腰椎间盘退行性病变的生物标记物：如何解决特异性、敏感性、协变量的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0369

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (28): 4562-4567.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0369

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腰椎间盘退行性病变的生物标记物：如何解决特异性、敏感性、协变量的影响

郭美玉，李忠海

大连医科大学附属第一医院骨科，大连市 116600

收稿日期:2018-06-26 出版日期:2018-10-08 发布日期:2018-10-08
通讯作者: 李忠海，博士后，副教授，硕士生导师，大连医科大学附属第一医院骨科，辽宁省大连市 116600
作者简介:郭美玉，女，1996年生，辽宁省凌源市人，蒙古族，大连医科大学在读本科。
基金资助:
辽宁省自然科学基金指导计划(20170540294)；辽宁省高等学校基本科研项目(LQ2017022)

Biomarkers for lumbar disc degeneration: how to solve the influences of specificity, sensitivity and covariates

Guo Mei-yu, Li Zhong-hai

Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116600, Liaoning Province, China

Received:2018-06-26 Online:2018-10-08 Published:2018-10-08
Contact: Li Zhong-hai, MD, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116600, Liaoning Province, China
About author:Guo Mei-yu, Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116600, Liaoning Province, China
Supported by:
the Guidance Plan of Natural Science Foundation of Liaoning Province, No. 20170540294; the Basic Scientific Research Project of Liaoning Provincial Universities, No. LQ2017022

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
腰椎间盘退行性病变：腰椎间盘退行性病变是中老年人的一种常见病、多发病。它是由于椎间盘、椎体、椎小关节、脊柱韧带等退变、老化引起椎间盘突出，椎管、神经根管及椎间孔狭窄，导致患者出现腰腿痛。腰椎间盘退行性病变的特征性改变是其髓核中蛋白聚糖含量的下降以及伴随的水分丢失，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清楚。
生物标记物的意义：生物标记物是指能够客观反映某一生理、病理过程或治疗效果的生理指标，可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。生物标记物分析是一种有前景的技术，将极大的促进新型诊断和预测工具的发展，有助于追踪早期疾病的变化，并为患者量身定制治疗方案。

摘要
背景：研究证实，血清生物标志物有助于腰椎间盘退行性病变的诊断和治疗。通过生物标记物深入了解腰椎间盘退行性病变的发病机制和发生发展过程，对腰椎间盘退行性病变的临床诊断和防治都具有重大意义。
目的：对腰椎间盘退行性病变生物标记物的相关研究进行文献回顾，以加深对腰椎间盘退行性病变发病机制的理解，同时也利于设计新的治疗方案。
方法：通过中国生物医学文献数据库，维普中文科技期刊数据库，万方中文数据库，PubMed数据库检索从1990年1月至2018年5月期间内的文献，同时以“椎间盘退变；生物标记物”和“Intervertebral disc degeneration；biomarkers”为检索词，语言分别设定为中文和英文。按纳入和排除标准对文献进行筛选。分别以腰椎间盘退行性病变的生物标记物及临床应用等几方面出发进行归纳和总结。
结果与结论：共收集206篇相关文献，排除其中相同或类似研究的文献，共采用32篇文献进行分析。研究发现白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、趋化因子等多种细胞因子与椎间盘退行性病变有关。研究表明腰椎间盘退行性病变相关生物标记物可用于疾病早期诊断、病情评估与疗效评价，但生物标记物的发展仍然存在局限性，表现为对早期椎间盘退行性疾病变化的敏感性、特异性较差，受到疾病协变量(例如年龄、体质量指数和抑郁等)的影响，故仍有待进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-5229-1407(郭美玉)

关键词: 脊柱, 炎症, 腰椎间盘退行性病变, 生物标记物, 辽宁省自然科学基金, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Serum biomarkers have been shown to be helpful for the diagnosis and treatment of lumbar disc degenerative diseases. Understanding the pathogenesis and development process of lumbar disc degenerative diseases through biomarkers is of great significance for the clinical diagnosis, prevention and treatment of lumbar disc degenerative diseases.
OBJECTIVE: To review the literature concerning the biomarkers for lumbar disc degenerative diseases to further understand the pathogenesis and help to select new treatment methods.
METHODS: SinoMed, VIP, WanFang and PubMed databases were retrieved for the literature published from January 1990 to May 2018 using the keywords of “intervertebral disc degeneration; biomarkers” in English and Chinese, respectively. Relevant articles were screened according to the inclusion and exclusion criteria. The biomarkers and clinical application of lumbar disc degenerative diseases were summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 206 articles were collected and 32 eligible articles were enrolled after excluding repetitive studies. Various cytokines such as interleukin, interferon, tumor necrosis factor, vascular endothelial growth factor and chemokine were found to be related to lumbar disc degenerative diseases. The biomarkers related to degenerative disc diseases can be used for early diagnosis, disease progression and evaluation of therapeutic effect. However, the development of biomarkers is still limited, such as poor sensitivity and specificity of biomarkers for early lumbar disc degenerative changes, and influence of disease covariates (age, body mass index and depression), so a further investigation is needed.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Spine, Intervertebral Disk Degeneration, Biological Markers, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

郭美玉，李忠海. 腰椎间盘退行性病变的生物标记物：如何解决特异性、敏感性、协变量的影响[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(28): 4562-4567.

Guo Mei-yu, Li Zhong-hai. Biomarkers for lumbar disc degeneration: how to solve the influences of specificity, sensitivity and covariates [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(28): 4562-4567.

图/表（结果） 1

2.1 腰椎间盘退行性病变的生物标记物

2.1.1 细胞因子类生物标记物细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子被划分为白细胞介素、干扰素、趋化因子、生长因子等。近年来已经发现多种细胞因子与椎间盘退行性病变有关。

已有研究指出腰椎间盘突出症患者手术时的白细胞介素1、白细胞介素6、干扰素γ和肿瘤坏死因子α水平均在正常范围内^[3]。Brisby等^[3]研究也证实椎间盘突出患者的血清肿瘤坏死因子α水平与健康对照组相比并无显著差异。然而，Park等^[4]进一步研究发现腰椎间盘突出症患者血清的白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α、可溶性活化诱导型TNFR家族受体和可溶性活化诱导型TNFR家族受体配体的平均浓度均显著高于对照组，其中白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8是对照组的4倍，肿瘤坏死因子α水平是对照组2倍。Kraychete等^[5]以少量受试者为样本，并对其中由椎间盘突出引起慢性疼痛患者的血液和脑脊液中白细胞介素8、白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和可溶性肿瘤坏死因子受体水平进行研究，结果显示椎间盘突出患者的肿瘤坏死因子α和白细胞介素6水平显著升高，但白细胞介素1或可溶性肿瘤坏死因子受体水平并未得到类似的结果。Pedersen等^[6]检测了因椎间盘突出引起腰椎神经根性疼痛患者第6周和第12个月时的血清白细胞介素6、白细胞介素8水平，并比较了白细胞介素6、白细胞介素8的水平与目测类比评分之间的关系，结果证实慢性根性疼痛可能与椎间盘突出后血清促炎性细胞因子白细胞介素6和白细胞介素8持续增加有关，提示这些细胞因子可能促进腰椎间盘突出患者的慢性疼痛发展。Moon等^[7]将微血管内皮细胞培养在来自椎间盘退化的纤维环细胞细胞培养物的条件培养基中，通过ELISA测定该细胞培养基中的血管内皮生长因子、白细胞介素8和神经生长因子，结果发现白细胞介素8和血管内皮生长因子可能是来自纤维环细胞的分泌因子，并通过促血管生成调节椎间盘退变发展。因此，作者认为白细胞介素8和血管内皮生长因子有望成为腰椎间盘退行性病变的生物标记物。腰椎间盘退行性病变的生物标记物见图2；腰椎间盘突出患者相关生物标记物研究见表1。

Deng等^[8]选取了8项病例-对照研究，总计392例受试者，其中263例为患有椎间盘退变患者，129例患者为健康对照，证实血清白细胞介素6蛋白表达水平可能与椎间盘退变有关。进一步研究显示椎间盘突出症患者的血清白细胞介素6蛋白的表达水平明显增加，与对照组相比，差异具有统计学意义^[8]。此外，大量的研究表明椎间盘退行性疾病和椎管狭窄患者的白细胞介素6水平显著高于椎间盘突出患者，椎管狭窄和椎间盘退行性疾病患者多种促炎因子和生长因子水平都高于椎间盘突出患者，包括白细胞介素2、白细胞介素3、白细胞介素8、肝细胞生长因子、干扰素2、白血病抑制因子、单核细胞趋化蛋白3和肿瘤坏死因子β^[8]。因此，这些细胞因子都有可能成为椎间盘退行性疾病潜在的生物标记物。陈岩等^[9]应用斑点杂交和原位杂交技术检测转化生长因子β对椎间盘原代培养及传代培养的纤维环细胞、髓核细胞中Ⅰ型胶原mRNA的调节作用时，发现转化生长因子β可以按照剂量依赖方式正向调节椎间盘Ⅰ胶原基因表达，表明转化生长因子β与椎间盘退变过程中不断发展的纤维化过程密切相关，提示转化生长因子β可作为腰椎间盘退行性病变的生物标记物。

椎间盘是人体最大的无血管组织，具有自身免疫原性，但在健康状况下为免疫耐受组织。当椎间盘突出或发生破裂时，免疫耐受组织和细胞暴露于系统环境中可诱发自身免疫应答反应。白细胞介素17是辅助性T细胞17的主要效应细胞因子，可诱导炎性细胞因子的产生。Cheng等^[10]通过对破裂和未破裂腰椎间盘突出症患者和健康对照组的外周血中辅助性T细胞17水平与椎间盘突出的联系进行研究，证实椎间盘突出患者的外周血辅助性T细胞17出现频率和白细胞介素17表达水平高于健康对照组，破裂椎间盘患者的外周血辅助性T细胞17出现频率和白细胞介素17表达明显高于未破裂椎间盘突出患者，故作者认为椎间盘突出会诱发自身免疫反应，使白细胞介素17表达的增加，加速炎症的发生，从而进一步引起椎间盘退变程度的加重，椎间盘发生破裂时这种效应更为显著，这可能是导致椎间盘破裂的患者比不破裂的患者疼痛严重的原因之一。

白细胞介素21的功能为调节辅助效应T细胞的活性，并促进辅助性T细胞17和B细胞的分化。Xue等^[11]发现腰椎间盘突出症患者外周血和椎间盘组织中的白细胞介素21、白细胞介素17和环氧化酶2水平明显高于健康对照组，目测类比疼痛评分与白细胞介素17、环氧化酶2、白细胞介素21的水平呈正相关，提示这些因子在腰椎间盘突出症的发病机制中占有重要地位。

趋化因子C-C基序配体5和C-X-C基序配体6由破坏的椎间盘细胞释放。Grad等^[12]研究表明腰椎间盘退变患者趋化因子C-C基序配体5是非退变组的1.6倍，C-X-C基序配体6是非退变组的1.3倍，提示趋化因子C-C基序配体5和C-X-C基序配体6可作为诊断椎间盘退行性疾病的生物标记物。另外，作者还评估了这两种因子的诊断灵敏度和特异性，通过计算两种因子的曲线下面积(AUC)，证实CXCL6的诊断准确性略高于趋化因子C-C基序配体5，其能做出诊断的可能性接近曲线下面积(即AUC = 0.5)^[11]。

2.1.2 其他血清生物标记物此外，相关研究还发现了其他与椎间盘炎症和变性相关的生物标记物。Goode 等^[13]研究指出腰椎关节突关节发生创伤和炎症时可释放其他一些炎性递质，如5-羟色胺、缓激肽、前列腺素E等，这些炎症递质在腰椎小关节炎的发生和进展过程

中起到重要的作用。

Xie等^[14]通过质谱分析方法，对腰椎间盘突出症患者和健康人的血清大量蛋白进行筛选，结果发现腰椎间盘突出症患者载脂蛋白M、四联蛋白和免疫球蛋白轻链的平均血清浓度均明显降低，载脂蛋白L1的平均血清浓度明显升高。目前关于载脂蛋白L、载脂蛋白M、免疫球蛋白轻链的研究较少，其作为腰椎间盘突出症的生物标记物的价值尚不清楚。四联蛋白是存在于血浆和细胞外基质中的纤溶酶原结合蛋白，与腰椎间盘初始损伤后的再生有关^[15]。Moen等^[15]在研究腰椎间盘突出症发生1年后的患者血清中92种炎性蛋白的表达水平时证实，其中出现严重疼痛的患者有13种蛋白质的表达水平显著上调，慢性期和恢复期患者血清细胞因子谱有明显的差异。由此表明某些特定的血清蛋白可用于腰椎间盘突出症的治疗和判断预后。贾长青等^[16]在检测不同月龄大鼠的椎间盘组织中基质金属蛋白酶3和血管内皮生长因子的表达时发现大鼠椎间盘结构随月龄增长发生改变，同时椎间盘中基质金属蛋白酶-和血管内皮生长因子表达也发生相应变化，这可能会引起椎间盘的自发退变，作者认为这种改变与人椎间盘的自然退变具有相似性和可比拟性。由此作者认为基质金属蛋白酶3和血管内皮生长因子可作为椎间盘退行性病变的生物标记物。

2.2 腰椎间盘退行性病变生物标记物的临床应用

2.2.1 腰椎间盘退行性病变生物标记物与影像学诊断目前，腰椎间盘退行性病变的诊断依赖于患者病史、症状、体征以及影像学检查的综合分析，其中MRI显示水密度减低是诊断疑似椎间盘退行性疾病或椎间盘突出症患者的首选方式。然而，MRI检查很难发现腰椎间盘退行性病变的早期变化，其对于早期诊断的作用有限。有许多研究显示许多无症状患者的MRI可能会出现椎间盘退变的表现，而某些有症状患者的MRI并无退变表现，故不能仅仅依赖于放射成像的方法诊断腰椎间盘退行性疾病^[17-21]。由此，为了更好地诊断椎间盘退行性病变，大量学者开始研究生物标记物在影像学诊断中的应用。

Goode等^[13]在研究腰椎间盘退行性疾病的放射学特征与生物标记物的关联时发现，透明质酸、胶原新表位和尿C-末端交联端肽等生物标记物的水平随退变严重程度的加重而增加。新的研究显示更灵敏的成像方式与生物标记物有更紧密的联系，例如，T1?成像是一种新兴的磁共振成像方式，能够检测出椎间盘间隙基质的变化，对显示蛋白聚糖的丢失的作用尤为突出，提示在T1?成像方法下可监测某些生物标记物的变化，故可用于早期诊断椎间盘退行性疾病^[22-25]。体内研究显示，在无症状患者人群中的T1?值退行性评分T值为1.5，而在一小组有症状患者T1?值退行性评分T值为3.0，进一步证实了T1?成像有助于追踪腰椎间盘退行性疾病生物标记物的变化^[23]。Radek等^[26]根据Pfirrmann分类系统评估腰椎间盘退变程度，并使用T2核磁共振图像对26个由于退行性疾病而手术的腰椎间盘病例进行分类研究，结果发现使用Pfirrmann分级系统评估的腰椎间盘退变程度与代谢物浓度之间存在相关性，并为将体内磁共振波谱用于研究腰椎间盘退变的生物标志物提供了新的思路。

尽管患者和健康人群之间许多生物标记物的差异具有统计学意义，但二者有很大重叠，还会受到疾病协变量的影响。因此为了将生物标记物更好地应用于影像学诊断，有必要将生物标记物进行量化来明确区分腰椎间盘行性病变患者及正常人，这有待进一步研究。

2.2.2 腰椎间盘行性病变生物标记物与病情评估目前腰椎间盘退行性病变严重程度的评价依赖于症状和影像学评价。Pfirrmann等^[27]通过研究MRI信号强度，椎间盘结构，髓核与纤维环的区别以及椎间盘高度，提出了椎间盘退变总体形态学分级系统，是评估椎间退行性盘疾病最常用的方法之一。他们将椎间盘划分为Ⅰ-Ⅴ级，其中Ⅴ级是最严重的椎间盘退变等级^[28]。Luomg 等^[28-30]发现无论是否控制协变量(如年龄和体质量指数)，椎间盘退行性疾病患者的血清白细胞介素6水平明显高于对照组，并且白细胞介素6水平变化与Pfirmann等级所示MRI上椎间盘退变程度的变化相符。Ye等^[31]研究指出白细胞介素18的表达水平随着椎间盘退变等级的增加而显著增加。但此评分系统仍然存在局限性，不能检测椎间盘早期退行性改变，评分等级并不总是与患者的临床症状相符，故生物标记物对Pfirmann评分系统的意义仍有待进一步深入研究。

2.2.3 腰椎间盘退行性病变生物标记物与疗效判断腰椎间盘退行性病变临床症状进展缓慢，故治疗手段的效果很难通过选择一个终点事件加以证明，而生物标记物的研究可以打破这一限制。Weber等^[32]在研究硬膜外注射类固醇的患者相关生物标记物时发现椎管狭窄与椎间盘退行性疾病患者疼痛程度的减低与趋化因子(单核细胞趋化蛋白1和免疫球蛋白)的减少、血管的生成(肝细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子)、炎症(白细胞介素1、白细胞介素1ra、白细胞介素9、白细胞介素12)和伤害感受(干细胞因子和干扰素2)相关联；椎间盘突出症患者的疼痛程度的改善与参与造血作用的因子(干细胞生长因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，伤害感受(干细胞因子和干扰素2)和炎症(白细胞介素6、白细胞介素10、白细胞介素18、白细胞介素2R和白细胞介素12p40)有关，通过研究血清生物标记物水平在治疗过程中的变化，最终可将这些生物标记物应用于精准医疗(即作出更多的个体化治疗计划)。

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