干细胞在骨科多种疾病治疗中的应用：问题及前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0513

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (17): 2775-2782.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0513

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干细胞在骨科多种疾病治疗中的应用：问题及前景

吴展羽¹，叶川^2，3

¹贵州医科大学，贵州省贵阳市 550004；²贵州医科大学附属医院骨科，贵州省贵阳市 550004；³贵州医科大学组织工程与干细胞研究中心，贵州省贵阳市 550004

修回日期:2018-03-05 出版日期:2018-06-18 发布日期:2018-06-18
通讯作者: 叶川，博士，主任医师，教授，贵州医科大学附属医院骨科，贵州省贵阳市 550004；贵州医科大学组织工程与干细胞研究中心，贵州省贵阳市 550004
作者简介:吴展羽，男，1987年生，贵州省贵阳市人，汉族，贵州医科大学附属医院骨科在读硕士，主要从事股骨头缺血坏死保髋治疗方面的研究。
基金资助:
教育部科学技术研究重点项目(212156)

Stem cells in orthopedics diseases: existing problems and application prospects

Wu Zhan-yu¹, Ye Chuan^{2, 3}

¹Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; ²Department of Orthopedics, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; ³Center for Tissue Engineering and Stem Cells, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China

Revised:2018-03-05 Online:2018-06-18 Published:2018-06-18
Contact: Ye Chuan, M.D., Chief physician, Professor, Department of Orthopedics, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; Center for Tissue Engineering and Stem Cells, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China
About author:Wu Zhan-yu, Master candidate, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China
Supported by:
the Key Science and Technology Program of the Ministry of Education of China, No. 212156

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
股骨头髓芯减压：是治疗股骨头缺血坏死保头治疗的传统手术方式，其主要目的是减轻股骨头颈内高压，改善股骨头内血液循环，给股骨头内坏死区域的修复及血管化创造条件，并能通过释放压力减轻疼痛，主要适合于早中期的股骨头缺血坏死。
腱骨愈合：是肌腱或韧带重建手术后肌腱移植物在骨隧道中的愈合过程，较为复杂，全过程包括隧道侧壁成骨、新生骨再塑形、移植肌腱与骨界面血供形成、腱骨间Sharpey纤维生成、纤维软骨钙化等多个环节，最终在肌腱和骨之间形成肌腱韧带组织、未钙化的纤维软骨、钙化的纤维软骨和正常骨组织，纤维软骨的再生作为腱骨界面的特征性结构对腱骨愈合起关键作用。

摘要
背景：肌肉骨骼系统疾病的治疗很大一部分是以重建为基础，恢复人体正常的运动系统结构，但单靠手术的帮助，人体自身的修复能力在某些疾病上不能满足于要求。为了解决生命科学中组织再生的问题，干细胞疗法应运而生。
目的：综述目前干细胞在骨科领域的研究及进展。
方法：利用计算机检索中国知网、万方和PubMed等数据库2000至2017年间关于干细胞应用于骨科疾病的相关文献，选取具有代表性、创新性的研究成果进行内容论证。
结果与结论：研究表明干细胞在骨、软骨、脊髓损伤、肌腱韧带损伤、椎间盘退行性疾病的治疗上表现出了优势。但是仍需要样本量更大、随访时间更长、证据等级更高的研究，同时临床医生必须对疾病自然病程有很好的认识，才能更好地在临床上实践干细胞治疗。将干细胞疗法与传统的手术方式相结合，能取得较好的效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID:0000-0003-0635-0071(吴展羽)

关键词: 骨, 软骨, 肌腱, 韧带, 脊髓, 椎间盘, 综述, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Treatment of orthopedics diseases is largely based on reconstruction to restore the normal structure of the human motor system. However, the human body’s ability to repair cannot meet clinical requirements for the treatment of some diseases. In order to solve the problem of tissue regeneration in life science, stem cell therapy has emerged in recent years.
OBJECTIVE: To summarize the research progress of stem cells in orthopedics diseases.
METHODS: A computer-based search of CNKI, WanFang and PubMed databases was performed for relevant articles concerning stem cell therapy for orthopedics diseases published from 2000 to 2017. Representative and innovative results were analyzed in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Studies have shown that stem cells have advantages in the treatment of diseases involving the bone, cartilage, spinal cord injury, tendon and ligament injury, and degenerative disc disease. However, further investigations with large sample, long-term follow-up and higher evidence level are warranted. Meanwhile, a good understanding of the natural course of diseases is essential to better utilize stem cell therapy in clinical practice. Combination of stem cell therapy with traditional surgery can achieve better outcomes in patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Musculoskeletal System, Review, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

吴展羽，叶川. 干细胞在骨科多种疾病治疗中的应用：问题及前景[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(17): 2775-2782.

Wu Zhan-yu, Ye Chuan. Stem cells in orthopedics diseases: existing problems and application prospects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(17): 2775-2782.

图/表（结果） 2

2.1 干细胞在骨组织修复中的研究及临床应用

2.1.1 干细胞治疗大段骨缺损 大块骨缺损一般是由于肿瘤、严重的创伤或感染造成的，是骨科一大难题。传统的治疗方案为自体骨移植或异体骨移植，不仅治疗效果有限，同时还存在取骨区域副损伤、移植物排异反应等问题^[6]。为解决目前难治性大骨缺损的难题，干细胞治疗应运而生。骨髓血的局部注射就是干细胞疗法的一种较为初始和简单的形式，这种方法早在1990年就出现并尝试性运用于临床^[7]。然而，因为细胞没有经过纯化，其中混杂着其他血液成分及细胞，因此还不能称之为严格意义上的干细胞治疗。目前报道的干细胞临床应用，多为自体的、扩增后的及未修饰的人间充质干细胞。虽然这些研究还存在些不足，但也为干细胞治疗大段骨缺损的安全性及潜力提供了依据^[8]。

目前的研究表明使用自体间充质干细胞治疗骨缺损是安全的，没有出现感染或过度组织生长的情况。有报道称过长时间培养的间充质干细胞(四五个月)，会引发基因组不稳定性，从而转变出恶性标志^[9]，而相对较短时间的体外扩增(6-8周)，目前还没有恶变的报道^[10]。

采用局部注射骨髓的方法来治疗骨缺损，有一定效果，但存在细胞流失、不能形成有效的细胞浓度梯度、不具备占位效应等问题。随着组织工程发展，干细胞复合支架材料的应用能有效防止细胞流失，支架材料还能提供细胞黏附及生长的微环境^[11]，具有占位效应。已有动物实验研究报道获得了很好的效果，刘浩等^[12]将成骨诱导后的脂肪干细胞接种到预湿的丝素蛋白/羟基磷灰石材料上，发现细胞能在材料表面正常增殖和分化，说明了丝素蛋白/羟基磷灰石作为人工骨材料具有良好的细胞相容性，能够作为组织工程骨的支架材料。

最近，Dufrane等^[13]报道利用3D技术结合自体脂肪干细胞治疗大段骨缺损的案例，其用6例患者的皮下脂肪组织提取干细胞，扩增至第4代，在脱钙骨支架中行成骨诱导，得到立体的骨样结构，然后植入6例大段骨缺损患者，并进行了长达4年的随访，其中3例患者骨愈合良好，没有出现伤口感染、疼痛、炎症反应等早期并发症，并且也没有出现恶变等远期并发症。

虽然有部分大段骨缺损通过干细胞治疗完全再生的报道，但是因为缺乏对照试验，干细胞治疗大段骨缺损的安全有效的结论，尚不能过早得出。

2.1.2 干细胞治疗骨坏死 干细胞治疗骨坏死已较为广泛的用于临床，其中较为多见的是股骨头坏死。股骨头坏死较为传统的治疗方式为股骨头髓芯减压^[14]，虽然部分患者行髓芯减压术后能够缓解早期股骨头坏死的疼痛症状，然而，术后复查MRI及相关影像学检查显示，单纯的髓芯减压并不能使股骨头坏死区域得到良好的重建修复^[15]，而干细胞的特性能够弥补传统疗法的不足。研究指出，自体干细胞移植联合髓芯减压较单纯髓芯减压更有效^[16]。Rastogi等^[17]将40例股骨头坏死患者(ARCO Ⅲ)随机分为两组，一组行骨髓移植，另一组行骨髓单个核细胞移植，术后2年发现两组患者的Harris评分均升高，单个核细胞移植组的坏死面积显著降低，他发现股骨头坏死早期患者治疗效果明显优于中期和晚期患者。Sen等^[18]对比了单纯髓芯减压及髓芯减压联合细胞移植的疗效，随访24个月后发现髓芯减压联合细胞移植较单纯髓芯减压效果更优。Ma等^[19]做了前瞻性的双盲随机对照研究，实验组为髓芯减压+自体骨移植+骨髓血单个核细胞移植，对照组为髓芯减压+自体骨移植。随访24个月，实验组的疗效优于对照组，并且治疗组中坏死程度为Ⅰ期或Ⅱ期的，没有一例病程进展。Martin等^[20]用骨髓细胞悬液和富血小板血浆治疗Ⅰ、Ⅱ期股骨头坏死，术后患者有明显的疼痛缓解。

这些研究均显示，骨髓干细胞移植治疗股骨头坏死早期有超越传统疗法的疗效，但也有文献报道，两者之间治疗效果并没有明显区别^[21]，并且从单个患者疗效上看，部分患者行自体干细胞移植联合髓芯减压的效果仍然不及预期，其中较近的一次研究是Lim等^[22]完成的，他的研究收录了128例患者(190髋)，分为髓芯减压联合骨移植及髓芯减压联合干细胞移植两组，评估术后两组患者的临床症状恢复情况及影像学变化，两组患者间没有明显差别。

干细胞治疗也应用于一些特殊类型的骨坏死，如镰状细胞病。Hernigou等^[23]用同种异体干细胞静脉输注治疗镰状细胞病继发肱骨头坏死(Ⅱ期)患者，通过随访4年后发现治疗效果良好，坏死区域完全修复。

干细胞治疗骨坏死在临床上已被较多的团队研究并开展，取得了一些可喜的结果，但大多数报道的研究没有设置对照组，大多数研究的方向主要针对股骨头缺血坏死，而其中最常使用的手段就是联合髓芯减压将骨髓细胞悬液植入坏死区域，少部分研究是将干细胞体外扩增后植入，部分研究使用了复合支架材料，主要包括纤维蛋白胶、富血小板血浆、β-磷酸三钙、自体骨和钽棒等。不同研究团队干细胞治疗骨坏死的疗效评价结果不同，但是从理论上讲，干细胞治疗骨坏死是极具前景的。

2.1.3 干细胞促进骨折愈合 大部分的骨折在正确的治疗后都能顺利愈合，尽管如此，仍然希望能缩短愈合时间，促进肢体功能的快速康复，郑艳峰等^[24]使用骨髓血移植治疗严重下肢粉碎性骨折22例，结果显示患者均在术后4-10周出现典型骨痂，术后4-6个月出现连续骨痂，提示骨折临床愈合。贾世双等^[25]认为细胞移植结合内固定是治疗股骨颈骨折的一种较好的方法，其操作简单、固定可靠、疗效满意，为股骨颈骨折的治疗提供了一种能降低股骨头早期坏死发生率的新思路。Rodriguez-Collazo等^[26]报道了骨髓干细胞+富血小板血浆联合Ilizarov外固定架治疗双踝关节骨折，10例患者使用骨髓干细胞为治疗组，10例不用骨髓干细胞为对照组，研究发现骨髓干细胞治疗组患者的骨折完全愈合时间明显短于对照组。自体骨髓浓缩干细胞悬液局部注射能促进骨折愈合。

骨折延迟愈合与骨不连也是骨折后常见并发症，对于骨不连患者开放手术加自体骨移植是目前治疗的金标准。但有手术创伤大、供区副损伤等缺点，尤其局部软组织条件差时则更加棘手。而局部注射骨髓间充质干细胞进行治疗，可以避免开放手术的缺点，现在临床上已有部分应用。Desai等^[27]运用骨髓干细胞局部注射治疗49例胫骨骨不连患者，取得了不错的疗效。Murena等^[28]将骨髓干细胞与同种异体骨及骨形态发生蛋白7复合，治疗2例肱骨干骨折不愈合，分别在术后4个月及8个月达到了愈合标准。Qu等^[29]用细胞疗法治疗骨不连患者，3例用自体骨髓干细胞，6例用脐带间充质干细胞，对比两组患者均达到了临床愈合标准。

骨髓的注射应该包括骨不连区域和近远端骨断端周围，但目前还不清楚当断端有纤维组织时，干细胞注入后是否会改变该组织的性质，并促进成骨，还是只在该纤维组织周围形成骨桥，包绕纤维组织，连接两个断端。但无论如何，细胞疗法在治疗骨不连的传统疗法上迈出了一大步，具有很大的优势，但也需要进一步的研究。

干细胞在骨组织修复中的临床应用见表1。

2.2 干细胞在软骨修复中的研究与临床应用 随着社会老龄化的加重，骨性关节炎发病率上升，并且随着膝关节镜的应用及人们健康意识及生活质量要求的提高，越来越多的各种原因引起的软骨缺损患者需要得到更有效、更微创、更个性化的治疗。软骨再生在科研及临床中居于越来越重要的地位。

在科研领域，Johnson等^[30]对间充质干细胞进行化学筛检并发现一个叫做kartogenin的小分子，它可诱使间充质干细胞转变成为软骨细胞而促进软骨产生，并且发现给小鼠局部注射kartogenin，可触发其体内的软骨发育。韩志军和他的团队^[31]将猪骨髓间充质干细胞作为种子细胞，转化生长因子β1作为诱导因子，以聚羟基乙酸为支架，植入自体猪皮下经过8-10周的体内培养，支架材料基本降解，成功构建了具有一定弹性的组织工程软骨，并通过组织学证实。杨萌等^[32]将滑膜间充质干细胞混合软骨细胞培养于壳聚糖/Ⅰ型胶原复合支架材料中，移植于SD大鼠皮下，4，8周时取材进行苏木精-伊红染色、甲苯胺蓝染色和免疫组织化学检测。结果表明两种细胞混合培养于壳聚糖/Ⅰ型胶原复合支架材料中，在体内环境下能够形成软骨样组织。

目前临床上已经开展的干细胞软骨修复主要有两种方式，一是干细胞关节腔注射治疗软骨退变，二是可吸收支架材料负载干细胞治疗局部软骨缺损。

2.2.1 干细胞关节腔注射治疗软骨退变 2008年，Centeno等^[33]报道了2例软骨退变患者行干细胞治疗后，疼痛缓解，并且MRI检查可见软骨增加。Davatchi等^[34]也进行了类似的报道，他将(8.0-9.0)×10⁶个骨髓间充质干细胞分别注入3例膝关节骨性关节炎患者的膝关节腔中，6个月以内各项参数都有所改善，之后便开始下降，但5年后仍然高于其治疗前水平。Wong和他的团队^[35]观察关节腔内注射自体骨髓间充质干细胞联合内侧开放式楔形胫骨高位截骨治疗膝关节骨性关节炎的疗效，共纳入56膝，全为单间室膝关节骨性关节炎合并膝内翻患者，随机分为细胞治疗组及对照组，细胞治疗组患者在术后3周行微创膝关节腔注射扩增的骨髓间充质干细胞+透明质酸，而对照组只注射透明质酸。在排除年龄、基础评分等因素后，接受细胞治疗的患者表现出更好的疗效。

目前临床上用于软骨修复的除骨髓间充质干细胞外，还有脂肪间充质干细胞，Pak^[36]提取患者自体脂肪组织干细胞，治疗了2例膝关节骨性关节炎患者和2例髋关节骨性关节炎患者，都达到了较满意的疗效，治疗12周后，2例膝关节骨性关节炎患者MRI上显示半月板厚度有所增加。Jo的团队^[37]开展了一项前瞻性对照研究，纳入了18例膝关节骨性关节炎患者，依据注入细胞数量的不同(1.0×10⁷，5.0×10⁷和1.0×10⁸)分3组，注射6个月后患者的膝关节相关功能评分均有提高，并认为膝关节腔注射1.0×10⁸脂肪干细胞，能够有效缓解膝关节骨性关节炎的疼痛症状并改善膝关节功能。

干细胞已被单独或与其他外科手术方式相结合治疗骨性关节炎，一些团队将其和透明质酸、激素或血小板血浆联合进行一些临床相关研究。有少数实验团队报道了干细胞注射治疗后不仅膝关节功能明显改善，而且软骨及半月板也得到了修复。干细胞治疗骨性关节炎的前景是乐观的，但还需要更严谨、样本量更大及更深入的研究。

2.2.2 可吸收支架材料负载干细胞治疗局部软骨缺损 Kuroda等^[38]于2007年报道了用自体骨髓间充质干细胞修复软骨缺损，将扩增后的间充质干细胞加入胶原溶液中，移植于软骨缺损部位，以滑膜覆盖。术后7个月行关节镜检发现，软骨缺损部位被修复，1年后，关节功能有明显改善，能够满足于日常生活，并且没有疼痛及并发症的发生。Kasemkijwattana和他的团队^[39]用骨髓干细胞移植治疗2例面积较大的创伤性软骨缺损，细胞与3D胶原支架复合覆盖缺损区域，术后31个月，关节镜检发现缺损区域修复良好，并且与周围软骨整合，患者功能也大有改善。Gobbi等^[40]用骨髓干细胞修复Ⅳ级软骨损伤，6例均以微创手术植入细胞胶原复合物，术后随访发现患者的各项功能评分有明显升高，软骨损伤面积较小的或只有单处损伤的患者疗效更加优越，MRI检查显示缺损区域被软骨样组织覆盖。最近的研究是De Windt等^[41]于2016年报道的，他用同种异体间充质干细胞混合自体软骨细胞治疗软骨缺损，12个月后患者的症状明显缓解，功能明显改善，缺损区域完全修复，并且修复区域的组织只含有患者自己的DNA，他认为植入的同种异体干细胞只起了旁分泌的效应。

大部分研究报道的都是令人高兴的结果，软骨缺损区域在干细胞治疗后都得到了很好的修复，但是覆盖坏死区域的组织并没被证实为软骨组织，同样也缺乏对照组来证实干细胞治疗的真正有效性，仍需要样本量更大、证据指数更高的研究。诱导性多能干细胞在软骨组织修复领域有着可深入挖掘的潜力。

干细胞在软骨修复中的临床应用见表2。

2.3 干细胞在脊髓损伤修复中的研究及临床应用 脊髓损伤呈高发生率、高致残率、高耗费、低死亡率的特点，给患者带来巨大的痛苦，同时给社会和家庭带来了沉重的负担^[42]。以修复脊髓损为目的的研究近年来大量出现，其中，以干细胞技术为核心的组织工程学研究深入开展，取得了可喜的成果，一些团队也相继报道了在临床试验中使用间充质干细胞修复脊髓损伤的成果，这标志着干细胞修复脊髓损伤已开始逐步从基础实验阶段转化到了临床试验阶段。

Karamouzian等^[43]采用了腰椎穿刺法将自体骨髓间质干细胞移植入11例亚急性脊髓损伤患者的脑脊液中，随访12-33个月，所有患者无并发症出现，但是治疗组中仅有5例有ASIA分级改善，由治疗前的ASIA分级A级转变为治疗后的ASIA分级C级(45.5%)，虽然相较对照组无统计学差异，但其初步证实了干细胞移植治疗脊髓损伤的安全性。Park等^[44]也对10例脊髓损伤患者进行了自体骨髓间质干细胞移植，先采用了开放式手术，暴露后于脊髓损伤处多点移植干细胞，术后再采用腰椎穿刺法于伤后4，8周分别移植1次，其中只有3例患者出现了不同程度的ASIA分级改善。虽然这两个团队报道的有效率较低，但是其证明自体骨髓间质干细胞用于脊髓内移植的安全性。

Dai等^[45]采用自体骨髓间质干细胞移植入脊髓损伤区域周围治疗40例脊髓损伤患者，术后随访6个月，结果表明移植组10例患者出现了不同程度的功能、感觉改善，9例获得AISA分级改善，所有患者均未出现并发症。Cheng等^[46]采用脐带间质干细胞植入损伤部位的方法治疗10例脊髓损伤患者，随访发现，7例患者出现了不同程度的运动功能改善，并且脐带间质干细胞移植效果优于单纯康复治疗，没有发现严重的并发症。MendonPa和他的团队^[47]将体外培养扩增后的自体骨髓间充质干细胞注射入14例胸髓或腰髓损伤患者的损伤部位，所有患者触觉敏感度都有不同程度的提升，8例获得以损伤平面以下的运动功能改善，7例骶部感觉恢复，AISA等级提升为B，C级，9例患者的泌尿功能改善。

近年来，随着越来越多的干细胞移植治疗脊髓损伤报道的出现，仍然有众多重要问题需要进一步的解答，比如移植的细胞数量、移植时间点、移植方式、是否需要以可吸收支架为载体等。

2.4 干细胞在肌腱韧带损伤修复中的研究及临床应用 韧带损伤是骨科运动医学中最为常见的问题，韧带损伤后通常因为其自身修复能力不足，自然愈合常常失败，进而需要手术干预，行肌腱移植重建，而重建也存在着较高的术后移植物失效风险。因此，韧带损伤领域就存在着三大急需解决的问题，一是如何提高自身韧带修复能力，促进韧带的愈合，甚至不需要手术干预；二是构建组织工程韧带，解决目前自体肌腱替代、人工韧带及异体韧带所存在的供区副损伤、供体不足、异物、传染病等问题；三是如何在韧带肌腱重建后促进腱骨愈合，提高移植成功率。而这些问题都与干细胞的特性密切相关，也是目前研究的热点及方向。

在促进韧带修复方面，Oe等^[48]在前交叉韧带损伤模型鼠的韧带横断处注射骨髓间充质干细胞，4周后前交叉韧带表现出接近正常的组织结构。Lacitignola等^[49]将扩增后的间充质干细胞或未扩增的骨髓细胞悬液注射到匹马的屈肌腱或悬韧带损伤处，经干细胞治疗后有60%的马能完全恢复并重返赛场，40%的马患肢运动功能有明显改善但未达到完全康复。Lee和他的团队^[50]将自体脂肪干细胞混合纤维蛋白胶注射到伸肌腱损伤部位，治疗12例肱骨外上髁炎患者，每例患者注射1 mL(含有10⁶至10⁷个细胞)，术后进行了52周的随访，VAS评分明显下降，肘关节功能评分明显升高，肌腱损伤同样得到了修复。Pascual-Garrido等^[51]用骨髓干细胞治疗髌腱炎，随访5年发现患者功能明显提升，患者对治疗结果非常满意。

在构建组织功能韧带方面，还停留在实验阶段，Sahoo等^[52]将成纤维细胞生长因子覆盖在能缓慢降解并有一定机械强度的丝质微纤维支架上，其上种植骨髓间充质干细胞，结果证实碱性成纤维生长因子覆盖的纳米纤维支架能促进骨髓间充质干细胞增殖，上调肌腱特异性的细胞外基质蛋白的基因表达，增加胶原和黏蛋白的产生和沉积。Chen等^[53]利用间充质干细胞片包裹冻干的同种异体肌腱，发现间充质干细胞生成的基质能促进异体肌腱良好长入。组织工程韧带还处于研究阶段，构建方式、材料的选择等都还存在着大量的问题，暂无相关的临床研究。

在促进腱骨愈合方面，Ju等^[54]将小鼠跟腱移植物从胫骨平台到胫骨结节之间的骨道穿过，骨道中填充滑膜来源的间充质干细胞，1周后，腱骨界面出现大量标记的间充质干细胞，而且胶原纤维比例明显高于对照组，4周后，移植肌腱与骨直接相连，愈合良好。Ellera-Gomes等^[55]将自体骨髓干细胞注射和传统肌腱损伤修复手术相结合，治疗14例肩袖完全撕裂患者，术后1年，根据MRI影像学判断，14例患者中有12例完全愈合。Hernigou等^[56]也做了类似的研究，他发现腱骨愈合率及再次撕脱发生率与腱骨表面植入的间充质干细胞数量有关，45例患者在关节镜下行肩袖修复的同时植入间充质干细胞，植入的细胞量为(51 000±25 000)个，术后超声及MRI发现，细胞植入加快了腱骨愈合的时间及面积，并且再损伤率也要明显低于对照组。

组织工程等学科的迅猛发展，使得干细胞修复韧带损伤成为了可能。近年来，细胞治疗韧带损伤有大量的研究，但是干细胞的使用还远远达不到日常临床治疗的需要。最适宜韧带再生的干细胞来源以及它们最合适的注入部位等问题仍有待确定。在未来基础科学以及临床科学研究中，干细胞治疗韧带肌腱损伤有着广阔的前景。

2.5 干细胞治疗椎间盘退行性变的研究及临床应用 椎间盘退行性疾病是腰痛的主要原因之一。已经证实细胞凋亡和细胞衰老是导致椎间盘功能减退、力学结构改变及引起疼痛的主要原因^[57]。传统的脊柱融合虽然能够有效缓解疼痛，但手术创伤大，会损失脊柱活动度和导致邻近椎间盘的退变。近年有学者使用干细胞疗法治疗椎间盘退行性变，希望能借助干细胞的自我更新能力让退变的椎间盘重获活力。Zhang等^[58]将间充质干细胞与髓核细胞混合培养后植入山羊椎间盘退变模型中，经过6个月后发现实验组椎间盘中蛋白聚糖浓度较对照组高45%。Sakai等^[59]在家兔退变椎间盘模型制成2周后，移植间充质干细胞，24周后发现移植干细胞组椎间盘的高度为正常对照组的91%，MRI检查T2信号强度为正常对照组的81%，免疫组织化学和基因表达分析有蛋白多糖积聚，明显优于对照组。Sobajima等^[60]在新西兰白兔退变的腰椎间盘内注入骨髓间充质干细胞，24周后取椎间盘组织行病理切片，证实植入的干细胞存活并迁移至纤维环内。

在临床上，Orozco和他的团队^[61]利用骨髓间充质干细胞髓核内植入治疗10例腰痛患者，随访1年，10例患者腰痛明显改善，证实了干细胞治疗椎间盘退变的可行性与安全性。Yoshikawa等^[62]报道了2例干细胞治疗腰椎椎管狭窄合并椎间盘退行性变患者，其将骨髓间充质干细胞在体外用含自体血清的培养基增殖后，以胶原海绵为载体植入病变椎间盘内，2年后行MRI检查，发现椎间盘无退变征象。Pettine和他的团队^[63]对26例椎间盘退变患者行自体骨髓间充质干细胞植入术(病变椎间盘)，1年后患者的ODI和目测类比评分较治疗前明显下降；2年后，只有5例患者进行了再次手术治疗，余患者获得了长期的疼痛减轻和功能恢复。

干细胞的自我更新能力能让退变的椎间盘“重获活力”，可以缓解患者的症状、改善患者的脊柱功能及提高患者的生活质量，拥有广阔的临床应用前景。但目前的研究存在髓核细胞诱导干细胞分化的机制不明、缺乏大样本量及严密设计的相关临床试验、临床安全性未得到评估等问题，还有待进一步的研究。

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引言

为了解决生命科学中组织再生的问题，干细胞疗法应运而生，从20世纪80年代至今，干细胞移植就已成为某些血液疾病、遗传疾病、自身免疫疾病等多个领域的重要治疗手段。肌肉骨骼系统疾病的治疗很大一部分是以重建为基础的，恢复人体正常的运动结构，达到良好的运动功能，而单靠手术治疗，人体自身的修复能力在某些疾病上不能满足于需求。干细胞具有自我复制能力和多向分化潜能，将其与传统疗法相结合，甚至取代传统疗法，将有希望解决目前骨科疾病中的棘手问题。

干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞^[1]，可分为两大类：胚胎干细胞和成体干细胞，成体干细胞又可根据其特定组织来源分为造血干细胞、脐血干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞等。骨髓及脂肪组织干细胞具有取材方便、来源广泛，在骨科应用较多。

临床面临较大尺寸的骨缺损时，需要大量的自体骨移植，这会造成取骨区损伤，或者需采取同种异体骨移植，这会增加发生排异、感染等诸多并发症的风险。股骨头坏死会导致股骨头塌陷，继发严重的骨关节炎，绝大多数患者最终都需要接受人工全髋关节置换^[2]。长骨骨折后的骨不连仍为骨科领域的难题^[3]。运动系统中关节软骨再生能力十分有限，一旦损伤将发展成为骨性关节炎，给患者带来关节疼痛、活动受限等不适^[4]。同时对于肌腱及神经损伤的修复，临床上也缺乏较为理想的方法。干细胞治疗具有其他修复方式无法拥有的优势^[5]，近年来再生医学的快速发展，为骨科未来的发展也提供了新的途径，许多传统的治疗方式，将因为干细胞的加入，变得更加微创、更加有效、更加廉价、更加简单。

迄今为止，以干细胞疗法为基础的骨科相关疾病治疗的基础研究及临床应用报道较多，文章旨在归纳近些年关于干细胞在骨科疾病治疗领域的研究进展及临床运用，总结先进的治疗方案，为今后的相关研究及临床运用指明方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

肌肉骨骼领域的大部分疾病已经有了一套较为系统有效的诊治体系，但对于少部分的疾病仍然缺乏有效的治疗手段，并且随着人们生活质量的提高，对疗效的要求、对治疗方式的优化也有进一步的提高，这给肌肉骨骼疾病的诊治提出许多新的问题，而这些问题中有许多是与组织再生、修复密切相关的，因此干细胞在骨科疾病治疗中的地位越来越重要。

近年，干细胞在骨科领域的应用发展速度快、应用空间广，涉及干细胞修复骨、软骨、肌腱、神经、椎间盘等领域，每个领域都取得了不小的进展，但同时也面临着许多问题：①不同个体、不同疾病状态和不同部位的骨髓间充质干细胞数量和质量具有异质性，哪些患者的自体干细胞适合用于临床？哪些患者适合干细胞治疗？②疾病种类复杂多样，如何制定合理可行的个体化治疗方案，包括干细胞的获取方法、干细胞是否扩增、干细胞的植入方式、植入剂量、植入次数、植入时间窗等；③如何保证干细胞注射后的生物安全性，调控干细胞在体内的增殖与分化。这就需要开展样本量更大、随访时间更长、证据等级更高的研究，为这些问题找到答案。当然，临床医生也不要因为问题而排斥这种方法，可以将这种方法与传统的手术方式相结合，也许能取得较好的效果，找到新的治疗思路，拓展出新的治疗方法。

就像任何临床药物的使用一样，干细胞治疗也必须要了解其病理生理学原理，并且要求医生很好的理解疾病发展的过程，严格把握患者的筛选、细胞的采集纯化、细胞的扩增及移植等各个环节、规范每一步的操作流程，并且做好每一步的安全性评估，保证有效性的同时也保证安全性。在未来基础科学以及临床科学的研究中，干细胞在治疗骨科相关疾病领域有着广阔的前景。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

干细胞在骨科多种疾病治疗中的应用：问题及前景

Stem cells in orthopedics diseases: existing problems and application prospects

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