病变、血栓形成相关，研究结果也表明，糖尿病足组中红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体显著高于2型糖尿病组、健康组，且红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体与是否发生糖尿病足强相关，因此，将红细胞分布宽度、D-二聚体、纤维蛋白原联合起来探讨其与糖尿病足的关系有助于阐明血栓形成与糖尿病足的关系及其在预测糖尿病足血管病变发生发展中的应用。

红细胞的分布宽度是在标准的全血计数中记录的一种衡量红细胞大小变化的量度^[19-20]。通常，红细胞的大小是标准的，但是与无效红细胞生成或增加的破坏有关的疾病会导致异质性增加而导致更高的红细胞分布宽度^[20]。除了形成糖化血红蛋白外，糖尿病足患者持续高血糖状态使红细胞膜内蛋白糖基化，降低变形能力，改变红细胞的力学性能，增加黏附性，并增加渗透脆性，导致红细胞结构和血流动力学特性的变化^[21-22]。这些红细胞及血流动力学变化是静脉血栓栓塞的危险成分^[23]。且研究表明红细胞分布宽度与内皮功能障碍有关^[24-26]。由此推测糖尿病足患者出现红细胞分布宽度升高时已经出现血管病变，形成血栓栓塞的基本条件，也可能已有微血栓形成。已有研究表明红细胞分布宽度在2型糖尿病患者中显著升高^[27-28]，并可作为糖尿病肾病的风险预测及预后评估指标^[28]，推测其机制可能是炎症反应、氧化应激及动脉血栓形成等造成的微血管病变。此次研究中，糖尿病足组的红细胞分布宽度显著高于2型糖尿病组和健康组，差异有显著性意义，推测其机制可能是糖尿病足发生早期出现红细胞变性包括变形、黏附性增加、渗透性增加，随着疾病的发展，继而出现血流动力学改变、内皮细胞功能障碍、动脉粥样硬化和血栓形成。另外此次研究结果也提示红细胞分布宽度与Wagner分级强相关，因此在排除影响红细胞的其他因素，如激素、血液病等后，红细胞分布宽度数值有助于评估糖尿病足血管病变的发生发展风险及其严重程度。

纤维蛋白原是由肝脏合成的具有凝血功能必不可少的血浆糖蛋白。有研究将纤维蛋白原用于评估糖尿病足严重程度和监测糖尿病足溃疡患者病情进展^[29]，但仅阐明纤维蛋白原通过炎症机制与糖尿病足相关。纤维蛋白原是血小板聚集和血液粘度的重要决定因素^[12-13]，也可能在内皮损伤中起作用，包括形成低渗透纤维蛋白凝块^[30]、血栓形成^[31]、血流异常^[32]、血小板活化^[33]，最终促进亚临床动脉粥样硬化的发展^[34]。因此，纤维蛋白原在糖尿病患者的动脉病变被广泛研究^[35-36]。纤维蛋白原不仅与糖尿病足的炎症反应相关，更与其血管病变及血栓形成相关。此次研究结果提示纤维蛋白原是糖尿病足的独立危险因素，糖尿病足组的纤维蛋白原水平较2型糖尿病组、健康组均显著升高，同时，2型糖尿病组高于健康组，差异有统计学意义，这与之前的研究一致^[29]。因此推测其内在机制为糖尿病足组患者在外周血管病变早期，下肢微血管的血栓加速形成以及微血管炎的纤维化，可见在排除感染、肿瘤及大血管栓塞等病后，纤维蛋白原对于糖尿病足血管病变能起到早期协助诊断的作用。此次研究采用受试者工作特征曲线得出纤维蛋白原预测糖尿病足发生的敏感度不高，在预测糖尿病足发生发展风险中应结合其他敏感度较高的指标提高其准确性。

D-二聚体是纤维蛋白原衍生的交联纤维蛋白的特异性降解产物，其通过纤维蛋白溶解酶的纤溶酶降解产生。其水平的增加反映了高凝状态及继发纤维蛋白溶解。D-二聚体在正常范围内用以排除对肺栓塞和深静脉血栓形成的诊断^[11，37]。因此，它是血浆中表明血栓形成和血栓栓塞的标志物^[38]。既往研究表明糖尿病患者体内通过增加血栓性倾向，与高凝血状态联系在一起^[39]，出现了血栓形成的基础，这是由于凝血因子的形成和凝血作用的延长^[40]。这与此次研究中D-二聚体在2型糖尿病组较健康组升高的结果一致。另外，此次研究结果提示D-二聚体在糖尿病足组较2型糖尿病组、健康组中明显升高，且与红细胞分布宽度、纤维蛋白原存在强相关性，其内在机制可能是在糖尿病足早期体内微血管病变中存在高凝状态，或已有微血栓形成。有研究表明D-二聚体可用于反映2型糖尿病血管病变进展的阶段，从微血管病变到大血管病变，直至心血管事件发生^[41]。糖尿病足是2型糖尿病血管病变造成的并发症之一。因此，D-二聚体可联合红细胞分布宽度、纤维蛋白原用于预测糖尿病足血管病变的发生发展，但其与Wagner分级不相关，不可判断糖尿病足的严重程度。且需要注意的是，D-二聚体在临床上的诊断价值在于排除血栓性疾病，而2型糖尿病的外周血管病变导致的血管栓塞不单累及下肢血管，此次研究受试者工作特征曲线工作特征曲线也提示D-二聚体浓度的升高对于诊断糖尿病足的特异性还比较欠缺，应注意排除其他脏器小血管栓塞的可能，并联合其他特异性较高的指标以提高其准确性。

虽然也有研究表明糖尿病足中红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体的升高与炎症反应相关，但炎症反应并不是糖尿病足血管病变中主要的发病机制。糖尿病足患者体内红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体升高的机制尚未清楚，仍需要大量基础实验探索。总之，此次研究表明，糖尿病足患者的红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体水平显著升高，并与糖尿病足的发生强相关，任何单独一个指标都未能兼顾预测糖尿病足发生发展的敏感度和特异度，只有联合起来才得到更好的预测作用。因此，此次研究首次联合红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体预测糖尿病足血管病变的发生和严重程度，为临床预测提供了理论依据。

研究存在一定的局限性：首先研究是回顾性分析，只写明高血压病史，无血压具体数值；其次，在治疗期间，我们没有评估红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体的时间依赖性变化；第三，研究对象的数量相对较少；第四，这项研究是在一个城市大学的附属医院里进行的，其达标人群有限。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

红细胞分布宽度、纤维蛋白原与D-二聚体预测糖尿病足发生发展风险的价值

Value of erythrocyte distribution width, fibrinogen and D-dimer in predicting the occurrence and development risk of diabetic foot

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