盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎的可行性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0058

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

种植体周围黏膜炎：指发生在口腔种植体周围软组织的可逆炎症，其根本病因是种植体上的细菌微生物，即由于口腔卫生不良，造成种植体周围菌斑堆积，刺激机体产生炎症反应，临床表现为黏膜的红肿、探诊出血甚至溢脓等。

菌斑指数：由Silness和Loe在1964年提出，根据牙面菌斑的厚度记分，用于评价口腔卫生状况和衡量牙周病防治效果。用视诊结合探针的方法检查，检查是用探针轻划牙面，根据菌斑的量和厚度记分。菌斑指数科检查全口牙面，也可检查选定的几颗牙。每颗牙检查4个牙面，即近中颊面、正中颊面、远中颊面以及舌面。每颗牙的记分为4个牙面记分之和除以4，个人记分为每颗牙记分之和除以受检牙数。

背景：近年在牙周袋使用抗生素是预防和治疗种植体周围炎的新方案。

目的：分析盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎的有效性。

方法：纳入80例种植体周围炎患者，其中男38例，女42例，年龄20-32岁，分2组治疗，试验组(n=40)在牙周袋底部注入盐酸米诺环素软膏，对照组(n=40)在牙周袋底部注入碘甘油，1次/周；同时选择无种植体周围炎患者作为正常对照组(n=40)。治疗4周后，检测3组患者探诊指数、出血指数、菌斑指数、黑色素普雷沃菌、口腔链球菌检出情况，同时统计试验组与对照组临床治疗有效率。

结果与结论：①治疗前，试验组与对照组的探诊指数、出血指数、菌斑指数、黑色素普雷沃菌检出例数、口腔链球菌检出例数均高于正常对照组(P < 0.05)，试验组与对照组上述指标比较差异无显著性意义；②治疗4周后，试验组与对照组的探诊指数、出血指数、菌斑指数、黑色素普雷沃菌检出例数、口腔链球菌检出例数均高于正常对照组(P < 0.05)，试验组与对照组治疗后的上述指标均低于治疗前(P < 0.05)，试验组上述指标均低于对照组(P < 0.05)；③试验组治疗后的临床有效率高于对照组(98%，75%，P < 0.05)；④结果表明，酸米诺环素软膏可有效治疗种植体周围炎，同时可抑制产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌的定植。

ORCID: 0000-0003-1111-1489(刘欧)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 盐酸米诺环素软膏, 疗效, 生物材料, 种植体周围炎

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, the topical use of antibiotics in periodontal pockets has become a new regimen for the prevention and treatment of peri-implantitis.

OBJECTIVE: To analyze the effectiveness of minocycline hydrochloride ointment in the treatment of peri-implantitis.

METHODS: Eighty cases of peri-implantitis, 38 males and 42 females, aged 20-32 years, were divided into two groups: experimental group (n=40) was given minocycline hydrochloride ointment into the bottom of periodontal pockets, once a week; and control group (n=40) was injected iodine glycerol into the bottom of periodontal pockets, once a week. Meanwhile, patients without peri-implantitis were selected as normal control group (n=40). After 4 weeks of treatment, we detected probing index, bleeding index, plaque index, detection of Prevotella melaninogenica and Streptococcus oralis in the two groups, and then statistically analyzed the clinical efficacy.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Before the treatment, probing index, bleeding index, plaque index, and detection rates of Prevotella melaninogenica and Streptococcus oralis were all higher in the experimental group than the normal control group (P < 0.05), but there was no significant difference between the experimental group and the control group. (2) After 4 weeks of treatment, probing index, bleeding index, plaque index, and detection rates of Prevotella melaninogenica and Streptococcus oralis in the experimental and control groups were significantly lowered (P < 0.05), but still higher than those in the normal control group (P < 0.05). In addition, these indices were also significantly lower in the experimental group than the control group (P < 0.05). (3) The clinical efficiency of the experimental group after treatment was significantly higher than that of the control group (98% vs. 75%, P < 0.05). Taken together, minocycline hydrochloride ointment as an effective treatment for peri-implantitis can inhibit the colonization of Prevotella melaninogenica and Streptococcus oralis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Dental Implants, Minocycline, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

刘欧，高祝，李涛，周波. 盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎的可行性[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(6): 852-857.

Liu Ou, Gao Zhu, Li Tao, Zhou Bo. Minocycline hydrochloride ointment is available for the treatment of peri-implantitis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(6): 852-857.

图/表（结果） 11

2.1 参与者数量分析 120例患者均进入结果分析。

2.2 分组流程图见图1。

2.3 各组基本资料对比通过方差分析显示，3组患者在在年龄、种植时间上无差异(P > 0.05)；通过卡方检验，3组间在性别分布无差异(P > 0.05)，3组患者具有临床上的等效性，见表1。

2.4 各组牙周探诊深度的对比方差分析显示治疗前3组间牙周探诊深度存在显著性差异(P < 0.05)；通过独立t 检验显示，正常对照组牙周探诊深度显著低于试验组和对照组(试验组t=17.023，P=0；对照组t=13.740，P=0)，试验组和对照组牙周探诊深度无差异(t=0.493，P=0.311)。经过4周的治疗，独立t 检验显示，试验组、对照组牙周探诊深度较治疗前显著降低(P < 0.05)，试验组牙周探诊深度低于对照组(t=5.574，P=0)，试验组和对照组牙周探诊深度均高于正常对照组(试验组t=3.937，P=0；对照组t=9.744，P=0)。说明试验组和对照组牙周探诊深度相对正常对照组均升高，然经治疗后试验组和对照组探诊深度均有所改善，试验组优于对照组，见表2，图2。

2.5 各组出血指数的对比治疗前及治疗4周后，正常对照组出血指数均低于试验组和对照组(治疗前：实验组t=30.583，P=0；对照组t=27.638，P=0；治疗后：试验组t=21.731，P=0；对照组t=22.570，P=0)；试验组和对照组治疗前的出血指数无差异(t=1.032，P=0.157)。治疗4周后，试验组的出血指数低于对照组(t=3.261，P=0.001)，试验组出血指数高于正常对照组(P < 0.05)，说明试验组和对照组相对正常对照组出血指数均升高，经治疗后试验组出血指数低于对照组，详见表3，图3。

2.6 各组菌斑指数的对比方差分析显示，治疗前3组间菌斑指数存在显著差异(P < 0.05)，独立t 检验显示，正常对照组菌斑指数显著低于试验组和对照组(试验组t=18.876，P=0；对照组t=19.006，P=0)，试验组和对照组在菌斑指数无差异(t=0.522，P=0.302)。通过4周的治疗，试验组和对照组菌斑指数均显著低于治疗前(P < 0.05)，试验组和对照组菌斑指数显著高于正常对照组(试验组t=11.978，P=0；对照组t=14.716，P=0)，说明试验组和对照组相对正常组菌斑指数均升高，然经治疗后试验组和对照组菌斑指数均有所改善，试验组优于对照组，详见表4，图4。

2.7 各组产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌检出情况的对比

产黑色素普雷沃菌检出情况：治疗前，卡方检验显示试验组和对照组治疗前的检出率均大于正常对照组(P < 0.05)，试验组和对照组产黑色素普雷沃菌检出率无差异 (χ²=0.762，P=0)。通过4周的治疗，试验组产黑色素普雷沃菌检出例数较治疗前显著下降(P < 0.05)，对照组产黑色素普雷沃菌检出率较治疗前有下降趋势，但无显著差异 (P > 0.05)，试验组和对照组检出率仍然高于正常对照组，说明试验组经治疗可减少产黑色素普雷沃菌的感染，详见表5。

口腔链球菌检出情况：治疗前及治疗4周后，正常对照组的口腔链球菌检出率均低于试验组和对照组(P < 0.05)；治疗前，试验组和对照组口腔链球菌检出例数无差异 (χ²=0.075，P=0.785)。经过4周治疗，试验组和对照组口腔链球菌检出例数均较治疗前降低(P < 0.05)，且试验组检出例数低于对照组(χ²=4.114，P=0.043)，说明种植体牙周炎可提高口腔内口腔链球菌检出率，试验组经过治疗后对于口腔链球菌的控制要优于对照组，详见表6。

2.8 对照组和试验组疗效的对比试验组和对照组治疗后的总有效率分别为98%和75%，组间总有效率比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表7。

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引言

材料方法

1.1 设计随机分组，对比观察试验。

1.2 时间及地点选择2015年4月至2016年4月在遵义市妇幼保健院口腔科就诊患者。

1.3 对象共纳入80例植体周围炎患者，其中男38例，女42例，在患者知情同意的前提下，每位患者选取一颗患牙作为研究，总共纳入患牙80颗。将患者随机分为试验组和对照组，每组40例；同时选取40例无植体周围炎患者作为正常对照组。

植体周围炎患者纳入标准：20-32岁植体周围炎患者，并且在6个月内无牙周治疗记录。同时种植完成时间大于6个月，并且种植体无松动，种植体周围无窦道的发生。

植体周围炎患者排除标准：吸烟、酗酒者；3个月内有服用过抗生素及免疫抑制剂等相关药物者；有四环素类药物过敏史者；全身性系统性疾病者；妊娠及计划妊娠的女性；新、肝、肾功能不全者。

种植体周围炎诊断标准：种植体周围软组织炎症表现，即红肿及溢脓，种植体松动度Ⅰ至Ⅱ度。

1.4 治疗方案在治疗前，先清理试验组、对照组患者口腔内的菌斑，用生理盐水冲洗。试验组采用米诺环素软膏(日本新时代株式会社生产，规格0.5 g/支，产品批号1301231)，深入牙周袋底部缓慢注入，直至溢出，每周1次，4周为一个疗程；对照组则是在相同部位注入碘甘油溶液(上海运佳黄浦制药有限公司生产，规格1%，产品批号100401)至牙周袋充满，每周1次，4周为一个疗程^[6]。正常对照组牙周袋内不进行任何药物的注入。进行相关的患者教育，用药后2 h所有患者不能漱口、喝水及进食食物。

1.5 主要观察指标

临床指标检测：由同一医生记录患者的探诊深度、出血指数、菌斑指数。①探诊深度：采用牙周探针测量龈缘到牙周底部的距离，待支点稳定后，保持探诊压力在20 g，记录指标；②出血指数：以探诊压力为20 g，沿着种植体龈缘探诊，如没有出血，记为0分；出现点状出血，记为1分；有线状出血，记为2分；若出血严重，记为3分；③菌斑指数：采用探针尖轻划种植体的表面，若无菌斑，记为0分；菌斑不清晰，记为1分；若肉眼清晰可见，记为2分；出现大量菌斑，记为3分。

产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌的检测：采集菌斑，首先用干燥的无菌棉球去除龈上菌斑，然后无菌纸置于龈沟中，停留5 s，取出。接着放入无菌生理盐水中，作为检验样本。在移交遵义市妇幼保健院检验科，由专人负责检验。产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌的检验采用全自动细菌培养仪对细菌进行培养，细菌鉴别，药敏实验。

疗效评价：根据患者临床症状、检测指标进行判定。显效，症状消失或明显减轻，牙龈指数下降1/2以上，牙周袋的深度较前减少2 mm以上；有效，局部牙龈出血减轻，疼痛有所好转，牙周袋深度减少1 mm以上；无效，症状较前无改善、减轻。

1.6 统计学分析采用SPSS 19.0做相关数据分析，对于研究中出现的计数单位如性别和研究细菌检出率上采用卡方检验；对于计量单位涉及到3组间的对比采用方差分析，涉及到组间两两对比的采用独立t 检测，效验值取0.05。

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讨论

近年来，种植牙作为牙缺失后修复及美学修复的主要方法逐渐被广泛接受和应用，相关的报道很多，医生的经验逐渐积累，技术不断完善，但多为种植后效果及影响因素的研究^[7]。种植体周围炎的发生与病原菌存在相关性，有研究显示相对于健康种植体而言，出现种植体周围炎的种植体骨吸收严重程度增加^[8]。种植体周围感染为常见的并发症之一，一旦发生，不仅会造成牙周软组织的炎症和硬组织的缺失，甚至会引起种植的失败，因此控制种植体周围感染十分重要^[9]。此次研究中观察的致病菌为产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌，而非公认的牙周炎致病菌牙龈卟啉单胞菌^[10]。虽然牙龈卟啉单胞菌虽然也是种植体周围炎常见的菌种，但是种植体周围炎相对牙周炎而言，其致病菌的组成更为复杂。有研究显示，种植体周围炎内活跃的致病菌不仅仅是牙周炎致病均属^[11]。熊萍等^[12]发现普雷沃菌属在种植体龈下的检出率增加，同时健康种植体组中牙龈卟啉单胞菌的检出率和种植体周围炎患者的检出率没有显著差异。同时Rams等^[13]发现种植体周围炎中口腔链球菌是其优势菌。然后倪欢胜等^[14]通过研究发现产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌是种植体周围炎的主要致病菌。因此此次研究选择产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌作为评价盐酸米诺环素软膏疗效的观察指标。

目前，临床上常用甲硝唑、盐酸米诺环素和碘甘油等药物治疗牙周病^[15]。盐酸米诺环素作为一种广谱抗生素，对牙周袋内多种致病菌有较好效果，并可有效促进牙周组织生成^[16-17]。根据剂型的不同可分为局部和全身用药，局部应用米诺环素可以在牙周袋内形成一层膜，有效而缓慢释放有效成分，发挥作用^[18]。盐酸米诺环素软膏属于四环素类药物，剂型上属于缓释剂，在临床被广泛用于牙周炎的治疗，其具有抗菌谱广、耐药率低等特点。有研究发现，盐酸米诺环素能促进牙周组织的再生^[19]，对牙周炎的致病菌群能起到良好的抑制作用，有效预防牙周组织可能造成的破坏^[20]。米诺环素主要通过抑制细菌蛋白质的生成而发挥作用^[21]。Chiappe等^[22]研究显示，对于牙周炎的患者，在局部使用米诺环素可减少细菌的含量。同时米诺环素龈下局部用药可减少产黑色素普雷沃菌的含量。另有研究显示牙周炎局部辅助米诺环素软膏治疗，可降低患者血清C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α和白细胞介素17等炎症因子的表达^[23]。体外药敏研究显示，米诺环素对于革兰阴性杆菌和革兰阳性杆菌均有高的敏感性^[24]，对于此次研究的产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌均可见高的敏感性。以上描述说明米诺环素是牙周炎有效的治疗药物。这也为此次研究种植周围炎选择米诺环素作为辅助治疗提供了依据。研究中设置了正常对照组作为参考，了解种植体周围炎患者口腔各指标的改变及龈沟内相关细菌的生物特征，同时还采用碘甘油作为对照组，碘甘油是中液体制剂，在治疗过程中很容易流失，造成重复给药，降低了患者的依从性。碘甘油作用机制为通过使细菌的蛋白质发生变性失活，从而发挥疗效^[25]。此外研究将盐酸米诺环素软膏作为试验组，盐酸米诺环素软膏与碘甘油的应用同属于局部用药，保证了在种植体周围能保持有效的药物浓度外^[26]，也避免了因全身用药而导致的不良反应增加。有研究表明盐酸米诺环素完全释放需要5-7 d时间^[27]。盐酸米诺环素软膏在使用中，由于其是缓释剂型，增加了患者的依从性^[28]。应用盐酸米诺环素可逆转早期的种植体周围黏膜炎^[29]。

此次研究结果显示，正常对照组的探针深度最低，为1.62 mm，而试验组为3.23 mm，对照组为3.17 mm，正常对照组明显低于试验组和对照组，说明当患者出现种植体周围炎时会出现牙龈肿胀、肥大等症状，治疗后患者的探针深度降低，且试验组明显低于对照组，说明盐酸米诺环素软膏能有效缓解种植体周围炎患者牙龈肿胀、肥大等症状。治疗前在出血指数上，正常对照组的最低，为0.58，而试验组为3.84，对照组为3.69，正常对照组和其余两组间存在统计学上的差异，说明种植体周围炎患者牙龈呈现炎症反应。通过治疗，试验组和对照组均下降，说明两种药物均发挥有疗效，实验组低于对照组，说明盐酸米诺环素软膏在炎症疗效上要优于碘甘油。治疗前，试验组与对照组菌斑指数增加，说明种植体周围炎患者龈上定植的细菌增加；治疗后菌斑指数均下降，说明两种药物均发挥抑菌效果。同时试验组菌斑指数要低于对照组，说明盐酸米诺环素软膏的抑菌效果要优于碘甘油。

从龈沟内产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌的检出率上来看，正常对照组的检出率最低，说明种植体周围炎患者口腔内的产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌为优势菌群。经过治疗后，试验组产黑色素普雷沃菌前后有明显差异，说明盐酸米诺环素软膏对于产黑色素普雷沃菌发挥了明显抑制作用。而对照组治疗前后没有明显差异，说明碘甘油抑制产黑色素普雷沃菌的疗效不佳。同时可见试验组和对照组都显著降低了口腔链球菌的检出率，但组间对比显示实验组的检出率要低于对照组，说明对于口腔链球菌盐酸米诺环素软膏体现了更高的敏感性。试验组和对照组治疗后的总有效率分别为98%和75%，试验组治疗效果明显优于对照组，该结果与诸多报道一致。

综上所述，种植体周围炎可引起患者牙龈组织的肿胀和肥大，炎症反应增加，患者口腔内细菌定植增加。与碘甘油相比，盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎患者在探诊深度、出血指数和菌斑指数上疗效更加显著，同时可更加有效抑制产黑色素普雷沃菌、口腔链球菌这两种种植体周围炎致病菌。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程